Regulacja czynności motorycznej przewodu pokarmowego
Zaburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego należą do najczęstszych chorób w gastroenterologii, gdyż dotykają 15–30% osób w różnych populacjach [1]. Mechanizm ich powstawania jest bardzo złożony i nie do końca poznany. W łańcuchu patogenetycznym wymienia się czynniki genetyczne, emocjonalne, środowiskowe i wiele innych. W ich następstwie dochodzi do dysregulacji czynności ruchowej mięśni gładkich, zaburzeń wydzielania i nadwrażliwości trzewnej. W leczeniu tych stanów stosuje się wiele preparatów, ale ciągle poszukuje się leków skutecznych i bezpiecznych. Niewątpliwym przełomem było wprowadzenie nowoczesnych leków hamujących wydzielanie żołądkowe, z grupy blokujących receptor histaminowy H2 oraz inhibitorów pompy protonowej. Podobnie wykrycie Helicobacter pylori i opracowanie sposobów jej eradykacji stanowi istotny postęp w terapii, natomiast leczenie nadwrażliwości trzewnej oraz zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego ciągle jest niewystarczająco skuteczne i pozostaje sprawą otwartą. Przyczyną są bardzo złożone mechanizmy regulacji czynności fizjologicznej, w których uczestniczą ośrodkowy i autonomiczny układ nerwowy, a także neurohormony i substancje biologicznie czynne [2].
Ponadto przewód pokarmowy ma własne rozruszniki bioelektryczne, które są częściowo autonomiczne, a także podlegają wpływom zewnętrznym.
Wszystkie bodźce pochodzące z różnych źródeł są integrowane na poziomie śródściennych splotów trzewnych, co warunkuje powstanie skoordynowanego kompleksu skurczowo-rozkurczowego, zapewniającego prawidłowy transport treści przez cały przewód pokarmowy. Kiedy wpływa się farmakologicznie na jeden z elementów tego złożonego systemu, nie ma pewności, czy nie narusza się jego równowagi z innymi ogniwami fizjologicznej motoryki.
Wśród leków prokinetycznych znajdują się m.in. związki z grupy cholinergicznych, adrenolitycznych, wykazujących powinowactwo do receptorów serotoninowych, motylinowych, opioidowych. Dotychczas nie opracowano leku, który miałby cechy „inteligentnego” prokinetyku, oddziałującego wybiórczo na niesprawne odcinki przewodu pokarmowego.
Podstawowym neuroprzekaźnikiem w układzie pokarmowym jest acetylocholina, ale jej wydzielanie w strefie postsynaptycznej bywa także odmienne w różnych regionach przewodu pokarmowego. Gdyby wydzielana była w ten sam sposób i w tej samej ilości na całej jego długości, to doszłoby do niefizjologicznego chaosu skurczowego i niekontrolowanego pasażu treści pokarmowej. W dodatku prowadziłoby to do nadmiernego wydzielania soków trawiennych w obrębie ślinianek, żołądka, trzustki i jelit. Z tego powodu acetylocholina – czy jej analogi (betanechol) – nie może być wykorzystana w leczeniu przewlekłych chorób czynnościowych przewodu pokarmowego, natomiast w niektórych stanach jego hipokinezy wykorzystuje się inhibitory cholinoesterazy (neostygmina, distygmina), które zapobiegają nadmiernemu katabolizmowi acetylocholiny i podnoszą jej aktywność w tkankach [3].
Innym sposobem na zwiększenie jej aktywności jest stosowanie preparatów z grupy hamujących zwrotny wychwyt acetylocholiny (acotamina); leki te są obecnie testowane w klinikach.
W ciągłym poszukiwaniu przydatnych leków prokinetycznych zwrócono uwagę na rolę serotoniny w przewodzie pokarmowym, gdzie znajduje się ok. 90% całej jej puli w organizmie. Pełni ona funkcję neuroprzekaźnika i bierze udział w regulacji wielu czynności tego narządu [4]. Na czynność motoryczną wywiera wpływ zróżnicowany, zarówno skurczowy (głównie przez receptory 5-HT2 i 5-HT4), jak i rozkurczowy (częściowo przez subreceptory 5-HT1 i 5-HT3). Kierunek i nasilenie tej aktywności zależy m.in. od ekspresji enzymów przekształcających egzogenny L-tryptofan w serotoninę, białek transportujących zwrotny wychwyt serotoniny (SERT) oraz aktywności enzymów, które ją katabolizują. Sprawność tego układu zapobiega jednocześnie przedostawaniu się nadmiernych ilości serotoniny do krążenia i pozwala uniknąć niebezpiecznych dla życia następstw.
Ważną właściwością serotoniny jest pobudzanie wydzielania acetylocholiny na zakończeniach nerwów cholinergicznych. Efekt ten występuje głównie po pobudzeniu receptorów 5-HT4. Po rozpoznaniu tego zjawiska rozpoczęto pracę nad wyprodukowaniem leków agonistycznych do receptora 5-HT4.
