Is clozapine the queen of broken hearts? – cardiac complications of clozapine based on a case report

Wstęp

Klozapina wyróżnia się niezwykłą skutecznością spośród leków o działaniu przeciwpsychotycznym, w związku z czym bywa nazywana królową neuroleptyków. Stosowana jest głównie w schizofrenii lekoopornej jako lek ostatniej szansy [1, 2]. Mechanizm tak silnego działania przeciwpsychotycznego u pacjentów nieodpowiadających na inne leki przeciwpsychotyczne nie został jednoznacznie wyjaśniony. Jej unikatowość jest związana m.in. z nietypowym działaniem receptorowym – wykazuje stosunkowo niewielkie powinowactwo do receptorów D2 (stopień wiązania z receptorem D2 wynosi 30–60%), wysokie do receptorów D4 oraz receptorów serotoninowych 5HT2A i 5HT2C, w mniejszym stopniu do innych receptorów serotoninowych, działa także silnie antagonistycznie wobec receptorów histaminowych H1, adrenergicznych a1, muskarynowych M1–M5. Co ciekawe, posiada aktywny metabolit – norklozapinę, która działa agonistycznie w stosunku do receptorów M4 [3, 4].
Klozapina jako jedyny lek przeciwpsychotyczny ma udowodnione działanie antysuicydalne i zmniejsza ryzyko zachowań agresywnych [5, 6].
Niestety istnieją ograniczenia w stosowaniu klozapiny związane z potencjalnie groźnymi dla życia powikłaniami, które wymagają skrupulatnego monitorowania. Należy tu wymienić przede wszystkim powikłania hematologiczne, takie jak neutropenia i agranulocytoza, kardiologiczne, takie jak zapalenie mięśnia sercowego z wtórną kardiomiopatią i niewydolnością serca, oraz powikłania dotyczące innych układów, wśród nich niedrożność przewodu pokarmowego, kwasica ketonowa, drgawki lub zapalenie płuc, które jest prawdopodobnie najczęstszą przyczyną zgonów pacjentów leczonych klozapiną [7–9].
Dokładny mechanizm kardiotoksyczności klozapiny nie jest jednoznacznie wyjaśniony. Prawdopodobnie geneza uszkodzenia miokardium jest wielo­czynnikowa, związana zarówno z bezpośrednim wpływem leku na kardiomiocyty, jak i pośrednim działaniem poprzez modulację odpowiedzi układu immunologicznego. Wśród wymienianych mechanizmów uszkodzenia są reakcja nadwrażliwości typu I zależna od przeciwciał typu IgE, pobudzanie wydzielania katecholamin, indukowanie wydzielania wolnych rodników i stres oksydacyjny oraz aktywacja szlaków śmierci kardiomiocytów [10, 11]. Za główny czynnik uznaje się reakcję nadwrażliwości IgE-zależną z uwagi na czas wystąpienia objawów oraz obecność nacieków eozynofilowych w miokardium w sercach badanych pośmiertnie [12, 13]. Dyskutuje się także o wpływie czynników genetycznych na ryzyko wystąpienia zapalenia mięś­nia sercowego w związku z przyjmowaniem klozapiny, ale wyciągnięcie jednoznacznych wniosków wymaga większej liczby badań [14, 15].
Od kilkunastu lat obserwuje się wzrost liczby publikacji na temat powikłań kardiologicznych leczenia klozapiną, co ukazuje większe zainteresowanie problemem. Podkreśla się wagę monitorowania wykładników rozwoju zapalenia mięśnia sercowego z taką samą skrupulatnością, z jaką podchodzi się do parametrów białokrwinkowych [8]. Pozwala to na postawienie diagnozy znacznie wcześniej, zanim pojawią się poważne i nieodwracalne konsekwencje zdrowotne dla pacjenta. Dzięki temu zmniejszają się obawy klinicystów przed włączaniem tego leku. Ryzyko wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego oraz kardiomiopatii mimo wszystko pozostaje niskie i nie powinno być powodem odraczania włączenia leku u pacjentów z lekoopornością [16].

