Itopride as an element of the management of opioid-induced constipation – preliminary results of an observational study

WSTĘP

Kluczowym elementem leczenia bólu u osób z nowotworem są opioidy [1–3]. Mogą one jednak, nawet w pojedynczych dawkach, powodować zaburzenia jelitowe trudne do leczenia. Zaparcie stolca występuje u 42,4% pacjentów onkologicznych objętych opieką paliatywną, a jedną z głównych przyczyn jest stosowanie opioidów [4]. Z tego względu Polskie Towarzystwo Medycyny Paliatywnej (PTMP) w wydanych w 2014 r. rekomendacjach zaleciło, aby pacjentom leczonym opioidami profilaktycznie podawać leki przeczyszczające [5]. Silną rekomendację wydały także w 2012 r. European Association for Palliative Care (EAPC) oraz w 2018 r. European Society of Medical Oncology (ESMO) [2, 6].
Jednocześnie zalecenie PTMP, aby u chorych z zaparciem stolca wywołanym opioidami rozważyć podawanie leków prokinetycznych o działaniu na cały przewód pokarmowy (itoprydu i prukaloprydu) uzyskało akceptację z poważnym zastrzeżeniem (C – 80%) lub z pewnym zastrzeżeniem (B – 20%) [5]. Wynikało to z dostępności badań doświadczalnych oraz skąpych danych klinicznych o skuteczności takiego postępowania, a skuteczność itoprydu w zaparciu poopioidowym w ogóle nie była dotąd badana. Jedyne dane kliniczne dotyczą agonisty receptora 5-HT4 – prukaloprydu. Itopryd, jako antagonista receptora dopaminowego D2 z aktywnością hamującą acetylocholinoesterazę, ma działanie stymulujące perystaltykę okrężnicy, przyspiesza pasaż jej treści, dlatego może być rozważony w leczeniu zaparcia czynnościowego [7].
Jako metodę alternatywną albo stosowaną jednocześnie z powyższymi PTMP zaleciło włączenie u chorych wymagających opioidów tabletek o kontrolowanym uwalnianiu zawierających oksykodon z naloksonem (OXN) (pełna akceptacja A – 60%, akceptacja z zastrzeżeniem B – 40%) [5].
Celem postępowania profilaktycznego (pierwotnego lub wtórnego) u chorych objętych opieką paliatywną powinno być zapewnienie skutecznych wypróżnień przynajmniej 3 razy w tygodniu oraz dobra kontrola natężenia objawów subiektywnych. Wykazano bowiem, że mniejsza częstość wypróżnień niż 3 razy w tygodniu wiąże się z wystąpieniem umiarkowanego do ciężkiego zaparcia stolca, trudnego do leczenia [8].

CEL PRACY

Celem badania było sprawdzenie, czy itopryd jest skuteczny w profilaktyce zaparcia wywołanego opioidami u dorosłych chorych objętych opieką paliatywną.
W warunkach rzeczywistych (real-world study) możliwe jest stwierdzenie takiej skuteczności poprzez wykazanie zmniejszenia zapotrzebowania na tradycyjne środki przeczyszczające, pod warunkiem braku różnic pomiędzy grupami w odniesieniu do objawów zaparcia.

MATERIAŁ I METODY

Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie obserwacyjne (retrospektywne) u dorosłych pacjentów objętych opieką paliatywną (10 ośrodków, 16 lekarzy), u których stosowano silne opioidy i którzy przed badaniem nie otrzymywali itoprydu. Mimo że było to badanie nieinterwencyjne, zgłoszono protokół do Komisji Bioetycznej i uzyskano jej akceptację.
Lekarz według własnego uznania stosował środki przeczyszczające, itopryd lub oksykodon z naloksonem (OXN), w połączeniu lub osobno. Retrospektywnie obserwowaną grupę podzielono na 4 podgrupy w zależności od przepisanej profilaktyki przeciwzaparciowej:
• OXN – oksykodon z naloksonem (+ środki przeczyszczające),
• ITP – itopryd w dawce 50 mg 3 razy dziennie p.o. (+ środki przeczyszczające),
• OXN + ITP – oksykodon z naloksonem + itopryd w dawce 50 mg 3 razy dziennie p.o. (+ środki przeczyszczające),
• grupa kontrolna (CTRL) – wyłącznie środki przeczyszczające lub bez profilaktyki.
Sposób leczenia zależał od rutynowego postępowania lekarza, ale należało uzyskać cel terapeutyczny profilaktyki w postaci co najmniej 3 wypróżnień w tygodniu (najlepiej co drugi dzień) oraz dobrą kontrolę objawów subiektywnych.