Pierwszym lekiem, który znalazł kliniczne zastosowanie, był cizapryd, który w istotnym stopniu nasilał motorykę, głównie górnego odcinka przewodu pokarmowego. Efekt prokinetyczny jest nasilany przez antagonizm w stosunku do receptorów 5-HT3. Wykazuje jednocześnie wpływ na transport potasu w kardiomiocytach, co powoduje wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie i predysponuje do występowania niebezpiecznych komorowych zakłóceń rytmu (long QT syndrom – LQTS) [5]. Po opisaniu kilkudziesięciu przypadków zgonów z tego powodu, cizapryd został w wielu krajach skreślony z listy leków [6]. W Polsce nadal jest dostępny, ale coraz rzadziej stosowany. Szczególną ostrożność należy zachować u osób z chorobą serca, z zaburzeniami elektrolitowymi oraz przy jednocześnie stosujących leki metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP 3A4), takich jak antybiotyki makrolidowe, leki przeciwgrzybicze, przeciwhistaminowe, przeciwarytmiczne i antydepresyjne.
Inny lek z tej grupy – tegaserod, jest także nieselektywnym agonistą receptorów 5-HT4, a także 5-HT2, przez co nasila czynność skurczową jelita grubego. Jednocześnie przez powinowactwo do receptorów 5-HT1 i antagonizm do receptorów 5-HT2a/2b powoduje skurcz naczyń krwionośnych, co objawiało się m.in. ciężkim niedokrwieniem mięśnia sercowego i mózgu; doprowadziło to także do wycofania tego leku w wielu krajach [7].
Następne leki z tej grupy, tj. renzapryd i mozapryd, są bardziej selektywnymi agonistami receptora 5-HT4 i antagonistami receptora 5-HT3 i raczej nie zakłócają rytmu serca [8]. Wysoką selektywność do receptora 5-HT4 wykazuje również prukalopryd.
Wszystkie powyższe leki są pochodnymi benzamidu, metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 i wchodzą w interakcje z wieloma innymi lekami. Z tych powodów trwają badania nad innymi agonistami receptora 5-HT4 (ATI-7505, TD-5108) o odmiennej ścieżce metabolicznej i lepszym profilu bezpieczeństwa.
Rola układu dopaminergicznego
Drugą podstawową grupę leków prokinetycznych stanowią związki o powinowactwie do receptora dopaminowego D2. Ich wprowadzenie do użytku poprzedziły liczne badania z zakresu neurofizjologii. Przy użyciu metod histochemicznych i immunohistochemicznych wykazano, że w przewodzie pokarmowym ssaków znajduje się również populacja neuronów noradrenergicznych, które zawierają dopaminę. Dopamina jest pośrednim metabolitem w tworzeniu noradrenaliny, ale znaczna jej ilość (ok. 46%) nie jest przekształcana w inne katecholaminy, co wskazywało na istnienie dodatkowego układu dopaminergicznego, niezależnego od współczulnego układu adrenergicznego [9]. Zarówno u zwierząt, jak i u ludzi w przewodzie pokarmowym i w trzustce produkowana jest znaczna ilość dopaminy [10]. Jej źródłem są m.in. nieneuronalne komórki dopaminergiczne w błonie śluzowej układu pokarmowego. Fizjologicznie działanie dopaminy ujawnia się poprzez pobudzanie 5 typów receptorów (D1, D2, D3, D4, D5). Należą one do receptorów sprzężonych z białkami G [11]. Z tych pięciu podtypów D1 i D5 zaliczane są do nadrodziny receptorów D1-podobnych, natomiast D2, D3 i D4 zaklasyfikowano do nadrodziny receptorów D2-podobnych. Te dwie nadrodziny różnią się tym, że aktywacja receptorów D1-podobnych pobudza cyklozę adenylową, a aktywacja D2-podobnych ją hamuje [12]. W badaniach doświadczalnych wykazano, że dopamina wywiera hamujący wpływ na motorykę przewodu pokarmowego, głównie przez receptory D2 [13]. Efekty pobudzania poprzez pozostałe receptory są znacznie słabsze, ale także występują we wszystkich częściach przewodu pokarmowego [14].
Receptory D1 zlokalizowane są na komórkach efektorowych (postsynaptyczne), podczas gdy receptory D2 występują zarówno na post-, jak i presynapsach. Pobudzenie i hamowanie motoryki następuje poprzez aktywację powyższych receptorów dopaminergicznych, chociaż wiele badań wskazuje na interakcję dopaminy także z receptorami 2- i β-adrenergicznymi.
Dopamina m.in. hamuje czynność skurczową, obniża napięcie dolnego zwieracza przełyku, zmniejsza napięcie ścian żołądka i ciśnienie wewnątrzżołądkowe oraz osłabia koordynację antralno-dwunastniczą. Efekt ten jest następstwem hamowania uwalniania acetocholiny na zakończeniach trzewnych nerwów cholinergicznych [15].
