eISSN: 1897-4309
ISSN: 1428-2526
Contemporary Oncology/Współczesna Onkologia
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Addendum Special Issues Editorial board Reviewers Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Publication charge Ethical standards and procedures
Editorial System
Submit your Manuscript
SCImago Journal & Country Rank
3/2006
vol. 10
 
Share:
Share:

Irinotecan in chemotherapy of advanced colorectal cancer

Krzysztof Leśniewski-Kmak

Współcz Onkol (2006) vol. 10; 3 (133-135)
Online publish date: 2006/04/12
Article file
- Chemioterapia.pdf  [0.05 MB]
Get citation
 
 
Działanie irinotekanu (CPT-11), półsyntetycznej pochodnej roślinnego alkaloidu kamptotecyny, aktywnego w fazie G2 cyklu komórkowego, polega na interferencji z topoizomerazą I. Lek znalazł zastosowanie głównie w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego i odbytnicy, chociaż zaawansowane badania kliniczne prowadzono również wśród chorych na drobnokomórkowego raka płuca. Lek wyszedł naprzeciw zapotrzebowaniu na nowe preparaty aktywne w raku okrężnicy, wobec ograniczeń pochodnych fluoropirymidyn, również stosowanych z biomodulatorami (5-fu z lewamizolem i 5-fu z leukoworyną). Obiecujące właściwości preparatu oraz jego połączenia w schemacie z 5-fu i leukoworyną, ujawnione w badaniach fazy I [1–6] i II [7–13], znalazły potwierdzenia na etapie randomizowanych badań fazy III [14–18]. W badaniu Cunninghama i wsp. [14] porównywano efektywność irinotekanu stosowanego samodzielnie, z najlepszym leczeniem objawowym, randomizując chorych z wczesną progresją zaawansowanego raka okrężnicy po 5-fu, w stosunku 2:1. Do leczenia włączono odpowiednio 189 i 90 osób. Po obserwacji, której mediana wyniosła 13 mies., przeżycia całkowite były znamiennie statystycznie dłuższe w ramieniu z irinotekanem (p=0,0001). Odsetek jednorocznych przeżyć dla leczonych CPT-11 i objawowo wyniósł odpowiednio: 36,2 i 13,8 proc. Również znamienna statystycznie na korzyść ramienia z irinotekanem okazała się różnica w przeżyciach wolnych od pogorszenia stanu ogólnego i utraty masy ciała powyżej 5 proc. Z wyjątkiem większego nasilenia biegunek u chorych przyjmujących chemioterapię, pacjenci mieli znamiennie lepszą jakość życia. Tej samej populacji dotyczyło badanie Rougiera i wsp. [15], jednak grupę kontrolną stanowili chorzy, którym podawano 5-fu w ciągłym wlewie. Jak się okazało, chorzy po leczeniu CPT-11 żyli dłużej (p=0,035). Odsetek jednorocznych przeżyć dla leczonych schematem z CPT-11 i dwulekowym wyniósł odpowiednio: 45 proc. i 32 proc., mediana przeżyć: 10,8 oraz 8,5 mies. Znamienna statystycznie na korzyść CPT-11 była różnica w czasie wolnym od progresji (p=0,03), a w czasie wolnym od bólu na granicy znamienności (p=0,06). Naturalną konsekwencją dwóch poprzednich badań była próba zastosowania irinotekanu w pierwszym rzucie leczenia zaawansowanego raka okrężnicy. W badaniu Saltza i wsp. [16] chorzy randomizowani byli do trzech ramion, w których otrzymywali odpowiednio: 5-fu w bolusie z leukoworyną (5 dni co 4 tyg.), irinotekan z 5-fu w bolusie i leukoworyną (co tydzień przez 4 tyg., w cyklu co 6 tyg.) oraz – w trzecim ramieniu – wyłącznie irinotekan. Trójlejkowy schemat okazał się w porównaniu z fu i leukoworyną skuteczniejszy, jeżeli chodzi o osiągnięty czas do progresji (p=0,004), potwierdzony odsetek odpowiedzi (p<0,001) oraz przeżycia całkowite, których mediana wyniosła odpowiednio: 14,8 i 12,6 mies. (p=0,04). Wyniki w ramieniu z samym irinotekanem były podobne jak w schemacie dwulekowym. Jeżeli chodzi o toksyczność, to CPT-11 w schemacie wywoływał częściej biegunki o nasileniu II stopnia w skali WHO, jednak IV stopnia pojawiały się podobnie często jak w ramieniu dwulekowym. Podobne badanie, jednak bez ramienia z samym irinotekanem, opublikowali Douillard i wsp. [17]. Otrzymano też podobne wyniki. Schemat z irinotekanem okazał się skuteczniejszy w ocenie takich punktów końcowych, jak odsetek odpowiedzi (p<0,001 dla grupy ocenianej