Opis przypadku

Pacjentka 55-letnia, przyjęta do szpitala w trybie nagłym, bez historii wcześniejszego leczenia psychiatrycznego. W dniu przyjęcia była agresywna wobec sąsiada – uderzyła go saperką, powodując obrażenia kończyny górnej wymagające zaopatrzenia w szpitalu. Na miejscu zdarzenia interweniowali policjanci i zespół ratownictwa medycznego. Służby podjęły decyzję o przewiezieniu pacjentki do izby przyjęć szpitala psychiatrycznego, gdzie po badaniu przez lekarza psychiatrę ustalono, że jej działanie było motywowane doznaniami psychotycznymi. W momencie przyjęcia trudno było nawiązać logiczny kontakt z kobietą, była bardzo pobudzona psychoruchowo, dysforyczna, rozkojarzona, napięta afektywnie, wypowiadała liczne urojenia o charakterze prześladowczym, nie zgadzała się na leczenie w szpitalu. Lekarz izby przyjęć podjął decyzję o przyjęciu pacjentki wbrew jej woli w związku z istniejącymi przesłankami do zatrzymania bez zgody zgodnie z art. 23 Ustawy o ochronie zdrowia psychicznego.
Ustalono, że kobieta mieszkała samotnie w lokalu socjalnym, była bezrobotna, utrzymywała się z zasiłku z opieki społecznej. Przez ostatnie lata nie podejmowała kontaktu z dwójką dorosłych już dzieci, była rozwiedziona. Podczas pobytu pacjentki w szpitalu z lekarzami skontaktował się jej syn, który uzupełnił wywiad – objawy psychotyczne o różnym nasileniu utrzymywały się w zasadzie przez całe jej dorosłe życie, jednak ich natężenie umożliwiało względnie poprawne funkcjonowanie, włącznie z pracą zawodową (prowadziła gabinet kosmetyczny). W ciągu 3 ostatnich lat nastąpiła znacząca deterioracja stanu psychicznego, kobieta straciła pracę i mieszkanie, zamieszkała w lokalu socjalnym, zerwała kontakt z rodziną.
Pacjentka nigdy nie paliła papierosów, nie miała obciążeń somatycznych w wywiadzie ani nadwagi. W badaniu przedmiotowym nie stwierdzono nieprawidłowości. Zlecono wykonanie podstawowych badań laboratoryjnych krwi oraz zaplanowano badanie obrazowe głowy po wstępnym ustabilizowaniu stanu psychicznego.
Badania laboratoryjne oraz elektrokardiograficzne (EKG) nie wykazały istotnych odchyleń od normy. W badaniu metodą rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging – MRI) głowy również nie stwierdzono organicznego podłoża zachowania pacjentki. Ustalono rozpoznanie schizofrenii paranoidalnej i niezwłocznie wdrożono leczenie przeciwpsychotyczne. Stan pacjentki początkowo wymagał podania leków drogą pozajelitową, więc zdecydowano się na rozpoczęcie leczenia olanzapiną w postaci iniekcji domięśniowych. Następnie, gdy poprawiła się współpraca z chorą, kontynuowano leczenie w formie doustnej, stosując olanzapinę w dawce 20 mg/dobę przez 4 tygodnie. Stan pacjentki przez ten okres się nie poprawiał, więc podjęto próbę zmiany leczenia na risperidon w dawce 6 mg/dobę oraz zastosowano oba leki w skojarzeniu przez kolejnych 8 tygodni.
Poza redukcją napięcia i uspokojeniem nie uzyskano poprawy w zakresie funkcjonowania pacjentki ani zmniejszenia nasilenia doznań psychotycznych. Kobieta w dalszym ciągu była nieufna wobec otoczenia, urojeniowo interpretowała intencje personelu, izolowała się w sali, nie podejmowała spontanicznie kontaktu, afekt pozostawał monotonny, słabo modulowany. Podczas badania wypowiadała liczne urojenia o charakterze prześladowczym, ksobnym, oddziaływania, odsłonięcia myśli. Przez cały okres hospitalizacji pacjentka nie prezentowała wglądu w chorobę, pozostawała całkowicie bezkrytyczna wobec jej symptomów. Farmakoterapię tolerowała dobrze, nie obserwowano istotnych objawów niepożądanych.