Charakterystyka antagonistów receptorów D2
Wyniki badań doświadczalnych zostały potwierdzone w klinicznym zastosowaniu tej grupy leków (tab. I). Po wprowadzeniu do leczenia metoklopramidu i domperidonu obserwowano działania niepożądane z przewodu pokarmowego w postaci przyspieszenia pasażu, nawet biegunki. Podobny efekt o nasileniu zależnym od zalecanej dawki obserwowano po innych lekach blokujących centralne i obwodowe receptory D2, takich jak haloperidol czy sulpiryd. Efektem blokowania receptorów D2 w ośrodkowym układzie nerwowym było działanie regulujące czynności psychomotoryczne oraz przeciwdepresyjne i przeciwwymiotne. Działanie obwodowe objawia się wzmożeniem motoryki przewodu pokarmowego, szczególnie w górnym odcinku. Jest to następstwo wzrostu wydzielania acetylocholiny po zablokowaniu receptorów D2, pobudzenia receptorów 5-HT4 oraz hamowania 5-HT3 [16].
Ze względu na wiele działań niepożądanych związanych z blokowaniem receptorów D2 w OUN, takich jak objawy pozapiramidowe, zespół neuroleptyczny, hiperprolaktynemia, ginekomastia i wiele innych, większość tych leków nie znalazła powszechnego zastosowania w gastroenterologii [17–19]. Wyjątek stanowi metoklopramid, który także nie jest pozbawiony działań niepożądanych i może być stosowany krótkotrwale. Ponadto lek ten wykazuje stosunkowo słabe działanie w dolnym odcinku przewodu pokarmowego, gdzie występuje wysoka aktywność cholinoesterazy, która rozkłada wydzielaną acetylocholinę. Z tego powdu poszukiwano nowych leków pozbawionych aktywności w stosunku do centralnych neuroreceptorów D2, dobrze tolerowanych i bezpiecznych. W badaniach prowadzonych w Japonii wykazano, że tą substancją może być chlorowodorek itoprydu (HSR-803). Na modelu doświadczalnym stwierdzono, że itopryd zwiększa kurczliwość i opróżnianie żołądka oraz przyspiesza perystaltykę jelit. W dalszych badaniach wykazano, że mechanizm ten wiąże się ze znoszeniem hamującego wpływu dopaminy na uwalnianie acetylocholiny. Ponadto stwierdzono inną cenną właściwość itoprydu, a mianowicie zdolność do hamowania aktywności acetylocholinesterazy [20, 21]. Ten podwójny mechanizm zapewniał u zwierząt doświadczalnych wysoką skuteczność prokinetyczną, zarówno w górnym odcinku przewodu pokarmowego, jak i w obrębie jelit. Najważniejszą jednak cechą itoprydu jest budowa przestrzenna uniemożliwiająca przechodzenie przez barierę krew–mózg, co zapewnia działanie wyłącznie na obwodowe receptory D2 i chroni przed występowaniem wymienionych wcześniej działań niepożądanych [22]. Lek nie zmienia wydzielania gastryny i kwasu solnego przez żołądek. Jest metabolizowany przez system monooksydaz, a nie przez cytochrom P450. Nie oddziałuje na receptory 5-HT4 i 5-HT3, tym samym jest „bezpieczny dla serca” [22, 23].
Kliniczne zastosowanie itoprydu
Od kilkunastu lat wyniki badań doświadczalnych nad itoprydem są weryfikowane w praktyce klinicznej. Pierwsze badania kliniczne wykonywano w Japonii i krajach azjatyckich. Itopryd zalecano najczęściej w dawce 3 × 50 mg przed posiłkiem przez 2–8 tyg. Zainteresowanie skierowano m.in. na ocenę jego skuteczności w chorobie refluksowej przełyku (gastroesophageal reflux disease – GERD) i wykazano, że przewyższa pod tym względem inne leki z tej grupy, tj. domperidon i metoklopramid [24]. Uważa się, że itopryd w znacznie większym stopniu i szybciej poprawia motorykę przełyku i napięcie jego dolnego zwieracza, a także usprawnia opróżnianie żołądka [22].
Inoue i wsp. [25], stosując itopryd w dawce 3 × 50 mg u 30 pacjentów z GERD (stopień A-C/LA), już po 2 tyg. uzyskali ustąpienie uporczywej zgagi i bólów za mostkiem u 44,8% pacjentów, a po 6 tyg. odsetek ten zwiększył się do 66,7%. W tym samym czasie zmiany zapalne przełyku wygoiły się u 34,6% pacjentów.
