Intense pustular reaction during treatment of actinic keratosis with ingenol mebutate

Wprowadzenie

Rogowacenie słoneczne (ang. actinic keratosis – AK) jest obecnie drugą najczęściej stawianą diagnozą przez dermatologów w Stanach Zjednoczonych [1]. Schorzenie to uznaje się za stan przednowotworowy. W związku z ryzykiem rozwoju raka skóry wszystkie zmiany o charakterze AK powinny zostać poddane leczeniu [2]. Istnieje wiele form terapii AK obejmujących metody fizykalne i farmakologiczne. Ostatnio do leczenia AK wprowadzono ingenol mebutynianu. Jest to lek w postaci żelu, dostępny w dwóch stężeniach – 0,015% do leczenia zmian na skórze twarzy i głowy oraz 0,05% do stosowania na tułów i kończyny. Preparat należy aplikować na zmiany chorobowe raz na dobę przez 3 kolejne dni. Mechanizm działania ingenolu mebutynianu polega na indukcji apoptozy w obrębie zmiany miejscowej oraz pobudzeniu odpowiedzi zapalnej poprzez gromadzenie komórek immunokompetentnych. Według danych producenta po aplikacji leku należy się spodziewać wystąpienia miejscowych reakcji skórnych, w tym rumienia, złuszczania, tworzenia strupów, obrzęku, odczynu pęcherzowego, nadżerek, owrzodzeń i reakcji krostkowych [3]. Rumień oraz złuszczanie o różnym stopniu nasilenia pojawiają się niemal u wszystkich pacjentów. Reakcje krostkowe występują u ponad połowy leczonych, jednak nasilone odczyny krostkowe obserwuje się bardzo rzadko, u mniej niż 6% chorych [4]. Niepożądane odpowiedzi skórne pojawiają się najczęściej po pierwszej aplikacji żelu, natomiast ich nasilenie jest największe do tygodnia po ukończonym trzydniowym cyklu leczenia. Miejscowe reakcje skórne mają charakter przemijający i ustępują w ciągu kolejnych 4 tygodni [3].

Cel pracy

Celem pracy jest przedstawienie nasilonego odczynu krostkowego, który wystąpił w trakcie terapii AK ingenolem mebutynianu.

Opis przypadku

Mężczyzna 85-letni został przyjęty do poradni dermatologicznej z powodu licznych ognisk rogowacenia słonecznego w obrębie skóry głowy. Zmiany występowały od wielu lat i były leczone za pomocą krioterapii. W związku z wykonywanym zawodem pacjent był w przeszłości znacząco narażony na promieniowanie słoneczne.
W badaniu dermatologicznym stwierdzono liczne, drobne (o średnicy kilku milimetrów) ogniska rogowacenia w obrębie skóry głowy i twarzy oraz jedną, dużą (o średnicy kilku centymetrów) zmianę rumieniowo-złuszczającą z drobnymi nadżerkami, niewyraźnie odgraniczoną od skóry otaczającej w okolicy czołowo-ciemieniowej prawej (ryc. 1). Zmiana ta była kilkakrotnie bezskutecznie leczona za pomocą leków miejscowych (tretynoiny, imikwimodu) i krioterapii. Pobrano z niej wycinek do badania histopatologicznego, które potwierdziło kliniczne rozpoznanie AK.
Ze względu na rozmiar ogniska AK zdecydowano o terapii ingenolem mebutynianu, zgodnie z protokołem leczenia, tzn. zalecono aplikację leku raz dziennie przez 3 kolejne dni. Pacjenta poinformowano o planowanym przebiegu terapii i możliwości wystąpienia objawów niepożądanych w miejscu aplikacji żelu. Zalecono kontrolę po tygodniu od zakończenia stosowania preparatu, jednak z powodu wystąpienia nasilonego odczynu skórnego chory zgłosił się do poradni wcześniej, tj. w pierwszej dobie po ostatniej, trzeciej aplikacji leku. Miejscowa reakcja skórna objawiała się znacznym rumieniem, obrzękiem, licznymi krostami, miejscami tworzącymi „jeziorka” ropy oraz silnym bólem i pieczeniem tej okolicy skóry (ryc. 2).
Zastosowane leczenie miejscowe za pomocą środków odkażających i przeciwbakteryjnych (kwas fusydowy w maści) spowodowało szybkie ustąpienie stanu zapalnego z pojawieniem się uwarstwionych strupów w obrębie uprzednich ognisk ropnych (ryc. 3). W badaniu kontrolnym przeprowadzonym po miesiącu wykazano całkowite ustąpienie ogniska AK (ryc. 4). Obecnie pacjent jest pod stałą opieką dermatologiczną. Małe ogniska AK na skórze głowy i twarzy są leczone krioterapią.