Punkty końcowe

Pierwotny punkt końcowy:
• średnia zmiana w konieczności stosowania środków przeczyszczających w skali 0–4 po 7 dniach obserwacji (wartość ujemna oznacza zmniejszenie zapotrzebowania na środki przeczyszczające).
Wtórne punkty końcowe:
• średnia częstość wypróżnień,
• średnie natężenie objawów zaparcia,
• częstość zapacia zdefiniowana jako spełnione przynajmniej jedno z poniższych kryteriów:
– ostatnie wypróżnienie powyżej 2 dni,
– liczba dni z wypróżnieniem poniżej 4 w ciągu ostatnich 7 dni,
– jakikolwiek objaw zaparcia o natężeniu powyżej 2 w skali 0–4,
• częstość działań niepożądanych.
Zgodnie z zaleceniem PTMP przyjęto 7-dniowy okres obserwacji, ponieważ zalecany 3-miesięczny (Kryteria Rzymskie IV) jest zbyt długi dla populacji w opiece paliatywnej [5, 9, 10].

Kryteria włączenia

Warunkiem włączenia do badania było:
• czytelne i kompletne wypełnienie kwestionariusza danych,
• wiek pacjenta ≥ 18 lat,
• objęcie opieką paliatywną domową, stacjonarną lub ambulatoryjną,
• co najmniej 2 wizyty w odstępie 7–8 dni (D0 i D7),
• stosowanie silnych opioidów co najmniej 7 dni przed wizytą D0 i co najmniej do dnia wizyty D7,
• niestosowanie itoprydu przed dniem D0.

Kwestionariusz

Lekarz we wskazanym okresie obserwacji stosował specjalnie opracowany kwestionariusz, dzięki czemu mógł w sposób systematyczny dokonywać diagnozy zaparcia oraz rejestrować stosowane przez siebie środki i metody, zgodnie ze swoją dotychczasową praktyką. Ponieważ było to badanie retrospektywne, lekarz miał pełną dowolność stosowania leków, w tym profilaktyki lub leczenia zaparcia. Wiedział jednak, że celem badania jest ocena zachowań profilaktycznych lekarzy oraz ewentualnie określenie skuteczności poszczególnych metod w zapobieganiu zaparciu poopioidowemu.
Lekarz mógł stosować kwestionariusz rutynowo jako element badania podmiotowego albo wypełnić go retrospektywnie na podstawie dokumentacji medycznej.
Kwestionariusz zawierał następujące zmienne:
• data i miejsce wizyty,
• ogólny stopień sprawności wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG),
• objawy jelitowe w ciągu ostatnich 7 dni (według pacjenta):
– czas od ostatniego wypróżnienia (dni),
– liczba dni z wypróżnieniem,
– trudność w wypróżnieniu w skali 0–4, gdzie 0 oznacza normalne wypróżnienie, a 4 skrajną trudność,
– zbyt małe stolce w skali 0–4, gdzie 0 – normalne, a 4 – zawsze,
– zbyt twarde stolce w skali 0–4 (jw.),
– poczucie niepełnego wypróżnienia w skali 0–4, gdzie 0 – objaw nieobecny, a 4 – zawsze/skrajne natężenie,
– napinanie się w celu wypróżnienia w skali 0–4 (jw.),
– konieczność stosowania środków przeczyszczających w skali 0–4, gdzie 0 – nie stosowano, 1 – okazjonalnie, 2 – często, 3 – wypróżnienia tylko po regularnie przyjmowanych środkach przeczyszczających, 4 – wypróżnienia wyłącznie po wlewkach lub ręcznym wydobyciu,
• dobowe dawki opioidów w przeliczeniu na doustny ekwiwalent morfiny (OME) – jak w tabeli 1,
• stosowanie itoprydu w dawce 50 mg 3 razy dziennie (tak/nie),
• objawy niepożądane.