W badaniach wieloośrodkowych (IV faza) przeprowadzanych w populacji hinduskiej itopryd w dawce 3 × 50 mg podawano przez 2 tyg. u 1060 osób z GERD [26]. Uzyskano wyniki bardzo dobre u 55,4%, dobre u 36,7%, średnie u 7,5%, a słabe tylko u 3,2% (31) pacjentów. Tolerancję leku określono jako bardzo dobrą u 714 osób (67,8%), a u 336 (31,7%) jak dobrą. U 31 pacjentów wystąpiły działania niepożądane w postaci biegunki (10), bólów głowy (6), zaparć (5), zawrotów głowy (4), zaczerwienienia i świądu skóry (4) oraz ślinotoku (3). W 75% przypadków były to objawy łagodne, a w 25% średnio nasilone; lek odstawiono tylko u 1 pacjenta z powodu biegunki. Powyższe objawy w 60% były prawdopodobnie, a w 5,5% zdecydowanie związane z przyjmowaniem itoprydu. W trakcie leczenia, a także po jego zakończeniu nie stwierdzono zmian w EKG.
Obiektywnej oceny dokonali Kiru i wsp. [27], którzy u 26 pacjentów z GERD (I i II stopień zmian zapalnych przełyku wg Savary’ego-Millera) stosowali przez 30 dni itopryd w dawce 3 × 50 mg (I grupa) lub 3 × 100 mg (II grupa). Przed leczeniem i po leczeniu wykonywano 24-godzinny zapis pH w przełyku. Po leczeniu wskaźnik DeMeestera zmniejszył się w grupie I z 32,50 pkt do 22,89 pkt, a w grupie II z 44,48 pkt do 19,56 pkt. Nie obserwowano działań niepożądanych, tylko u 2 osób przy dawce 3 × 100 mg zwiększyło się stężenie prolaktyny powyżej 15 µg/ml, ale bez objawów klinicznych.
W tym samym czasie w wielu ośrodkach oceniano skuteczność terapeutyczną itoprydu w dyspepsji czynnościowej. Wyniki były ogólnie podobne, ale kryteria włączenia pacjentów do badań zróżnicowane.
W większości ośrodków przyjmowano Kryteria Rzymskie II, ale nie wszyscy pacjenci spełniali dokładnie te warunki. Przykładowo w badaniach przeprowadzonych przez Mam Chandra [28] w grupie 26 osób z objawami dyspepsji wrzodopodobnej (non-ulcer dyspepsia – NUD) u 12 stwierdzono współistnienie zapalenia przełyku, a u 6 zapalenie żołądka i/lub dwunastnicy. Po zastosowaniu przez 2 tyg. itoprydu (3 × 50 mg) u 16 pacjentów (62%) uzyskano ustąpienie dolegliwości, a tylko u 4 (20%) nieznaczną poprawę.
Ostrzejsze kryteria zastosowali Kumar i wsp. [29] u 24 osób z NUD bez zmian organicznych w górnym odcinku przewodu pokarmowego i po 14 dniach leczenia (3 × 50 mg) u 22 (85%) także uzyskali ustąpienie dolegliwości lub znaczną poprawę. W tej stosunkowo małej grupie pacjentów u 5 wystąpiły działania niepożądane, tj. luźne stolce (2), bóle (4) i zawroty głowy (3) oraz bóle brzucha (2). Nie zaobserwowano natomiast żadnych zmian w EKG i badaniach laboratoryjnych.
W następnych latach Ghosh i wsp. [30] przeprowadzili badania u 46 osób z NUD, ale ze współistniejącymi objawami refluksu żołądkowo-przełykowego (non erosive reflux disease – NERD). W leczeniu zastosowali itopryd łącznie z rabeprazolem (preparat Rabeto-plus) i po 4 tyg. uzyskali bardzo dużą poprawę u 93% pacjentów.
Z kolei Chiba i wsp. [31] w grupie 18 osób z dyspepsją czynnościową porównywali skuteczność itoprydu (3 × 50 mg) z ranitydyną (2 × 150 mg) i stwierdzili, że itopryd był bardzo skuteczny u osób z dyspepsją dysmotoryczną, natomiast ranitydyna w grupie z dyspepsją wrzodopodobną.
Suzuki i wsp. [32] u 12 pacjentów stosowali przez 2 tyg. itopryd (3 × 50 mg) i stwierdzili znaczny wzrost aktywności motorycznej żołądka (metoda z kontrastem) z jednoczesną poprawą kliniczną.
W innych badaniach Otsubo i wsp. [33] u 11 pacjentów z NUD po 2 tyg. leczenia itoprydem (3 × 50 mg) uzyskali poprawę kliniczną u 8 (72,7%). U wszystkich stwierdzono przyspieszenie opróżniania żołądkowego (metodą z użyciem acetominofenu) oraz poprawę czynności bioelektrycznej żołądka w elektrogastrografii – normogastria zwiększyła się z 67,2% do 81,4%, co głównie było następstwem zmniejszenia tachygastrii.
Savant i wsp. [34] porównali skuteczność itoprydu (3 × 50 mg) i domperidonu (3 × 10 mg) w dyspepsji czynnościowej w grupie 28 osób. Po 2 tyg. itopryd przyniósł poprawę u 81%, a domperidon u 70% pacjentów. Itopryd był bardzo dobrze tolerowany i nie zmieniał zapisu EKG.
