KARDIOCHIRURGIA DOROSŁYCH
Impact of selected factors on changes of perioperative blood lactate concentration, in patients undergoing on-pump coronary bypass surgery

Wstęp

Stężenie mleczanów we krwi jest odzwierciedleniem proporcji pomiędzy dostarczonym tlenem a jego zużyciem w tkankach zaopatrywanych przez mikrokrążenie. Uważa się, że jest jednym z najważniejszych markerów upośledzonego krążenia i perfuzji tkankowej.

Podwyższone stężenie mleczanów jest wyrazem dysfunkcji narządowych, do których dochodzi w wielu jednostkach chorobowych. Niejednokrotnie występuje także u chorych po zabiegach kardiochirurgicznych z użyciem krążenia pozaustrojowego, korelując z ryzykiem wystąpienia powikłań pooperacyjnych.

Zatrzymanie akcji serca roztworem kardiopleginy w trakcie operacji z użyciem krążenia pozaustrojowego początkuje beztlenowy szlak metabolizmu mięśnia sercowego w procesie glikolizy, którego produktem końcowym są m.in. mleczany. Natomiast wzmożona produkcja mleczanów w okresie reperfuzji może sugerować upośledzenie powrotu na normalny metabolizm tlenowy serca i innych narządów.

Sugeruje się, że oznaczanie stężenia mleczanów u chorych po zabiegach kardiochirurgicznych może mieć znaczenie prognostyczne, bezsprzecznie bardziej wiarygodnie przewidując rokowanie niż ocena takich parametrów hemodynamicznych, jak: rzut serca, wskaźnik sercowy, systemowe i płucne opory naczyniowe czy ciśnienie zaklinowania włośniczek płucnych.


Cel pracy

Celem pracy była ocena zmian stężenia mleczanów i ich uwarunkowań w okresie okołooperacyjnym u chorych poddawanych zabiegom pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) z użyciem krążenia pozaustrojowego.


Materiał i metody

Dla realizacji zaplanowanego celu retrospektywnej analizie poddano dane dotyczące 132 chorych hospitalizowanych w I Klinice Kardiochirurgii, poddanych operacji pomostowania aortalno-wieńcowego z użyciem krążenia pozaustrojowego, w lipcu i sierpniu 2008 roku, w trybie planowym lub pilnym (niestabilna dławica piersiowa, n = 32 osoby).

U wszystkich chorych zastosowano standardowe procedury indukcji i podtrzymania znieczulenia, z wykorzystaniem koniecznych do znieczulenia ogólnego, dostosowanych do masy ciała dawek midazolamu, propofolu, izofluranu i fentanylu.

Zabiegi wykonywano w krążeniu pozaustrojowym, w umiarkowanej hipotermii 32°C, z użyciem kardioplegii krwistej w stosunku 4 : 1 jako protekcji serca przed niedokrwieniem. Krążenie pozaustrojowe prowadzono standardowo z użyciem pompy rolkowej oraz oksygenatora membranowego Compactflo Evo firmy Dideco, utrzymując należny przepływ pomiędzy 2,0 a 3,0 l na min/m2, zgodnie z wyliczoną wcześniej powierzchnią ciała (BSA) i ciśnienie przepływu z pompy 60–70 mm Hg.

Przepływ mieszaniny gazowej tlenu i powietrza w trakcie zabiegu dostosowywano tak, aby stężenie parcjalne tlenu w krwi tętniczej pacjenta (pO2) wynosiło zawsze powyżej 150 mm Hg, a stężenie parcjalne dwutlenku węgla w krwi tętniczej (pCO2) mieściło się pomiędzy 30 a 40 mm Hg.

W celu oceny okołooperacyjnego stężenia mleczanów dokonano oznaczeń czterokrotnie: dwukrotnie przed zabiegiem (przed indukcją i po indukcji znieczulenia) oraz dwukrotnie po operacji (pomiędzy 12. a 24. godziną po zabiegu). Oznaczenia wykonano z krwi tętniczej pobranej na antykoagulant, łącznie z badaniem gazometrycznym, z wykorzystaniem analizatora Bayer B-865, według standardowych procedur.