Omówienie

Rogowacenie słoneczne objawia się klinicznie jako mnogie zmiany o szorstkiej powierzchni, różnych kształtach i rozmiarach, średnicy od kilku milimetrów do kilku centymetrów. Niekiedy ogniskom AK towarzyszy świąd i pieczenie. Zmiany najczęściej zajmują skórę poddaną długotrwałej ekspozycji na promieniowanie słoneczne, tj. skórę twarzy, uszu i grzbietów. W przeszłości AK nazywano rogowaceniem starczym (keratosis senilis), jednak ze względu na coraz częstszą ekspozycję na promieniowanie ultrafioletowe (UV) wśród osób młodych nazwa ta została zastąpiona terminem rogowacenie słoneczne [2, 5, 6]. Częstość występowania AK koreluje z regionem geograficznym (stopień nasłonecznienia) oraz wiekiem pacjentów. Wśród innych czynników ryzyka wymienia się także I fototyp skóry oraz przyjmowanie leków immunosupresyjnych. Ponadto AK często współistnieje z innymi cechami posłonecznego uszkodzenia skóry, takimi jak zmarszczki, pogrubienie skóry, plamy soczewicowate i elastoza słoneczna [7, 8]. Patogeneza AK oraz jego progresji do raka kolczystokomórkowego (ang. squamous cell carcinoma – SCC) jest związana z uszkodzeniem DNA keratynocytów pod wpływem promieniowania UV i rozwoju mutacji w obrębie białek supresorowych i regulatorowych. Z powodu dużego potencjału przejścia AK w SCC oraz według niektórych doniesień także w raka podstawnokomórkowego (ang. basal cell carcinoma – BCC) zmiany o tym charakterze powinny podlegać regularnej obserwacji oraz leczeniu [1, 8, 9]. Ryzyko rozwoju SCC z AK nie zostało jednoznacznie ocenione, jednak wielu badaczy przyjmuje, że 0,096–0,075% nieleczonych zmian ulega progresji w ciągu roku [10]. W związku z powyższymi danymi zmiany skórne o charakterze AK wymagają bezsprzecznie regularnej kontroli, a zdaniem większości autorów natychmiastowego wdrożenia leczenia. Obecnie dostępnych jest wiele metod terapii. Każda z nich obarczona jest swoistymi przeciwwskazaniami oraz działaniami niepożądanymi. Wybierając odpowiednią formę leczenia, należy wziąć pod uwagę liczbę i rozmieszczenie zmian, ich grubość, jak również wywiad w kierunku stosowanych w przeszłości metod leczenia oraz preferencje pacjenta, w tym jego możliwości finansowe. Wśród metod fizykalnych wyróżnia się krioterapię, laseroterapię, dermabrazję oraz łyżeczkowanie. Krioterapia jest obecnie najczęściej stosowaną metodą leczenia AK, a jej skuteczność szacuje się na 39–98,8% [11]. Coraz częściej spotyka się podejście terapeutyczne polegające na leczeniu szerszego pola skóry ze zmianami o charakterze rogowacenia, czyli tzw. obszarów zagrożenia nowotworowego (OZN). Koncepcja leczenia OZN (ang. field-directed therapy) wynika z uznanej w ostatnich latach teorii, że w keratynocytach tego obszaru występują zaburzenia genetyczne zwiększające potencjał rozwoju zmian nowotworowych [12, 13]. W takiej formie leczenia znajdują zastosowanie: 5-fluorouracyl, imikwimod, terapia fotodynamiczna, tretynoina, diklofenak, pilingi chemiczne oraz niedawno wprowadzony na polski rynek ingenol mebutynianu.
W przedstawionym przypadku po aplikacji ingenolu mebutynianu zaobserwowano wystąpienie bardzo nasilonej reakcji skórnej. Odczyn o charakterze krostkowym pojawił się w trzeciej dobie po zastosowaniu leku. Okres, po jakim wystąpił odczyn, był zbliżony do czasu podawanego w innych doniesieniach [5, 14]. Nie towarzyszyły mu objawy ogólne, jednak nasilenie reakcji było tak duże, że wzbudziło niepokój pacjenta i jego niechęć do zastosowanej terapii. Zazwyczaj występujące w trakcie leczenia ingenolem mebutynianu miejscowe odczyny skórne