Kamath i wsp. [35] w wieloośrodkowych badaniach prospektywnych (II faza) przeprowadzanych w Indiach zastosowali itopryd u 3741 osób, w tym u 2108 z dyspepsją czynnościową i 573 chorych na cukrzycę z objawami dyspeptycznymi [36]. Lek (3 × 50 mg) podawano większości pacjentów (78,9%) przez 2 tyg., ale u części osób od 3 do 12 tyg. Ogólnie 49,4% pacjentów oceniło skuteczność terapii bardzo dobrze, a 39,4% dobrze. Tolerancja itoprydu u 65,1% osób była bardzo dobra, a u 33,9% dobra. W sumie u 135 pacjentów wystąpiły działania niepożądane: biegunka (51 osób), bóle głowy (16), zawroty głowy (16), zaparcia (13) i wysypka skórna (10). W 71,9% przypadków były to objawy łagodne, a w 26,3% średnio nasilone.
Z wielu doniesień z rejonu Azji wynika, że działania niepożądane zarejestrowano u 2,45% Japończyków i 6,14% Hindusów [wg 37]. Wielu pacjentów włączonych do badań musiało jednocześnie przyjmować leki hamujące wydzielanie żołądkowe, hipotensyjne, przeciwcukrzycowe i inne, ale nie zaobserwowano interakcji z itoprydem.
W Europie pierwsze badania (II faza) z randomizacją przeprowadzili Holtman i wsp. [37]. Program obejmował 523 osoby z dyspepsją czynnościową spełniające Kryteria Rzymskie II, ale bez podziału na podgrupy. Itopryd zalecano przez 8 tyg. w różnych dawkach – 3 × 50 mg, 3 × 100 mg i 3 × 200 mg. Zaobserwowano, że większe dawki leku w większym stopniu usuwały dolegliwości – poprawę uzyskano odpowiednio u 57%, 59% i 64% osób; w porównaniu z placebo różnice były statystycznie znamienne (p < 0,05). W szczególności ustąpienie bólu i pełności w nadbrzuszu uzyskano u 63% osób otrzymujących placebo i u 73% osób otrzymujących itopryd (p = 0,04). Działania niepożądane w postaci bólu brzucha, biegunki lub zaparcia i nudności wystąpiły zarówno po itoprydzie (1,2%), jak i placebo (2,8%).
Wyniki badań wzbudziły u niektórych klinicystów zastrzeżenia z powodu mało precyzyjnych kryteriów włączenia, braku określenia nasilenia dolegliwości i współistnienia objawów refluksu żołądkowo-przełykowego [38]. Z tych powodów w następnych dwóch trialach (III faza) – północnoamerykańskim i międzynarodowym – wykluczono osoby z zakażeniem Helicobacter pylori oraz odczuwających zgagę więcej niż jeden raz w tygodniu [39]. Ponadto objawy dyspepsji musiały mieć przynajmniej średnie natężenie [powyżej 9 pkt w skali Leeds Dependence Questionnaire (LDQ)]. W leczeniu zastosowano itopryd w dawce 3 × 100 mg, objawy oceniono po 2, 4 i 8 tyg. W programie międzynarodowym potwierdzono wyższą skuteczność itoprydu w porównaniu z placebo – odpowiednio 62,0% i 52,7% (p = 0,04), natomiast w badaniach północnoamerykańskich nie uzyskano znaczących różnic (46,9% vs 44,8%). Tolerancja i bezpieczeństwo itoprydu i placebo były także porównywalne, z wyjątkiem częstszego zwiększenia stężenia prolaktyny – po itoprydzie u 18 pacjentów spośród 579 badanych (3,1%), a po placebo u 1 osoby w grupie 591 badanych (0,1%).
Różnice wyników uzyskanych w obu badaniach nie są znane i być może wynikają z przyczyn populacyjnych. Niewielkie zwiększenie prolaktyny u pojedynczych osób, w tym po placebo, może wynikać także z wcześniej nieujawnionych zaburzeń regulacji wydzielania tego hormonu. Badacze uważają, że itopryd należy zaliczyć do leków bezpiecznych.
Uzyskane wyniki nie osłabiają także opinii o jego skuteczności, gdyż korzystny wpływ na motorykę przewodu pokarmowego został wcześniej wystarczająco udowodniony. Występowanie u części pacjentów biegunki jako działania niepożądanego może także potwierdzać prokinetyczne właściwości itoprydu.
Duże znaczenie mają korzystne wyniki uzyskane po itoprydzie u osób z gastroparezą cukrzycową. W badaniach wieloośrodkowych (IV faza) u 573 osób z cukrzycą typu 1 i 2 oraz ze znacznie nasilonymi objawami dyspeptycznymi itopryd (3 × 50 mg) stosowano przez 2 tyg. i uzyskano poprawę bardzo dobrą u 255 (44,5%) i dobrą u 230 osób (40,1%). Tylko u 10 pacjentów objawy dyspeptyczne się nie zmniejszyły. Lek był dobrze tolerowany, a działania niepożądane wystąpiły tylko u kilkunastu chorych, w tym u 10 objawiały się biegunką [40].