i <0,005 dla grupy intent-to-treat), czas do progresji (mediana odpowiednio 6,7 i 4,4 mies., p<0,001) oraz przeżycia całkowite (mediana odpowiednio 17,4 i 14,1 mies., p=0,031). Schemat trójlekowy wiązał się z częstszym występowaniem powikłań leczenia III i IV stopnia, jednak były one łatwe do opanowania. Kolejne badanie, autorstwa Köhne’a i wsp. [18], zakładało podawanie chorym wcześniej nieleczonym z powodu przerzutowego raka jelita grubego cotygodniowych dawek 5-fu z leukoworyną. W jednym z dwóch ramion badania, uczestnicy otrzymywali dodatkowo irinotekan w dawce 80 mg/m2. Dawka leukoworyny wynosiła 500 mg/m2 w bolusie, a 5-fu 2,6 g/m2 w ramieniu bez CPT-11 i 2,3 g/m2 w ramieniu ze schematem trzylekowym, w 24-godzinnym wlewie. W trakcie prowadzenia badania, zalecono obniżenie dawki 5-fu do 2,0 g/m2. Leczenie podawano w dniu 1., 8., 15., 22., 29. i 36. z dwutygodniową przerwą. Mediana obserwacji wyniosła 2,3 roku, zaobserwowany odsetek odpowiedzi to 62,2 proc. i 34,4 proc. (p<0,0001), a przeżycia wolne od progresji 8,5 mies. i 6,4 mies., odpowiednio w ramieniu doświadczalnym i w ramieniu kontrolnym (p<0,0001). Chociaż dodanie irinotekanu wydłużyło przeżycia całkowite z 16,9 mies. do 20,1 mies., to różnica ta nie jest znamienna statystycznie (p=0,2779). Wyższa była toksyczność leczenia schematem trójlejkowym. Jeżeli chodzi o porównanie podawania schematu trójlejkowego przez 4 tyg. z dwutygodniową przerwą i co 3 tyg., wykazały one podobną skuteczność [19]. Badaniom klinicznym poddawane są też inne połączenia irinotekanu, szczególnie z preparatami zaliczanymi do tzw. terapii celowanej [20, 21]. Szczególnie wartym wspomnienia jest dwuramienne badanie Hurwitza [21], w którym do trójlejkowego schematu z irinotekanem, 5-fu i leukoworyną dodawano bądź nie bewacizumab – przeciwciało monoklonalne przeciw wazoepitelialnemu czynnikowi wzrostu (VEGF). Do badania włączano chorych z pierwotnie rozsianym rakiem jelita grubego. Odsetki odpowiedzi, czas wolny od progresji choroby oraz czas przeżycia całkowitego wynosił odpowiednio dla grupy doświadczalnej i kontrolnej: 44,8 proc. i 34,8 proc. (p=0,004); 10,6 mies. i 6,2 mies. (p<0,001) oraz 20,3 i 15,6 mies. (p<0,001). Na korzyść ramienia z bewacizumabem przemawiała też różnica w medianie czasu trwania odpowiedzi: 10,4 mies. i 7,1 mies. (p=0,001). W ramieniu doświadczalnym występowało jednak częściej nadciśnienie tętnicze 3. stopnia, ale było ono łatwe do opanowania. Wspomnieć warto też o próbach łączenia irinotekanu z oksaliplatyną [22] oraz poszukiwaniu lepszej kolejności następowego stosowania schematów z irinotekanem lub oksaliplatyną w razie progresji podczas leczenia jednym z nich. Do tych poszukiwań należy badanie Turniganda i wsp. [23], w którym nie wykazano różnicy w efektywności i toksyczności schematu z oksaliplatyną stosowanego po progresji podczas leczenia schematem z CPT-11 i odwrotnie. Badania nad połączeniem irinotekanu z doustną pochodną pirymidynową, kapecytabiną [24] oraz wczesne doniesienia o doustnej formie irinotekanu [25] dają natomiast nadzieję na leczenie chorych z rakiem okrężnicy wyłącznie tą drogą.
Piśmiennictwo
1. Negoro S, Fukuoka M, Masuda N, et al. Phase I study of weekly intravenous infusions of CPT-11, a new derivative of camptothecin, in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1991; 83: 1164-8. 2. Ohe Y, Sasaki Y, Shinkai T, et al. Phase I study and pharmacokinetics of CPT-11 with 5-day continuous infusion. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 972-4. 3. Rothenberg ML, Kuhn JG, Burris HA 3rd, et al. Phase I and pharmacokinetic trial of weekly CPT-11. J Clin Oncol 1993; 11: 2194-204. 4. Rowinsky EK, Grochow LB, Ettinger DS, Sartorius SE, Lubejko BG, Chen TL, Rock MK, Donehower RC. Phase I and pharmacological study of the novel topoisomerase I inhibitor 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino] carbonyloxycamptothecin (CPT-11) administered as a ninety-minute infusion every 3 weeks. Cancer Res 1994; 54: 427-36. 