Interactions of antidepressants in primary care practice

Rozważając kwestię interakcji jakichkolwiek grup leków, należy w pierwszej kolejności podkreślić, że zagadnienie to nie dotyczy wyłącznie problemu wzajemnej ingerencji różnych farmaceutyków w metabolizm wątrobowy – najczęściej kojarzonego z interakcjami. Aby nie pominąć żadnego aspektu interakcji pomiędzy lekami, które stosujemy, warto prześledzić drogę leku po jego podaniu, zastanawiając się, czy na danym etapie mogą zaistnieć istotne czynniki wpływające na jego dostępność biologiczną, dystrybucję, metabolizm i mechanizmy działania. Interakcje leków, w tym leków przeciwdepresyjnych (LPD), z innymi czynnikami zaczynają się już w jamie ustnej [1]. Przykładowo – suchość w ustach generowana przez LPD w sposób długotrwały (np. w trakcie terapii trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi – TLPD) lub występująca na początku podawania LPD (np. reboksetyny, duloksetyny) może w istotny sposób upośledzić wchłanianie i skuteczność nitratów czy leków przyjmowanych w postaci tabletek orodyspersyjnych. Z drugiej strony niekorzystny wpływ na lek przeciwdepresyjny może mieć płyn służący do jego popijania – zbyt gorąca woda może doprowadzić do przedwczesnego rozpuszczenia dojelitowej powłoki tabletki lub kapsułki, natomiast zawarte w herbacie i kawie polifenole i garbniki mogą powodować strącanie lub wiązanie składników tabletki, co prowadzi do zmniejszenia biodostępności leku. Warto zatem polecić pacjentowi popijanie LPD (oraz innych preparatów) letnią, przegotowaną wodą [1, 2]. Podążając dalej drogą leku przeciwdepresyjnego przyjętego doustnie, trafiamy na kolejny obszar interakcji – wchłanianie ze światła przewodu pokarmowego. Może ono zostać znacząco zakłócone, jeżeli pacjent równocześnie przyjmuje preparaty zobojętniające sok żołądkowy lub preparaty roślinne na bazie nasion lnu, nasion i łusek babki jajowatej czy nasion babki płesznik [2, 3]. W związku z tym bezpieczne będzie zachowanie co najmniej 1–2-godzinnego odstępu pomiędzy zażyciem ww. środków a przyjęciem LPD [3]. Ważna jest również relacja czasowa pomiędzy posiłkiem a zażyciem LPD. Wprawdzie większość LPD można przyjąć niezależnie od posiłku, ale istnieją wyjątki (tab. 1) [4].

Po wchłonięciu z przewodu pokarmowego natrafiamy na najbardziej rozległy obszar interakcji lekowych – tj. metabolizm wątrobowy. Praktycznie wszystkie dostępne w Polsce LPD podlegają intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, a znaczna część z nich dodatkowo wpływa na aktywność wielu izoenzymów CYP450 (tab. 2). Istotne interakcje w tym zakresie można przewidzieć, jeśli pamięta się o następujących zasadach [1]:
1) jeżeli do leku A dołączymy lek (substancję) B, który hamuje aktywność izoenzymu metabolizującego lek A (tab. 3), to istnieje ryzyko, że stężenie leku A będzie wzrastać, co wiąże się z pogorszeniem jego tolerancji, zwiększeniem liczby i nasilenia działań niepożądanych, a nawet pojawieniem się objawów zatrucia lekiem. Ryzyko i skala tego zjawiska będą tym większe, im mniej izoenzymów bierze udział w metabolizmie leku A oraz im silniejszym blokerem izoenzymu jest substancja B;
2) jeżeli równocześnie stosujemy dwa leki (A i B), które są rozkładane przez ten sam izoenzym i ma on w ich metabolizmie rolę kluczową lub też wyłączną (dotyczy zwłaszcza leków metabolizowanych wyłącznie przez CYP3A4/3A5), to istnieje duże ryzyko, że lek A (pomimo że nie jest blokerem tego izoenzymu) niejako zabierze lekowi B możliwość obróbki metabolicznej, co da takie same rezultaty jak inhibicja opisana w punkcie 1;
3) jeżeli do leku A dołączymy lek (substancję) B, który indukuje aktywność izoenzymu metabolizującego lek A (tab. 4), to istnieje ryzyko, że stężenie leku A będzie się zmniejszać, co pociąga za sobą znaczące osłabienie jego skuteczności, a nawet utratę efektu terapeutycznego.