W innym badaniu wieloośrodkowym z udziałem 743 chorych na cukrzycę obu typów itopryd stosowano przez 3 tyg. łącznie z pantoprazolem, uzyskując podobne efekty, a odsetek wyników bardzo dobrych i dobrych wynosił aż 91% [41].
Dobrą ocenę itoprydu wspierają także wyniki innych prac. Kojecky i wsp. [42] stosowali u chorych na cukrzycę ten lek w dawce 3 × 50 mg przez 3 mies. i uzyskali normalizację opróżniania żołądka. W trakcie leczenia i po leczeniu nie zaobserwowano wpływu na profil glikemii i stężenie hemoglobiny glikowanej.
W późniejszych badaniach Stevens i wsp. [43] u 26 chorych na cukrzycę badali metodą scyntygraficzną opróżnianie żołądka przed przyjmowaniem itoprydu i po 7 dniach przyjmowania tego leku w dawce 3 × 200 mg i stwierdzili, że w porównaniu z placebo poprawia się opróżnianie żołądka zarówno z posiłków płynnych, jak i stałych.
Tych bogatych doświadczeń klinicznych nie mogą podważyć wyniki badań przeprowadzonych w małych grupach zdrowych ochotników. W bieżącym roku Scarpellini i wsp. [44] u 12 ochotników nie stwierdzili istotnego wpływu 50 mg i 100 mg itoprydu na perystaltykę przełyku i ciśnienie w dolnym jego zwieraczu. Niemniej zaobserwowali zmniejszenie liczby epizodów poposiłkowych rozkurczów tego zwieracza. W ostatnich miesiącach Nonaka i wsp. [45] opublikowali wyniki badań dotyczących opróżniania żołądkowego z użyciem testu oddechowego u 8 zdrowych ochotników wskazujące, że 50 mg itoprydu nie przyspiesza opróżniania żołądkowego. Sugerują jednocześnie, że korzystne efekty w leczeniu dyspepsji czynnościowej mogą wynikać z jego wpływu na inne ogniwa złożonej patogenezy tej choroby, takie jak zaburzona akomodacja dna żołądka, nadwrażliwość trzewna czy dysregulacja osi korowo-trzewnej.
Stosunkowo mało jest badań nad wpływem itoprydu na dolną część przewodu pokarmowego. W badaniach doświadczalnych wykazano, że lek ten wykazuje aktywność prokinetyczną na całej długości przewodu pokarmowego, w tym w jelicie grubym. Poza tym ma przewagę nad cizaprydem i mozaprydem, gdyż podnosi nie tylko aktywność skurczową, ale działa propulsywnie [46]. Jego skuteczność z użyciem placebo oceniano m.in. w usuwaniu objawów hipokinezy przewodu pokarmowego u 50 osób po cholecystektomii laparoskopowej i stwierdzono szybszą normalizację czynności mioelektrycznej żołądka (EGG) oraz zmniejszenie objawów klinicznych, takich jak nudności czy wymioty [47]. W innych badaniach u 613 pacjentów porównano skuteczność itoprydu i mozaprydu w przygotowaniu do kolonoskopii. Oba preparaty nie zmieniały znacząco efektu czyszczenia, ale poprawiały komfort badania dla pacjentów [48]. Przedstawiony materiał nie wyczerpuje możliwości zastosowania itoprydu w gastroenterologii. Stany hipokinezy przełyku, żołądka i jelit towarzyszą wielu chorobom układu pokarmowego, nerwowego, a także zaburzeniom endokrynologicznym, psychicznym i innym. Osobną, ale ciągle zwiększającą się grupę stanowią polekowe zaburzenia motoryki. W każdym przypadku współistnienie objawów GERD, dyspepsji czy zaparcia należy ustalić ich przyczynę i rozważyć racjonalne sposoby ich usunięcia, w tym z użyciem środków prokinetycznych.
Podsumowanie
Wyniki 20-letnich badań nad właściwościami i skutecznością terapeutyczną itoprydu pozwalają uznać ten lek za przydatny w leczeniu różnorodnych stanów hipokinezy przewodu pokarmowego. Należy jednak podkreślić, że patogeneza zaburzeń czynnościowych jest bardzo złożona, a niedobór acetylocholiny w regionach synaptycznych nerwowego układu trzewnego nie jest jedyną przyczyną dysregulacji motorycznej.