5. Abigerges D, Chabot GG, Armand JP, Herait P, Gouyette A, Gandia D. Phase I and pharmacologic studies of the camptothecin analog irinotecan administered every 3 weeks in cancer patients. J Clin Oncol 1995; 13: 210-21. 6. Saltz LB, Kanowitz J, Kemeny NE, et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 1996; 14: 2959-67. 7. Shimada Y, Yoshino M, Wakui A, et al. Phase II study of CPT-11, a new camptothecin derivative, in metastatic colorectal cancer. CPT-11 Gastrointestinal Cancer Study Group. J Clin Oncol 1993; 11: 909-13. 8. Rothenberg ML, Eckardt JR, Kuhn JG, et al. Phase II trial of irinotecan in patients with progressive or rapidly recurrent colorectal cancer. J Clin Oncol 1996; 14: 1128-35. 9. Von Hoff DD, Rothenberg ML, Pitot HC, et al. Irinotecan therapy for patients with previously treated metastatic colorectal cancer. Overall results of FDA-reviewed pivotal U.S. clinical trials. Proc Am Soc Clin Oncol 1997; 16: a803. 10. Rougier P, Bugat R, Douillard JY, et al. Phase II study of irinotecan in the treatment of advanced colorectal cancer in chemotherapy-naive patients and patients pretreated with fluorouracil-based chemotherapy. J Clin Oncol 1997; 15: 251-60. 11. Conti JA, Kemeny NE, Saltz LB, et al. Irinotecan is an active agent in untreated patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1996; 14: 709-15. 12. Pitot HC, Wender MJ, O’Connell M. A phase II trial of CPT-11 (irinotecan) in patients with metastatic colorectal carcinoma: a North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) Study. Proc Am Soc Clin Oncol 1994; 13: a573. 13. Andre T, Louvet C, Maindrault-Goebel F, et al. CPT-11 (irinotecan) addition to bimonthly, high-dose leucovorin and bolus and continuous-infusion 5-fluorouracil (FOLFIRI) for pretreated metastatic colorectal cancer. GERCOR. Eur J Cancer 1999; 35: 1343-7. 14. Cunningham D, Pyrhonen S, James RD, et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: 1413-18. 15. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E, et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: 1407-12. 16. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 905-14. 17. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000; 355: 1041-7. 18. Köhne C-H, van Cutsem E, Wils J, et al. Phase III study of weekly high-dose infusional fluorouracil plus folinic acid with or without irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Group Study 40986. J Clin Oncol 2005; 23: 4856-65. 19. Fuchs CS, Moore MR, Harker G, Villa L, Rinaldi D, Hecht JR. Phase III comparison of two irinotecan dosing regimens in second-line therapy of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 807-14. 20. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Eng J Med 2004; 351: 337-45. 21. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Eng J Med 2004; 350: 2335-42. 22. Aparicio J, Fernandez-Martos C, Vincent JM, et al. FOLFOX alternated with FOLFIRI as first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2005; 5: 263-7. 23. Tournigand C, André T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomised GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22: 229-37. 24. Borner MM, Bernhard J, Dietrich D, et al. A randomized phase II trial of capecitabine and two different schedules of irinotecan in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: efficacy, quality-of-life and toxicity. Ann Oncol 2005; 16: 282-8. 25. Pitot HC, Adjei AA, Reid JM, et al. A phase I and pharmacokinetic study of a powder-filled capsule formulation of oral irinotecan (CPT-11) given daily for 5 days every 3 weeks in patients with advanced solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol 2005; 19: 1-8.
Adres do korespondencji
dr n. med. Krzysztof Leśniewski-Kmak
Pomorskie Centrum Onkologii
ul. Powstania Styczniowego 1
81-359 Gdynia
tel. +48 58 699 81 02
faks +48 58 699 81 56
e-mail: klkmak@szpital-morski.pl
Copyright: © 2006 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.