Po ok. 3 miesiącach od początku hospitalizacji w związku z brakiem remisji objawów podjęto decyzję o wdrożeniu leczenia klozapiną. Odstawiono całkowicie olanzapinę, natomiast dawkę risperidonu zredukowano o połowę, stopniowo zwiększając dawkę klozapiny do 100 mg/dobę w ciągu 10 dni. Lek podawano w jednej dawce wieczorem. W 14. dniu od modyfikacji farmakoterapii pacjentka zasłabła – wystąpiły zaburzenia równowagi, osłabienie, przejściowe pogorszenie kontaktu. W badaniu przedmiotowym stwierdzono tachykardię i gorączkę 39°C, pozostałe parametry życiowe były prawidłowe. Zlecono wykonanie kontrolnych badań laboratoryjnych krwi oraz EKG. Odbyła się konsultacja neurologiczna, podczas której nie stwierdzono nieprawidłowości w badaniu neurologicznym.
Badania krwi wykazały niewielką leukocytozę (10,1 tys./µl) i podwyższone stężenie białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP) – 86,0 mg/l, co wskazywało na toczący się w organizmie proces zapalny o nieznanym punkcie wyjścia. Zlecono wykonanie badania RTG klatki piersiowej w celu wykluczenia zapalenia płuc. Badanie nie wykazało zmian zapalnych w obrębie płuc, ale uwidoczniło powiększenie sylwetki serca (CTR: 0,54, norma: 0,50). Wykluczono także zapalenie układu moczowego. W badaniu EKG stwierdzono jedynie przyspieszenie rytmu serca do 101/min.
Pacjentka pozostawała pod obserwacją, zredukowano dawki neuroleptyków do 2 mg risperidonu i 25 mg klozapiny, zlecono regularne monitorowanie parametrów życiowych oraz powtórne wykonanie badań laboratoryjnych po 2 dniach. W kolejnych dobach chora nie gorączkowała, nie zgłaszała żadnych dolegliwości poza znacznym osłabieniem.
W wynikach kontrolnych badań krwi poza dalszym wzrostem stężenia CRP do 193,7 mg/l odnotowano ponad 8-krotny wzrost poziomu troponiny I – 135 pg/ml przy normie do 16,0 pg/ml, co pozwoliło wysunąć podejrzenie zapalenia mięśnia sercowego.
W powtórnym badaniu EKG stwierdzono zmiany, które wcześniej nie były opisywane, w postaci ujemnych załamków T w odprowadzeniach II, AVL, V4–V6. Nie towarzyszyły im szczególne dolegliwości, pacjentka pozostawała w stanie ogólnym dobrym, zgłaszała jedynie duże osłabienie i zmęczenie nawet po niewielkim wysiłku. Została zbadana przez lekarza internistę, który także skłaniał się ku wstępnemu rozpoznaniu zapalenia mięśnia sercowego.
W związku z otrzymanymi wynikami badań dodatkowych i obrazem klinicznym niezwłocznie odstawiono klozapinę i risperidon oraz włączono antybiotykoterapię – ceftriakson 2 g dożylnie. W dalszej kolejności dołączono także propranolol w dawce 30 mg/dobę oraz ramipryl 2,5 mg. Po konsultacji telefonicznej z kardiologiem zdecydowano, że pacjentka pozostanie pod opieką oddziału psychiatrycznego, a w razie pogorszenia stanu ogólnego zostanie przewieziona na najbliższy oddział kardiologiczny. Kobiecie zalecono bezwzględny odpoczynek w łóżku oraz ograniczenie aktywności fizycznej do minimum. Z uwagi na łagodny przebieg i w związku z ograniczoną dostępnością pracowni echokardiograficznej odstąpiono od badania echo serca, które w innych okolicznościach byłoby wskazane w celu monitorowania przebiegu zapalenia.