Itopryd ma jednak szczególnie korzystne właściwości, a mianowicie:
• blokuje wybiórczo na obwodzie receptory dopaminowe D2,
• stymuluje uwalniane acetylocholiny na zakończeniach nerwów cholinergicznych,
• hamuje aktywność acetylocholinesterazy tkankowej,
• nie przenika bariery krew–mózg,
• nie ma powinowactwa do innych receptorów, w szczególności histaminowych i tryptaminowych,
• w organizmie metabolizowany jest przez system monooksydaz, a nie przez cytochrom P450,
• nie wchodzi w interakcje z innymi lekami,
• jest dobrze tolerowany,
• nie wywołuje istotnych działań niepożądanych, szczególnie ze strony serca.
Z powyższych powodów wprowadzenie itoprydu do użytku w Polsce jest w pełni uzasadnione, gdyż uzupełnia głęboki niedobór leków prokinetycznych, tak potrzebnych w praktyce lekarskiej.
Piśmiennictwo
1. Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome II process. Gut 1999; 45 Suppl 2: 1-5.
2. Tack J, Lee KJ. Pathophysiology and treatment of functional dyspepsia. J Clin Gastroenterol 2005; 39 (Suppl 3): 211-6.
3. Tack J. Prokinetics and fundic relaxants in upper functional GI disorders. Curr Opin Pharmacol 2008; 8: 690-6.
4. Gershon MD, Tack J. The serotonin signaling system: from basic understanding to drug development for functional GI disorders. Gastroenterology 2007; 132: 397-414.
5. Tonini M, De Ponti F, Di Nucci A, Crema F. Cardiac adverse effects of gastrointestinal prokinetics. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1585-91.
6. Glessner MR, Heller DA. Changes in related drug class utilization after market withdrawal of cisapride. Am J Manag Care 2002; 8: 243-50.
7. Thompson CA. Novartis suspends tegaserod sales at FDA’s request. Am J Health Syst Pharm 2007; 64: 1020-24.
8. Hallerbäck BI, Bommelaer G, Bredberg E, et al. Dose finding study of mosapride in functional dyspepsia: a placebo-controlled, randomized study. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 959-67.
9. Palermo-Neto J. Dopaminergic systems. Dopamine receptors. Psychiatr Clin North Am 1997; 20: 705-21.
10. Eisenhofer G, Aneman A, Friberg P, at al. Substantial production of dopamine in the human gastrointestinal tract. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3864-71.
11. Vallone D, Picetti R, Borrelli E. Structure and function of dopamine receptors. Neurosci Biobehav Rev 2000; 24: 125-32.
12. Sidhu A. Coupling of D1 and D5 dopamine receptors to multiple G proteins: Implications for understanding the diversity in receptor-G protein coupling. Mol Neurobiol 1998; 16: 125-34.
13. Hartman DS, Civelli O. Dopamine receptor diversity: molecular and pharmacological perspectives. Prog Drug Res 1997; 48: 173-94.
14. Dhasmana KM, Villalón CM, Zhu YN, Parmar SS. The role of dopamine (D2), alpha and beta-adrenoceptor receptors in the decrease in gastrointestinal transit induced by dopamine and dopamine-related drugs in the rat. Pharmacol Res 1993; 27: 335-47.
15. Takahashi T, Kurosawa S, Wiley JW, Owyang C. Mechanism for the gastrokinetic action of domperidone. In vitro studies in guinea pigs. Gastroenterology 1991; 101: 703-10.
16. Tonini M, De Giorgio R, Spelta V. 5-HT4 receptors contribute to the motor stimulating effect of levosulpiride in the guinea-pig gastrointestinal tract. Dig Liver Dis 2003; 35: 244-50.
17. Gatto G, Ricca T, Randazzo M. Clinical efficacy and safety of Levosulpiride and domperidone in the management of chronic functional dyspepsia: a double blind, randomized clinical trial. Curr Ther Res 1992; 51: 715-22.
18. Corazza GR, Biagi F, Albano O, et al. Levosulpiride in functional dyspepsia: a multicentric, double-blind, controlled trial. J Gastroenterol 1996; 28: 317-23.
19. Tonini M, Cipollina L, Poluzzi E, at al. Review article: clinical implications of enteric and central D2 receptor blockade by antidopaminergic gastrointestinal prokinetics. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 379-90.
20. Iwanaga Y, Miyashita N, Morikawa K, et al. A novel water-soluble dopamine-2 antagonist with anticholinesterase activity in gastrointestinal motor activity. Comparison with domperidone and neostigmine. Gastroenterology 1990; 99: 401-8.
21. Iwanaga Y, Miyashita N, Saito T, et al. Gastroprokinetic effect of a new benzamide derivative itopride and its action mechanisms in conscious dogs. Jpn J Pharmacol 1996; 71: 129-37.
22. Goswani BJ. Gastroesophageal reflux disease (GERD) and role of prokinetics: focus on itopride hydrochloride. The Ind Prac 2003; 46: 831-4.
23. Mushiroda T, Douya R, Takahara E, Nagata O. The involvement of flavin-containing monooxygenase but not CYP3A4 in metabolism of itopride hydrochloride, a gastroprokinetic agent: comparison with cisapride and mosapride citrate. Drug Metab Dispos 2000; 28: 1231-7.