ANALIZA STATYSTYCZNA

Zastosowano test Kruskala-Wallisa i Manna-Whitneya U dla danych nieparametrycznych. Analizy częstości dokonano przy użyciu testu Chi-kwadrat i dokładnego testu Fishera. Za statystycznie istotną przyjęto wartość p 0,05. Obliczeń dokonano w programie Statistica 13 (StatSoft).

WYNIKI

Badania grupa Uzyskano dane 130 pacjentów, z których 92 spełniało kryteria włączenia. Przebieg analizy oraz liczebności grup przedstawiono na rycinie 1.
Nie stwierdzono różnic statystycznych pomiędzy grupami w odniesieniu do płci, wieku, diagnozy, dobowej dawki opioidu podczas wizyty w dniu D0 i D7. Pacjenci otrzymywali następujące silne opioidy: morfinę (doustnie i parenteralnie), oksykodon (doustnie), fentanyl (plastry, przezśluzówkowo), buprenorfinę (plastry), tapentadol (doustnie). Szczegóły demograficzne przedstawiono w tabeli 2. Zaparcie stolca odnotowano u 89% pacjentów, bez różnic w podgrupach.
Sześćdziesięciu chorych (65%) otrzymywało, w zależności od potrzeb, wyłącznie zwykłe środki przeczyszczające lub nie wymagało tych środków i stanowili oni grupę kontrolną. Dwanaście osób otrzymało ponadto OXN, 11 – itopryd, a 9 pacjentów OXN i itopryd.
U większości chorych zastosowano profilaktykę przeciwzaparciową, najczęściej w formie zaleceń żywieniowych (54%), środków ziołowych (32%), czopków (24%) i makrogoli (13%). Średnia dobowa dawka naloksonu w preparacie złożonym z oksykodonem (tabletki o przedłużonym uwalnianiu w proporcji 2 : 1) wynosiła 34 mg (95% CI: 21,4–54,3 mg; zakres: 10–80 mg). Itopryd podawano zawsze w dawce 150 mg na dobę w trzech dawkach podzielonych.

Objawy zaparcia

Nie stwierdzono żadnych różnic statystycznych w odniesieniu do jakiegokolwiek objawu zaparcia (tab. 3). Oznacza to, że cel profilaktyki przeciwzaparciowej został osiągnięty w każdej podgrupie, niezależnie od stosowanej strategii.

ZMNIEJSZENIE KONIECZNOŚCI STOSOWANIA ŚRODKÓW PRZECZYSZCZAJĄCYCH

Wszystkie strategie postępowania profilaktycznego okazały się równie skuteczne. Konieczność stosowania środków przeczyszczających zmniejszyła się u chorych przyjmujących itopryd (test Kruskala-Wallisa ANOVA, p = 0,0027), w grupie ITP o 0,64 (–0,64; 95% CI: –1,6–1,8), a w grupie OXN + ITP o 0,67 (–0,67; 95% CI: –1,5–1,7). Zmiany te okazały się statystycznie różne w porównaniu z grupą stosującą oksykodon z naloksonem (ITP vs OXN, p = 0,009; OXN + ITP vs OXN, p = 0,017), a także grupą kontrolną (ITP vs CTRL, p = 0,010; OXN + ITP vs CTRL, p = 0,025). Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w zmniejszeniu konieczności stosowania środków przeczyszczających między grupą stosującą oksykodon z naloksonem a grupą kontrolną (p = 0,22) (ryc. 2).

Objawy niepożądane

W żadnym ze 130 kwestionariuszy nie odnotowano działań niepożądanych. Żaden z pacjentów nie przerwał leczenia w ciągu 7 dni obserwacji. Żaden z pacjentów niewłączonych do analizy z powodu stosowania itoprydu przed okresem obserwacji nie zaprzestał jego przyjmowania w czasie trwania badania.