W badaniu analizowano ponadto podstawowe dane demograficzne i kliniczne, takie jak: wiek chorego, płeć, BMI, obecność cukrzycy i nadciśnienia tętniczego, klasę nasilenia dolegliwości dławicowych według CCS (ang. Canadian Cardiac Society), klasę niewydolności krążenia według NYHA (ang. New York Heart Association), wartość hemoglobiny i hematokrytu, a także ryzyko okołooperacyjne według algorytmów EUROSCORE i LES (logistic EUROSCORE). Ponadto analizie poddano podstawowe dane śródoperacyjne, takie jak: czas trwania krążenia pozaustrojowego (CPBT) i czas zakleszczenia aorty (CCT) oraz pooperacyjne wartości hemoglobiny i hematokrytu.

Dla potrzeb analizy, za przedoperacyjne stężenie mleczanów przyjęto średnią z dwóch pomiarów przed rozpoczęciem zabiegu, natomiast za pooperacyjną – średnią dwóch pomiarów w dobie ”0”. Dodatkowo określono okołooperacyjną zmienność stężenia, definiowaną jako wartość różnicy pomiędzy stężeniem po operacji i przed operacją. Oceniono zmiany okołooperacyjnych wartości stężeń mleczanów oraz ich podstawowe determinanty.

Zmienne ilościowe przedstawiono za pomocą średnich arytmetycznych i odchyleń standardowych. Normalność rozkładu zmiennych weryfikowano testem Shapiro-Wilka. Wartości zmiennych jakościowych przedstawiono za pomocą odsetka. Zależność pomiędzy zmiennymi oceniano na podstawie wartości współczynnika korelacji rang Spearmana. Różnice międzygrupowe dla zmiennych ilościowych badano za pomocą testu t-studenta lub analizy wariancji oraz testów U Manna-Whitneya lub Kruskala-Wallisa. Dla zmiennych jakościowych wykorzystano test chi2 lub dokładny test Fishera.

W celu ograniczenia wpływu czynników zakłócających wnioskowanie uzupełniono o analizę wielu zmiennych, w oparciu o model regresji liniowej, w którym jako zmienne zależne przyjęto wartości stężenia przed- i pooperacyjnego oraz zmienności stężenia mleczanów, natomiast zmiennymi niezależnymi były: wiek, płeć, BMI, klasa CCS, klasa NYHA, obecność cukrzycy, wartość hemoglobiny i hematokrytu, wartość logistic EuroSCORE, czas krążenia pozaustrojowego oraz czas zakleszczenia aorty w trakcie zabiegu. Przyjęto kryterium znamienności statystycznej p < 0,05.

Wyniki

W badaniu uczestniczyło 132 badanych, 40 kobiet i 92 mężczyzn. Średni wiek badanych wynosił 63,7 ± 9,0 lat. Szczegółową charakterystykę badanych przedstawiono w tabeli I. Znamienne statystycznie różnice między kobietami a mężczyznami odnotowano w przypadku ryzyka operacyjnego szacowanego algorytmem LES oraz okołooperacyjnych wartości hemoglobiny i hematokrytu. Stężenie mleczanów przed operacją wynosiło przeciętnie 0,52 ± 0,19 mmol/l, po operacji natomiast 1,2 ± 0,38 mmol/l (p < 0,05). Okołooperacyjna zmienność stężenia (wypadkowa różnica po zabiegu
– przed zabiegiem) mleczanów wynosiła 0,67 ± 0,26 mmol/l. Okołooperacyjne zmiany stężenia mleczanów, z uwzględnieniem zróżnicowania związanego z płcią badanych, zawiera tabela II.

Obecność cukrzycy, klasa NYHA oraz obecność niestabilnej choroby wieńcowej nie różnicowały wartości stężenia mleczanów, co ilustruje tabela III. Jedynie przedoperacyjne stężenie mleczanów różniło się pomiędzy grupami badanych w poszczególnych klasach CCS (p = 0,04); było ono najwyższe w klasie CCS IV, a najniższe w CCS II. Wyniki korelacji pomiędzy stężeniem mleczanów a badanymi zmiennymi ilościowymi zawiera tabela IV. Przedoperacyjne i pooperacyjne stężenia mleczanów znamiennie statystycznie zależały od wartości EUROSCORE (odpowiednio: R = 0,42 i R = 0,38) oraz logistic EUROSCORE (odpowiednio: R = 0,39 oraz R = 0,36). Przedoperacyjne stężenie ujemnie korelowało z wyjściową wartością hemoglobiny (R = –0,45) oraz hematokrytu (R = –0,45), natomiast pooperacyjna wartość hemoglobiny korelowała ujemnie ze stężeniem mleczanów oznaczanych po operacji (R = –0,51) oraz okołooperacyjną zmiennością stężenia (R = –0,38).