24. Satapathy T. Drug therapy of gastroesophageal reflux disease (GERD): focus on itopride hydrochloride. Indian Pract 2003; 56: 827-30.
25. Inoue K, Sanada Y, Fijimura J, Mihara O. Clinical effect of itopride hydrochloride on the digestive symptoms of chronic gastritis with reflux esophagitis. Clin Med 1999; 15: 1803-8.
26. Gonaton Groups Study. The efficacy and safety of gonaton (Itopride hydrochloride) in the the management of gastroesophageal reflux disease. IJCP 2004; 11: 1-11.
27. Kim YS, Kim TH, Choi CS. et al. Effect of itopride, a new prokinetic, in patients with mild GERD: a pilot study. World J Gastroenterol 2005; 11: 4210-4.
28. Mam Chandra, Mittal M. Clinical evaluation of itopride hydrochloride in patients with non-ulcer dyspepsja. Gastroenterol Today 2003; 7: 1-4.
29. Kumar R, Venketakrishnan L, Kuruvilla A. Clinical evaluation of the efficacy and tolerability of itopride hydrochloride in patients with non-ulcer dyspepsia of chronic gastritis. IJCP 2003; 13: 1-5.
30. Ghosh A, Halder S, Mandal S, et al. Rabeto plus: a valuable drug for managing functional dyspepsia. J Indian Med Assoc 2008; 106: 752-4.
31. Chiba T, Tokunaga Y, Ikeda K, et al. Effects of itopride hydrochloride and ranitidine in patients with functional dyspepsia: comparison between prokinetic and acid suppression therapies. Hepatogastroenterology 2007; 54: 1878-81.
32. Suzuki T. Yamamoti Y, Odnuki J, et al. Efficacy of itopride hydrochloride in functional dyspepsia patients – using capsules containing contrast medium. Pharma Media 2000; 18: 175-9.
33. Otsuba T, Mizokami Y, Shiraishi T, et al. Effect of itopride hydrochloride on non-ulcer dyspepsia. Clin Med 1998; 14: (Suppl 14): 1-5.
34. Sawant P, Das HS, Desai N, et al. Comparative evaluation of the efficacy and tolerability of itopride hydrochloride and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia. J Assoc Physicians India 2004; 52: 626-8.
35. Kamath S. Vinod K. Verghese J. Comparative evaluation of the efficacy and tolerability of itopride hydrochloride and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia. JAMA India 2003; 2: 95-8.
36. Gonaton Study Group. Post marketing surveillance study of gonaton (itopride hydrochloride) in the management of functional dyspepsia. Gastroenterol Today 2004; 8: 1-8.
37. Holtmann G, Talley NJ, Liebregts T. A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia. N Engl J Med 2006; 354: 832-40.
38. Veldhuyzen Van Zanten SJ. Pitfalls in designing trials of functional dyspepsia: the ascent and demise of itopride. Gut 2008; 57: 723-4.
39. Talley NJ, Tack J, Ptak T, Gupta R, et al. Itopride in functional dyspepsia: results of two phase III multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trials. Gut 2008; 57: 740-6.
40. Gonaton Study Group. Post marketing surveillance study of gonaton (itopride hydrochloride) in the management of diabetic gastroparesis. Indian Practit 2004; 57: 367-75.
41. Venkatesh V, Kulkarni KP. Itopride and pantoprazole outcomes in diabetic gastroparesis trial (IPOD trial). J Indian Med Assoc 2008; 106: 814-5.
42. KojeckyV, Bernatek J, Bakala J, et al. The influence of itopride on rate and course of the evacuation of stomach of the diabetic patients and their relationship to diabetes control. Ces a Slov Gastroent at Hepatol 2005; 59: 17-20.
43. Stevens JE, Russo A, Maddox AF, et al. Effect of itopride on gastric emptying in longstanding diabetes mellitus. Neurogastroenterol Motil 2008; 20: 456-63.
44. Scarpellini E, Vos R, Blondeau K, et al. The effects of itopride on oesophageal motility and lower oesophageal sphincter function in man. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 99-105.
45. Nonaka T, Kessoku T, Ogawa Y, et al. Does postprandial itopride intake affect the rate of gastric emptying? A crossover study using the continuous real time 13C breath test (BreathID system). Hepatogastroenterology 2011; 58: 224-8.
46. Tsubouchi T, Saito T, Mizutani F, et al. Stimulatory action of itopride hydrochloride on colonic motor activity in vitro and in vivo. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306: 787-93.
47. Gürlich, R. Frasko, P. Maruna I. Randomized clinical trial of itopride for the treatment of postoperative ileus after laparoscopic cholecystectomy. Chir Gastroenterol 2004; 20: 61-5.
48. Mishima Y, Amano Y, Okita K. Efficacy of prokinetic agents in improving bowel preparation for colonoscopy. Digestion 2008; 77: 166-72.