Czwartego dnia po odstawieniu klozapiny odnotowano spadek stężenia CRP i troponiny I, ale nadal wartości były znacznie podwyższone, odpowiednio 152,6 mg/l i 84,4 pg/ml, leukocytoza wynosiła 14 tys./µl. Siódmego dnia po odstawieniu klozapiny uwagę lekarzy zwróciło wystąpienie eozynofilii we krwi. Jednocześnie wartości troponiny spadły do prawidłowego poziomu, stężenie CRP pozostawało podwyższone – 45 mg/l, ale odnotowano znaczący spadek w stosunku do wyniku sprzed tygodnia. W kolejnych dniach osiągnęło wartości prawidłowe.
Pacjentka pozostawała w stanie somatycznym stabilnym, stopniowo osłabienie ustępowało, a tolerancja wysiłku rosła. Wobec utrzymywania się objawów psychotycznych ponownie włączono leczenie przeciwpsychotyczne – zdecydowano się na zastosowanie arypiprazolu. Stopniowo zwiększano dawkę do 30 mg/dobę, jednak w obliczu nieskuteczności monoterapii dołączono ponownie olanzapinę – 10 mg w jednej dawce wieczornej. Ostatecznie pacjentkę wypisano z zaleceniami przyjmowania 15 mg arypiprazolu rano i 15 mg olanzapiny wieczorem, utrzymano ramipryl 2,5 mg oraz propranolol 20 mg/dobę. Dalsze leczenie przebiegało bez powikłań. Mimo nieuzyskania pełnej remisji objawów psychotycznych nie zdecydowano się na ponowne podanie klozapiny.
Kobietę wypisano w stanie, który umożliwiał jej funkcjonowanie poza szpitalem, z zaleceniem kontynuacji leczenia w poradni zdrowia psychicznego oraz ze skierowaniem do poradni kardiologicznej.

Dyskusja

Zapalenie mięśnia sercowego u opisanej pacjentki zostało rozpoznane na podstawie obrazu klinicznego oraz badań dodatkowych. Wykluczono inne możliwe przyczyny podwyższenia wykładników stanu zapalnego i nieprawidłowości w EKG, w tym zawał mięśnia sercowego. Odstawienie klozapiny skutkowało szybką i pełną poprawą stanu klinicznego pacjentki, co także przemawia za rozpoznaniem zapalenia mięśnia sercowego.
Na rozwój tego powikłania wpływa szybkość włączania klozapiny oraz jej metabolizm, który jest zależny od licznych czynników, takich jak płeć, masa ciała, palenie papierosów, stosowanie innych leków, a także pochodzenie etniczne. Większe ryzyko szybkiego wzrostu stężenia leku we krwi mają pacjenci otyli, palący papierosy lub stosujący leki indukujące metabolizm leku poprzez wpływ na izoenzym CYP1A2 cytochromu P450, mężczyźni z uwagi na brak estrogenów, które z kolei zmniejszają aktywność wymienionego enzymu, oraz Azjaci i rdzenni Amerykanie w związku z niższą aktywnością izoenzymu CYP1A2 [17–20]. Powyższe czynniki powinny być brane pod uwagę podczas ustalania tempa zwiększania dawki klozapiny.
Autorzy najnowszych wytycznych podkreślają wagę oznaczania stężenia klozapiny we krwi podczas ustalania odpowiedniej dawki. Jest to niezbyt skomplikowane badanie, które mogłoby się przyczynić do znaczącego ograniczenia powikłań stosowania leku. W Polsce z uwagi na ograniczoną dostępność punktów oferujących oznaczanie klozapiny we krwi wciąż badanie to jest wykonywane za rzadko [18].
Opisana pacjentka nie należała do grupy podwyższonego ryzyka, więc dawka była ustalana zgodnie ze standardami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego.
Z uwagi na metabolizm wątrobowy klozapiny głównie przy udziale izoenzymu 1A2 cytochromu P450 istnieje znaczące ryzyko interakcji z innymi substancjami, w związku z czym nie można z całą pewnością wykluczyć udziału rispoleptu, który przyjmowała opisywana pacjentka, w rozwoju objawów [17]. Istnieją jednak badania, które przeczą jakoby inne leki przeciwpsychotyczne przyjmowane wraz z klozapiną wpływały bezpośrednio na wzrost ryzyka zapalenia mięśnia sercowego [19]. Nie zmienia to faktu, że leczenie klozapiną warto zaczynać od monoterapii i w dalszej kolejności w razie niedostatecznego efektu dołączać inne leki, mając na uwadze jej farmakokinetykę i farmakodynamikę [17].