nie wymagają zastosowania żadnego leczenia, ewentualnie miejscowej aplikacji emolientów czy preparatów odkażających i przeciwbakteryjnych [14]. W omawianym przypadku po kilku dniach stosowania kwasu fusydowego ustąpił niepożądany odczyn skórny. Po miesiącu stwierdzono całkowite cofnięcie się zmian skórnych o charakterze AK w okolicy, gdzie aplikowany był ingenol mebutynianu. Przedstawiony przypadek uznano za nadmiernie wyrażoną miejscową reakcję uboczną w trakcie leczenia ingenolem mebutynianu. Mimo znacznego nasilenia odczynu, jego wystąpienie nie powinno prowadzić do przerwania terapii. Ingenol mebutynianu ma wiele zalet w leczeniu AK, np. krótki czas terapii i jej duża skuteczność. Osoby kwalifikowane do tej formy leczenia powinny być szczegółowo poinformowane o możliwości wystąpienia skórnych reakcji miejscowych o przejściowym charakterze, ale trudnym do przewidzenia nasileniu.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Neidecker M.V., Davis-Ajami M.L., Balkrishnan R., Feldman S.R.: Pharmacoeconomic considerations in treating actinic keratosis. Pharmacoeconomics 2009, 27, 451-464.
2. Włodarkiewicz A., Narbutt J., Adamski Z., Chodorowska G., Kaszuba A., Reich A. i inni: Rogowacenie słoneczne – aktualny stan wiedzy. Stanowisko ekspertów Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. Przegl Dermatol 2014, 101, 156-167.
3. Charakterystyka Produktu Leczniczego. Mebutynian ingenolu, Picato, żel. Leo Pharma. Styczeń 2014.
4. Rosen R., Marmur E., Anderson L., Welburn P., Katsamas J.: A new, objective, quantitative scale for measuring local skin responses following topical actinic keratosis therapy with ingenol mebutate. Dermatol Ther 2014, 4, 207-219.
5. Fidler B., Golderg T.: Ingenol mebutate gel (Picato). A novel agent for the treatment of actinic keratoses. P.T. 2014, 39, 40-46.
6. Quatresooz P., Piérard-Franchimont C., Paquet P., Hubert P., Delvenne P., Piérard G.E.: Crossroads between actinic keratosis and squamous cell carcinoma, and novel pharmacological issues. Eur J Dermatol 2008, 18, 6-10.
7. Zagula-Mally Z.W., Rosenberg E.W., Kashgarian M.: Frequency of skin cancer and solar keratoses in a rural southern country as determined by population sampling. Cancer 1974, 34, 345-349.
8. Salasche S.J.: Epidemiology of actinic keratoses and squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 2000, 42, 4-7.
9. Cockerell C.J., Wharton J.R.: New histopathological classification of atinic keratosis (incipient intraepidermal squamous cell carcinoma). J Drugs Dermatol 2005, 4, 462-467.
10. Werner R.N., Sammain A., Erdmann R., Hartmann V., Stockfleth E., Nast A.: The natural history of actinic keratosis: a systematic review. BJD 2013, 169, 502-518.
11. Berman B., Amini S., Valins W., Block S.: Pharmacotherapy of actinic keratosis. Expert Opin Pharmacother 2009, 10, 3015-3031.
12. Torezan L.A., Festa-Neto C.: Cutaneous field cancerization: clinical, histopathological and therapeutic aspects. An Bras Dermatol 2013, 88, 775-786.
13. Braakhuis B.J., Tabor M.P., Kummer J.A., Leemans C.R., Brakenhoff R.H.: A genetic explanation of Slaughter’s concept of field cancerization: evidence and clinical implications. Cancer Res 2003, 63, 1727-1730.
14. Longo C., Neri L., Argenziano G., Calvieri S., Calzavara-Pinton P.G., Cantisani C. i inni: Management of local skin reactions after the application of ingenol mebutate gel for the treatment of actinic keratosis: four illustrative cases. JEADV 2014 Sep 3. doi: 10.1111/jdv.12714.
Otrzymano: 23 I 2015 r.
Zaakceptowano: 23 III 2015 r.