Wyniki analizy wielu zmiennych wykazały, iż po uwzględnieniu wpływu czynników zakłócających pooperacyjne
stężenie mleczanów znamienne statystycznie zależało
od czasu krążenia pozaustrojowego (zależność dodatnia:
b = 0,65; p = 0,05), pooperacyjnego stężenia hemoglobiny (zależność ujemna: b = –0,6; p = 0,03) oraz stężenia przedoperacyjnego mleczanów (zależność dodatnia: b = 1,32;
p < 0,001), natomiast zmienność okołooperacyjna w sposób istotny statystycznie zależała od czasu krążenia pozaustrojowego (zależność dodatnia: b = 0,68; p = 0,05). Wpływ pozostałych parametrów na wartość mleczanów przed operacją, po operacji oraz ich okołooperacyjnych zmian okazał się nieistotny statystycznie.


Dyskusja

Zasadnicze parametry decydujące o adekwatnej podaży tlenu do tkanek w trakcie operacji serca z użyciem krążenia pozaustrojowego to: hematokryt, ciśnienie perfuzyjne, temperatura, wielkość przepływu krwi oraz opory naczyniowe.
Wzrost stężenia mleczanów w trakcie operacji kardiochirurgicznych i po nich nie jest do końca wyjaśniony, aczkolwiek większość autorów uważa, że jest on wynikiem hipoksji tkankowej nie tylko mięśnia sercowego – typ A hyperlactatemii [1–6].

Są jednak publikacje, które nie potwierdzają jednoznacznie związku pomiędzy kwasicą mleczanową po operacjach z użyciem krążenia pozaustrojowego a niedostatecznym utlenowaniem tkankowym – tzw. typ B [7, 8].

W sytuacji niedokrwienia mięśnia sercowego zasadniczy problem polega na braku odpowiedniej dostawy tlenu do mitochondriów komórkowych i ograniczeniu wydajności cyklu Krebsa jako podstawowego toru metabolicznego. W tej sytuacji zaczyna nasilać się glikoliza i glikogenoliza (rozpad glikogenu). Powstający wówczas nadmiar pirogronianów i wymuszona w następstwie ich odwrotna konwersja do mleczanów wyjaśnia znany fakt zwiększonej produkcji kwasu mlekowego przez niedokrwiony mięsień i uwalnianie
tego metabolitu do krwi. Dochodzi więc do nasilonej glikolizy beztlenowej, z odwróceniem normalnie występującego zjawiska pochłaniania mleczanów pochodzenia pozasercowego, w kierunku zwiększania ich produkcji i masywnego uwalniania poza komórki. Wzrost stężenia mleczanów w krwi tętniczej w trakcie krążenia pozaustrojowego powyżej 3 mmol/l jest zazwyczaj pierwszym sygnałem o niewystarczającej perfuzji tkankowej [1].

Demers i wsp. [9] analizując dane 1376 chorych poddanych operacji serca z użyciem krążenia pozaustrojowego, wykazali, że stężenie mleczanów powyżej 4 mmol/l wiązało się ze statystycznie wyższym ryzykiem wystąpienia powikłań pooperacyjnych, ze zgonem chorego włącznie.

Prawidłową perfuzję narządową wyraża się poprzez zaopatrzenie w tlen (DO2), który wylicza się z iloczynu stężenia tlenu we krwi tętniczej (ml/l) i prędkości przepływu pompy do krążenia pozaustrojowego. Samo stężenie tlenu we krwi tętniczej zależy jednocześnie od zawartości hemoglobiny i jej saturacji tlenem. Dlatego też wartość hemoglobiny i hematokrytu przed operacją, jak i w trakcie krążenia pozaustrojowego są niezwykle istotne do oceny adekwatnego utlenowania tkanek.

Autorzy pracy nie stosowali dotychczas rutynowo monitoringu tego parametru bezpośrednio przed operacją, w trakcie krążenia pozaustrojowego i po zabiegu. Stężenie mleczanów we krwi oznaczano jedynie pooperacyjnie u chorych manifestujących objawy zespołu małego rzutu serca, jako parametru stopnia niedotlenienia tkankowego i związanego z tym uszkodzenia narządowego.