Obecność infekcji również zwiększa ryzyko toksyczności poprzez wpływ cytokin prozapalnych na aktywność izoenzymu CYP1A2 cytochromu P450 [18]. U opisywanej pacjentki wykluczono objawy infekcji przed włączeniem leku.
Zapalenie mięśnia sercowego może się pojawić w każdym momencie leczenia klozapiną, jednak statystycznie najczęściej ujawnia się miedzy 4. a 22. tygodniem od włączenia leku, z czego w 85% w ciągu pierwszych 8 tygodni [21]. Niektórzy autorzy sugerują, że najbardziej newralgiczne są 4 pierwsze tygodnie leczenia [19, 20, 22]. Ma to odzwierciedlenie w najnowszych wytycznych, które zalecają regularną ocenę liczby leukocytów oraz CRP w tym okresie – raz w tygodniu przez pierwsze 4 tygodnie [18].
Wzrost poziomu CRP nie jest specyficzny dla zapalenia mięśnia sercowego, jednak jest to najczulszy z biomarkerów – wyprzedza wzrost troponin o ok. 3–5 dni [23]. Troponiny charakteryzują się niższą czułością, ale są zdecydowanie bardziej specyficzne. W związku z tym autorzy najnowszych wytycznych zalecają, aby do wyżej wymienionych markerów stanu zapalnego w pierwszych tygodniach leczenia klozapiną dołączyć także oznaczenia stężenia troponiny we krwi [18].
Zapalenie mięśnia sercowego może się manife­stować w różny sposób – od przypadków bezobjawowych poprzez łagodnie nasilone objawy, takie jak niewysoka gorączka, tachykardia czy zmęczenie, które dość często pojawiają się na początku leczenia, po piorunującą niewydolność serca [24–26]. Istnieją doniesienia o nagłej śmierci sercowej, do której dochodziło u osób z bezobjawowym przebiegiem [27, 28]. Objawy, jeżeli wystąpią, mogą dotyczyć nie tylko układu krążenia, lecz także oddechowego czy pokarmowego. Wymienia się objawy pseudogrypowe, takie jak gorączka, przyspieszony oddech, suchy kaszel, zmęczenie, bóle mięśni i stawów, które mogą być pierwszą manifestacją rozwijającego się zapalenia w obrębie mięśnia sercowego, a także inne symptomy, bardziej przemawiające za patologią w obrębie układu krążenia: tachykardię, kołatanie serca, uczucie nierównego bicia serca, duszność, bóle lub dyskomfort w klatce piersiowej [20, 22].
Z uwagi na nieswoistość wyżej wymienionych objawów każdy nowy symptom, który wystąpi u pacjenta leczonego klozapiną, powinien być powodem poszerzenia diagnostyki z uwzględnieniem możliwych powikłań kardiologicznych.
Gorączka i eozynofilia nie muszą się pojawiać u wszystkich chorych. Gorączka występuje u ok. 75% pacjentów i wyprzedza pojawienie się innych objawów, natomiast eozynofilia występuje w 62% przypadków w ciągu kilku dni od stwierdzenia podwyższonego stężenia troponiny we krwi. Jej szczyt występuje w 7.–8. dobie po odstawieniu klozapiny [20, 29]. W związku z opóźnieniem wystąpienia eozynofilii trudno uznać ją za marker służący do stawiania wczesnej diagnozy.
Zwykle w przypadku zapalenia mięśnia sercowego stwierdza się nieprawidłowości w zapisie EKG, jednak są one mało specyficzne. Zmiany mogą obejmować zarówno obniżenie, jak i uniesienie odcinka ST, odwrócenie lub spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QTc, poszerzenie zespołu QRS lub obniżenie jego woltażu, pojawienie się patologicznego załamka Q, wystąpienie dodatkowych pobudzeń, a także zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego i śródkomorowego oraz nadkomorowe i komorowe zaburzenia rytmu [30].