Ryzyko interakcji wątrobowych jest tym większe, im starszy jest pacjent (zwłaszcza w przypadku osób powyżej 65. roku życia) oraz im więcej równocześnie otrzymuje leków i więcej ma chorób współistniejących [9]. Lekami przeciwdepresyjnymi, które w największym stopniu wpływają hamująco na aktywność izoenzymów CYP450, a co za tym idzie – istnieje największe ryzyko, że wpłyną w niekorzystny sposób na metabolizm innych leków przyjmowanych przez chorego, są: TLPD, fluoksetyna, paroksetyna i fluwoksamina (tab. 2). Z tego względu w praktyce lekarza POZ warto traktować je jako opcje dalszego wyboru. Najważniejsze (choć zdecydowanie nie wszystkie) interakcje farmakokinetyczne LPD z lekami niepsychiatrycznymi zawarto w tabeli 5. Warto pamiętać, że w interakcje farmakokinetyczne z LPD mogą wchodzić również używki oraz składniki pokarmów. Z praktycznego punktu widzenia największe znaczenie ma dym tytoniowy, który jako induktor CYP1A2 u osób palących znaczne ilości papierosów może się przyczynić do spadku lub utraty skuteczności duloksetyny lub agomelatyny, a także owoce, sok i inne produkty z grejpfruta czy pomelo. Zawarte w nich substancje (ergamotyna, naryngina, naryngenina) blokują w istotnym stopniu aktywność CYP3A4 oraz CYP1A2 i należy ich unikać w przypadku stosowania LPD metabolizowanych przez ww. izoenzymy [10].

Śledząc dalszą drogę leku przeciwdepresyjnego w organizmie, docieramy do narządów. Trzeba koniecznie podkreślić, że chociaż mówimy o lekach przeciwdepresyjnych, a zatem domyślnie docelowym miejscem ich działania jest ośrodkowy układ nerwowy (OUN), to leki te oczywiście penetrują do wszystkich tkanek i układów organizmu, stając się elementem potencjalnych interakcji z innymi lekami, polegających na sumowaniu się lub znoszeniu właściwości farmakodynamicznych czy też kumulacji toksyczności narządowych [11].

W zależności od swojego profilu bezpieczeństwa LPD może potęgować ryzyko powikłań (np. uszkodzenia wątroby, zaburzeń hematologicznych, zaburzeń przewodnictwa, drgawek, hiponatremii) wynikające z toksyczności w tym zakresie innych leków oraz stanu ogólnego pacjenta, co należy uwzględnić przy doborze LPD lub rozważaniu konieczności modyfikacji farmakoterapii (tab. 6) [11].

Lekami przeciwdepresyjnymi stwarzającymi szczególnie wysokie ryzyko interakcji farmakodynamicznych są TLPD, co wynika z blokowania przez nie licznych receptorów (histaminowych, adrenergicznych i muskarynowych), odpowiedzialnych za wywoływanie różnych działań niepożądanych. W przypadku łącznego stosowania LPD z innym lekiem o działaniu antymuskarynowym może nastąpić kumulacja efektu antycholinergicznego, która na poziomie ośrodkowym – zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku lub ze zmianami organicznymi w OUN – znacząco zwiększa ryzyko zaburzeń pamięci i koncentracji, ośrodkowego zespołu antycholinergicznego oraz jakościowych zaburzeń świadomości. Na obwodzie może ona skutkować zatrzymaniem moczu, zaparciami, suchością w ustach, suchością w drogach rodnych, nasiloną tachykardią czy napadem jaskry. Z kolei sumowanie działania histaminolitycznego wiąże się z ryzykiem nasilonej sedacji i senności. Skutkiem sumowania efektu α1-adrenolitycznego TLPD i innych leków o takim działaniu lub łączenia TLPD z lekami obniżającymi ciśnienie (np. β-adrenolityki, leki moczopędne) może być istotne obniżenie ciśnienia oraz hipotonia ortostatyczna grożąca upadkiem przy nagłej pionizacji [11]. Kolejnym efektem interakcji powstających głównie poprzez sumowanie się działań farmakokinetycznych jest zespół serotoninowy. Dochodzi do niego wskutek połączenia dwóch lub więcej preparatów, które w wyniku działania różnych mechanizmów zwiększają transmisję serotoninergiczną (tab. 7) [4, 11]. Należy pamiętać, że zespół serotoninowy może być również efektem interakcji farmakokinetycznych, kiedy to dochodzi do nagłego wzrostu stężenia leku serotoninergicznego (np. SSRI, SNRI) w wyniku dołączenia do niego silnego inhibitora jego metabolizmu wątrobowego (np. klarytromycyny, ketokonazolu, flukonazolu lub leku antyretrowirusowego) [1, 4].