DYSKUSJA

Jest to prawdopodobnie pierwsze doniesienie kliniczne bezpośrednio oceniające zastosowanie itoprydu w zaparciu poopioidowym. Jako badanie obserwacyjne retrospektywne ma istotne ograniczenia związane z samą metodą, jak również stosunkowo mało licznymi grupami. Zaletą badania jest obserwacja w warunkach rzeczywistych (real-world study). Takie podejście dostarcza danych o skuteczności stosowanych leków w typowych warunkach klinicznych. Na korzyść badania przemawia również fakt, że lekarze nie uczestniczyli w analizie danych, nie znali punktów końcowych i mieli całkowitą swobodę decyzji klinicznych. Dzięki temu możliwe było zbadanie zachowań decyzyjnych w odniesieniu do wszystkich dostępnych środków przeczyszczających, metod interwencyjnych (wlewki, ręczne wydobycie stolca) oraz stosowania analgetyków opioidowych w połączeniu z naloksonem. Większość lekarzy stosowała wyłącznie zwykłe środki przeczyszczające lub nie stosowała profilaktyki, stąd nadreprezentatywność tej grupy w powyższej analizie.
Grupy okazały się podobne pod względem wieku, płci, rozpoznania pierwotnego, ogólnego stopnia sprawności i przyjmowanych dawek opioidów. Nie różniły się też pod względem natężenia objawów zaparcia w dniu rozpoczęcia obserwacji.
W każdej z grup osiągnięto dobrą kontrolę objawów zaparcia niezależnie od zastosowanego leczenia. Wykazano związek pomiędzy zastosowaniem itoprydu a zmniejszeniem konieczności podania środków przeczyszczających. Jednocześnie stosowanie oksykodonu w połączeniu z naloksonem nie powodowało zmniejszenia zapotrzebowania na środki przeczyszczające w porównaniu z grupą kontrolną. Jest to zaskakujące i może być spowodowane niewielką grupą badaną. Podobnie nie wykazano korzyści z łącznego stosowania oksykodonu z naloksonem w połączeniu z itoprydem w porównaniu z monoterapią itoprydem. Być może efekt był zbyt słaby, aby stwierdzić go na tak małej grupie badanych. Wskazane byłoby przeprowadzenie badania z randomizacją na liczniejszej grupie.
Mimo że nie odnotowano w kwestionariuszach żadnych działań niepożądanych, nie oznacza to, że one nie występowały, ale raczej, że były to typowe, spodziewane objawy związane ze stanem pacjenta, zapewne o łagodnym natężeniu, nieprzypisywane stosowanemu leczeniu.

WNIOSKI

Zaparcie wystąpiło u znacznej większości chorych objętych opieką paliatywną, ale dwie trzecie pacjentów otrzymało zwykłą profilaktykę przeciwzaparciową.
Wszystkie stosowane sposoby profilaktyki przeciwzaparciowej okazały się równie skuteczne, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu.
Itopryd zmniejszał zapotrzebowanie na środki przeczyszczające.
Konieczne jest przeprowadzenie dobrej jakości badania z randomizacją w celu potwierdzenia otrzymanych wyników.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

PIŚMIENNICTWO

1. World Health Organization. Cancer pain relief: with a guide to opioid availability. Wyd. 2. World Health Organization, Geneva, Switzerland 1996. http://www.who.int/iris/handle/10665/37896 (dostęp: 10 grudnia 2018).
2. Caraceni A, Hanks G, Kaasa S i wsp. for the European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC) on behalf of the European Association for Palliative Care (EAPC). Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 2012; 13: e58-68.
3. Fallon M, Giusti R, Aielli F i wsp.; ESMO Guidelines Committee. Management of cancer pain in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2018; 29 (Suppl 4): iv166-iv191.
4. Clark K, Smith JM, Currow DC. The prevalence of bowel problems reported in a palliative care population. J Pain Symptom Manage 2012; 43: 993-1000.
5. Leppert W, Dzierżanowski T, Stachowiak A i wsp. Constipation in cancer patients – the management recommendations of the Expert Group of the Polish Association for Palliative Medicine. Med Paliat 2014; 6: 117-126.
6. Larkin PJ, Cherny NI, La Carpia D i wsp.; ESMO Guidelines Committee. Diagnosis, assessment and management of constipation in advanced cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2018; 29 (Suppl 4): iv111-iv125.
7. Tsubouchi T, Saito T, Mizutani F i wsp. Stimulatory action of itopride hydrochloride on colonic motor activity in vitro and in vivo. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306: 787-793.
8. Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A. Assessment of the usefulness of the definition of constipation in palliative care patients according to Polish Society of Palliative Medicine. Med Paliat 2011; 3: 33-38.
9. Lacy BE, Mearin F, Chang L i wsp. Bowel disorders. Gastroenterology 2016; 150: 1393-1407.
10. Simren M, Palsson OS, Whitehead WE. Update on Rome IV criteria for colorectal disorders: implications for clinical practice. Curr Gastroenterol Rep 2017; 19: 15.