Wykonanie badania echokardiograficznego nie jest obecnie zalecane przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu leczenia klozapiną. Ma to związek z ograniczeniami finansowymi oraz dostępnością pracowni echokardiograficznych i osób wykonujących to badanie. Nie zmienia to faktu, że posiadanie wyniku badania echokardiograficznego w razie pojawienia się objawów zapalenia mięśnia sercowego pozwoliłoby zweryfikować inne przyczyny kardiomiopatii oraz zapobiegłoby przedwczesnym decyzjom o odstawieniu leku [31].
Z uwagi na ograniczenia ośrodka, w którym hospitalizowana była pacjentka, związane z brakiem dostępności pracowni echokardiografii, odstąpiono od badania echokardiograficznego, które w innych warunkach byłoby wskazane w celu oceny kurczliwości komór serca [30, 32].
W ustaleniu rozpoznania pomocny może być także rezonans magnetyczny serca oraz w niektórych przypadkach biopsja mięśnia sercowego, która nie jest rutynowo rekomendowana, gdyż jest obarczona ryzykiem powikłań [33].
W wielu przypadkach zapalenie mięśnia sercowego indukowane klozapiną ustępuje samoistnie bez konieczności podejmowania specjalistycznego leczenia. Zalecane jest odstawienie klozapiny i wdrożenie leczenia objawowego [34]. Z przeprowadzonych dotychczas badań wynika, że korzystne może być włączenie leków z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny z uwagi na potencjał hamowania rozwoju zmian zapalnych w obrębie miokardium [14]. Również b-blokery wykazują działanie kardioprotekcyjne oraz dzięki zmniejszeniu częstości rytmu serca mogą redukować ryzyko rozwoju kardiomiopatii [35]. Rola leczenia immunosupresyjnego pozostaje niepewna, a dostępne zalecenia nie są jednoznaczne. W indywidualnych przypadkach dołączenie leczenia kortykosteroidami może przynieść pozytywne efekty [30, 36, 37].
W każdym przypadku rozpoznania zapalenia mięś­nia sercowego pacjent powinien być hospitalizowany, w zależności od stanu ogólnego i nasilenia objawów najlepiej w warunkach oddziału kardiologicznego [30].
Ponowne włączenie klozapiny po ustąpieniu objawów zapalenia mięśnia sercowego budzi kontrowersje. Z powodu braku jednoznacznych wytycznych u opisywanej pacjentki nie zdecydowano się na ten krok. W literaturze istnieją jednak doniesienia o pozytywnych efektach ponownego leczenia klozapiną takich pacjentów [38–41], a nawet kontynuacji podawania leku przy utrzymywaniu się łagodnych objawów zapalenia mięśnia sercowego [42]. W dyskusji na ten temat podkreśla się brak alternatywnych skutecznych metod leczenia niektórych pacjentów z lekoopornością, co sprawia, że korzyści psychiatryczne przewyższają ryzyko powikłań [20]. W każdym takim przypadku wymagana jest szczególna ostrożność – włączanie leku powinno być bardzo powolne, odbywać się w warunkach szpitalnych, najlepiej przy współpracy z kardiologiem.

Wnioski

Zapalenie mięśnia sercowego indukowane klozapiną może być wykryte wcześnie bez konieczności wykonywania wielu dodatkowych badań. Umożliwia to natychmiastowe podjęcie kroków zapobiegających rozwojowi kardiomiopatii. U dużej części pacjentów dochodzi do całkowitego wycofania się objawów bez poważnych konsekwencji dla zdrowia.
Wprowadzenie do codziennej praktyki protokołów włączania klozapiny opartych na powolnym ustalaniu indywidualnej dawki dla danego pacjenta z regularnym monitorowaniem biomarkerów stanu zapalnego umożliwia stosowanie leku bez zbędnej zwłoki w sposób względnie bezpieczny.

Piśmiennictwo