W końcu docieramy do ostatniego etapu, czyli wydalenia leku i produktów jego metabolizmu, głównie przez nerki. Pamiętajmy, że u chorych z niewydolnością nerek część LPD wymaga redukcji dawki dobowej w celu uniknięcia kumulacji w organizmie, która może dawać efekty podobne do zahamowania metabolizmu wątrobowego, a zatem skutkować nasileniem działań niepożądanych i ujawnieniem się toksyczności leku. W celu uniknięcia tego zjawiska warto zapoznać się z ChPL leku przeciwdepresyjnego, który chcemy zastosować.

Osobnej uwagi wymagają pacjenci leczeni litem. Lit nie jest co prawda lekiem przeciwdepresyjnym, ale jego dołączenie stanowi jedną z najważniejszych i powszechnie stosowanych strategii potencjalizacji leczenia przeciwdepresyjnego w przypadku depresji lekoopornej. Istnieje wiele substancji, które pomimo prawidłowej czynności nerek mogą doprowadzić do znaczącego upośledzenia wydalania litu przez nerki, co zwiększa ryzyko zatrucia (tab. 8). Należy unikać ich stosowania w terapii łączonej z litem, a jeśli nie jest to możliwe, poziom litu powinien być odpowiednio często monitorowany (tj. przed dołączeniem leku mogącego zwiększać stężenie litu, po 7–14 dniach od dołączenia oraz w każdym przypadku, kiedy nasilają się objawy nietolerancji litu lub następuje modyfikacja dawki leku mogącego wchodzić w interakcje z litem) [2].

Podsumowując – interakcje leków przeciwdepresyjnych są zjawiskiem złożonym i bardzo prawdopodobnym, jednak znajomość obszarów i mechanizmów przedstawionych w niniejszym artykule w zestawieniu z prostą metodą mnemotechniczną, polegającą na prześledzeniu w wyobraźni drogi leku w organizmie pacjenta, pozwala je przewidzieć i zapobiec wynikającym z nich efektom niepożądanym.

Piśmiennictwo

1. Woroń J, Siwek M. O interakcjach i powikłaniach farmakoterapii. W: Psychiatria w medycynie. T. 3. Dialogi interdyscyplinarne. Rymaszewska J, Dudek D (red.). Medical Education, Warszawa 2018; 203-227.
2. Woroń J, Siwek M, Wasik A. Interakcje leków w psychiatrii. AsteriaMed, Gdańsk 2019.
3. Woroń J. Interakcje leków ziołowych. Medycyna po Dyplomie 2016; 1.
4. Siwek M. Dekalog leczenia depresji. Wyd. 2. Item-Publishing, Warszawa 2018.
5. Bazire S. Psychotropic drug directory 2018. Lloyd-Reinhold Publications Ltd 2018.
6. Law V, Knox C, Djoumbou Y i wsp. DrugBank 4.0: shedding new light on drug metabolism. Nucleic Acids Res 2014; 42: D1091-D1097.
7. Wishart DS, Knox C, Guo AC i wsp. DrugBank: a knowledgebase for drugs, drug actions and drug targets. Nucleic Acids Res. 2008; 36: D901-D906.
8. Wishart DS, Feunang YD, Guo AC i wsp. DrugBank 5.0: a major update to the DrugBank database for 2018. Nucleic Acids Res 2017; 46: D1074-D1082.
9. Woroń J, Siwek M, Gorostowicz A. Adverse effects of interactions between antidepressants and medications used in treatment of cardiovascular disorders. Psychiatr Pol 2019; 53: 977-995.
10. Wasik A, Krupa A, Siwek M. Interakcje leków przeciwdepresyjnych, normotymicznych i przeciwpsychotycznych z pożywieniem. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 2019; 35: 51-74.
11. Siwek M. Najważniejsze nieprawidłowości związane z leczeniem psychotropowym oraz ich potencjalne konsekwencje. W: Niekorzystne interakcje leków, aspekty kliniczne i prawne. Woroń J, Tymiński R (red.). Medical Tribune Polska 2019.
12. Mazhar F, Pozzi M, Gentili M i wsp. Association of hyponatraemia and antidepressant drugs: a pharmacovigilance-pharmacodynamic assessment through an analysis of the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) database. CNS Drugs 2019; 33: 581-592.
13. Rochoy M, Zakhem-Stachera C, Béné J i wsp.; Réseau français des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Antidepressive agents and hyponatremia: a literature review and a case/non-case study in the French Pharmacovigilance database. Therapie; 73: 389-398.