Do badania włączono 132-osobową grupę chorych poddanych operacji pomostowania tętnic wieńcowych z użyciem krążenia pozaustrojowego, w okresie od lipca do sierpnia 2008 roku. Dokonano analizy kilkunastu czynników przedoperacyjnych, takich jak: wiek i płeć chorego, poziom hemoglobiny i hematokrytu, BMI, klasę czynnościową NYHA, CCS, nadciśnienie tętnicze etc., oraz zasadniczych czynników śródoperacyjnych, jak czas krążenia pozaustrojowego (CPBT) i czas zakleszczenia aorty (CCT). Analizowano również poziom hemoglobiny i hematokrytu bezpośrednio po operacji jako zasadniczych wskaźników stopnia hemodylucji w wyniku krążenia pozaustrojowego.

Wyniki analizy wielu zmiennych wykazały, że pooperacyjne stężenie mleczanów w surowicy znamiennie statystycznie zależało od czasu krążenia pozaustrojowego (zależność dodatnia), pooperacyjnego stężenia hemoglobiny (zależność ujemna) oraz stężenia mleczanów przed operacją (zależność dodatnia). Te wstępne wnioski pokrywają się zresztą z innymi autorami, którzy wydłużony CBPT i CCT oraz niski poziom hemoglobiny i hematokrytu uważają za główne czynniki podwyższonego stężenia mleczanów po operacji [1, 5, 10].

Wielu autorów potwierdza w swoich badaniach, że podwyższony poziom mleczanów często towarzyszy powikłaniom pooperacyjnym związanym z niedotlenieniem tkanek, spowodowanych zarówno zespołem niskiego rzutu serca, jak i problemami z adekwatnym prowadzeniem perfuzji w ramach krążenia pozaustrojowego [2, 4, 9].

Ranucci i wsp. [11], badając chorych poddanych zabiegom chirurgicznej rewaskularyzacji wieńcowej, wykazali, że znaczna hemodylucja na poziomie hematokrytu poniżej 25% jest niezależnym czynnikiem ryzyka pooperacyjnej niewydolności nerek. Wiadomo, że ostra niewydolność nerek po zabiegach kardiochirurgicznych wynika przede wszystkim z niedostatecznej ich perfuzji i zaopatrzenia w tlen w trakcie krążenia pozaustrojowego. W takich sytuacjach stężenie mleczanów po operacji jest zawsze podwyższone. Inni autorzy również potwierdzają korelacje pomiędzy niskim poziomem hematokrytu po operacji, podwyższonym poziomem mleczanów w trakcie operacji a ryzykiem wystąpienia ostrej niewydolności nerek po zabiegach CABG [12].

W naszej badanej grupie nie odnotowano przypadku pooperacyjnej ostrej niewydolności nerek, ale też wartości stężenia mleczanów nigdy nie przekraczały 1,6 mmol/l.

Tataro i Raper dokonali analizy wpływu stosowania norepinefryny (Levonoru) na występowanie kwasicy mleczanowej w okresie pooperacyjnym [7]. Zbyt wysokie dawki leków presyjnych, stosowane we wczesnym okresie pooperacyjnym w celu podniesienia ciśnienia tętniczego, mogą wpływać niekorzystnie na perfuzję narządową, np. nerek, wątroby czy też krezki jelit. Zazwyczaj obserwuje się to u chorych manifestujących zespół małego rzutu serca po zabiegu kardiochirurgicznym [2, 13].

W badanej grupie przedoperacyjne i pooperacyjne stężenia mleczanów znamiennie statystycznie zależały także od wartości EUROSCORE i logistic EUROSCORE, co również wydaje się logiczne. Im wyższy indeks EUROSCORE (chory z wyższym ryzykiem operacyjnym), tym większe ryzyko niedostatecznej perfuzji tkankowej w trakcie krążenia pozaustrojowego.

Oznaczanie stężenia mleczanów w trakcie operacji serca z użyciem krążenia pozaustrojowego wydaje się jedną z najlepszych metod na monitorowanie prawidłowej perfuzji narządowej oraz markerem odpowiedniej podaży tlenu i jego zużycia przez tkanki.
Standardowa kontrola stężenia mleczanów we krwi u chorych poddawanych zabiegom z użyciem krążenia pozaustrojowego może być bardzo przydatnym czynnikiem prognostycznym wystąpienia powikłań pooperacyjnych związanych z niedostateczną perfuzją i utlenowaniem tkankowym.

Praca jest wstępem do szerszego badania naukowego mającego na celu ocenę przydatności standardowego oznaczania stężenia mleczanów przed zabiegiem oraz w trakcie krążenia pozaustrojowego, u pacjentów poddawanych operacjom kardiochirurgicznym i przydatności tego parametru jako czynnika predykcyjnego wystąpienia powikłań pooperacyjnych.

Wnioski
1. Wyniki analizy wieloczynnikowej pokazały, że pooperacyjne stężenie mleczanów we krwi pacjentów poddanych operacji pomostowania wieńcowego z użyciem krążenia pozaustrojowego znamiennie statystycznie zależało od czasu krążenia pozaustrojowego (zależność dodatnia), pooperacyjnego stężenia hemoglobiny (zależność ujemna) oraz stężenia przedoperacyjnego mleczanów (zależność ujemna).
2. Przedoperacyjne i pooperacyjne stężenia mleczanów u operowanych chorych znamienne statystycznie zależały od wartości EUROSCORE i logistic EUROSCORE.
3. Wydaje się, że standardowe oznaczanie stężenia mleczanów w surowicy krwi chorych poddawanych zabiegom z użyciem krążenia pozaustrojowego może być wysoce przydatnym czynnikiem prognostycznym wystąpienia powikłań pooperacyjnych związanych z niedostateczną perfuzją i utlenowaniem tkankowym.
Piśmiennictwo
1. Ranucci M, De Toffol B, Isgro G, Romitti F, Conti D, Vicentini M. Hyperlactatemia during cardiopulmonary bypass: determinants and impact on postoperative outcome. Crit Care 2006; 10: R167.
2. Rao V, Ivanov J, Weisel RD, Cohen G, Borger MA, Mickle DA. Lactate release during reperfusion predicts low cardiac output syndrome after coronary bypass surgery. Ann Thorac Surg 2001; 71: 1925-1930.
3. Ranucci M. What is 'normal' pump flow? Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska 2006; 3: 100-102.
4. Takala J, Uusaro A, Parviainen I, Ruokonen E. Lactate metabolism and regional lactate exchange after cardiac surgery. New Horiz 1996; 4: 483-492.
5. Habib RH, Zacharias A, Schwann TA, Riordan CJ, Durham SJ, Shah A. Adverse effects of low hematocrit during cardiopulmonary bypass in the adult: should current practice be changed? J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 1438-1450.
6. Wechsler AS. Implication of myocardial lactate metabolism during CABG (Ando et al.) Cardiovasc Surg 1997; 5: 208-209.
7. Totaro RJ, Raper RF. Epinephrine-induced lactic acidosis following cardiopulmonary bypass. Crit Care Med 1997; 25: 1693-1699.
8. Raper RF, Cameron G, Walker D, Bowey CJ. Type B lactic acidosis following cardiopulmonary bypass. Crit Care Med 1997; 25: 46-51.
9. Demers P, Elkouri S, Martineau R, Couturier A, Cartier R. Outcome with high blood lactate levels during cardiopulmonary bypass in adult cardiac operation. Ann Thorac Surg 2000; 70: 2082-2086.
10. Maillet JM, Le Besnerais P, Cantoni M, Nataf P, Ruffenach A, Lessana A,
Brodaty D. Frequency, risk factors, and outcome of hyperlactatemia after
cardiac surgery. Chest 2003; 123: 1361-1366.
11. Ranucci M, Romitti F, Isgro G, Cotza M, Brozzi S, Boncilli A, Ditta A. Oxygen
delivery during cardiopulmonary bypass and acute renal failure after coronary operations. Ann Thorac Surg 2005; 80: 2213-2220.
12. Swaminathan M, Phillips-Bute BG, Conlon PJ, Smith PK, Newman MF, Stafford-Smith M. The association of lowest hematocrit during cardiopulmonary bypass with acute renal injury after coronary artery bypass surgery. Ann
Thorac Surg 2003; 76: 784-791.
13. Boldt J, Piper S, Murray P, Lehmann A. Case 2-1999. Severe lactic acidosis after cardiac surgery: sign of perfusion deficits? J Cardiothorac Vasc Anesth 1999; 13: 220-224.