Kalcyfediol w zapobieganiu i leczeniu niedoboru witaminy D w Polsce – stanowisko ekspertów Europejskiego Towarzystwa Witaminy D (EVIDAS)

Wprowadzenie

Ostatnia dekada przyniosła niezwykły postęp wiedzy na temat złożonej roli witaminy D oraz znaczenia jej niedoboru dla zdrowia człowieka. Odpowiednie zaopatrzenie w witaminę D jest niezbędne dla utrzymania homeostazy wapnia i fosforu oraz prawidłowej mineralizacji tkanki kostnej, zapewnia też właściwe funkcjonowanie mięśni szkieletowych i redukuje ryzyko upadków i złamań. Ponadto kalcytriol (1,25(OH)2D) wykazuje regulujący wpływ na wzrost i różnicowanie, a także apoptozę komórek, moduluje aktywność limfocytów i syntezę cytokin przeciwzapalnych (IL-4, IL-5), nasila produkcję „endogennych antybiotyków” – katelicydyny oraz -defensyn, usprawnia sekrecję insuliny i zwiększa insulinowrażliwość, zmniejsza sekrecję reniny [1, 2]. W konsekwencji optymalne zaopatrzenie w witaminę D wydaje się kluczowe nie tylko dla zmniejszenia ryzyka krzywicy i osteomalacji [3], osteoporozy [4], upadków i złamań [5, 6], lecz także chorób autoimmunizacyjnych, w tym stwardnienia rozsianego [7], cukrzycy typu 1 [8] czy tocznia rumieniowatego układowego [9], chorób zakaźnych, w tym gruźlicy [10], grypy [11, 12] i infekcji dróg oddechowych [13, 14], chorób układu sercowo-naczyniowego, w tym nadciśnienia tętniczego i udaru niedokrwiennego [15–17], cukrzycy typu 2 [18], zaburzeń neuro­poznawczych, w tym choroby Alzheimera [19], autyzmu [20], schizofrenii [21, 22], depresji [23–25], a także powikłań ciąży [26, 27]. Optymalne zaopatrzenie w witaminę D jest również jednym z istotnych czynników zmniejszających ryzyko rozwoju wielu rodzajów nowotworów, a u osób chorych onkologicznie przekłada się na poprawę przeżywalności i jakości życia [28, 29]. Odpowiednie stężenie 25(OH)D w surowicy bezspornie i spektakularnie obniża ryzyko śmierci niezależnie od przyczyny (all cause mortality) [30–32].
W Polsce niedobór witaminy D (stężenie 25(OH)D w surowicy < 20 ng/ml, < 50 nmol/l) jest zjawiskiem powszechnym, występującym u ok. 66% populacji [33–35], jednocześnie zbyt niskie stężenie 25(OH)D (< 30 ng/ml) występuje u 90% populacji. Dzieje się tak pomimo rosnącej świadomości znaczenia niedoboru witaminy D dla zdrowia w szeroko rozumianym środowisku medycznym i znajomości zasad rozpoznawania, zapobiegania i leczenia tego niedoboru oraz korzyści zdrowotnych uzyskiwanych w wyniku prawidłowego zaopatrzenia w witaminę D, a także pomimo wszechobecnej promocji produktów zawierających witaminę D.
W 2013 r. opracowano i opublikowano w Polsce pierwsze, a w 2018 r. drugie i trzecie rekomendacje dotyczące witaminy D [36, 37]. Na początku 2023 r. ukazała się kolejna aktualizacja zaleceń postępowania w zapobieganiu i leczeniu niedoboru witaminy D w Polsce, uwzględniająca postęp wiedzy na ten temat [38].
Zgodnie z tymi zaleceniami ocena zaopatrzenia w witaminę D opiera się na stężeniu 25(OH)D w surowicy: stężenie pomiędzy > 20 ng/ml (> 50 nmol/l) a 30 ng/ml (75 nmol/l) odzwierciedla suboptymalne zaopatrzenie w witaminę D, które wymaga wyrównania poprzez włączenie lub umiarkowane zwiększenie dotychczas stosowanej dawki cholekalcyferolu. Stężenie 25(OH)D w surowicy ≤ 20 ng/ml (≤ 50 nmol/l) wskazuje na niedobór witaminy D (hipowitaminozę D) – stan, który należy natychmiast leczyć, stosując dawki terapeutyczne. Podstawowym sposobem wyrównania niedoboru witaminy D jest suplementacja cholekalcyferolem (natywną witaminą D) w dawkach zależnych od wieku i masy ciała oraz od stopnia ciężkości niedoboru. Przyjmuje się, że w populacji ogólnej osób dorosłych regularna podaż cholekalcyferolu w dawce ok. 800 IU dziennie skutkuje uzyskaniem stężenia 25(OH)D zbliżonego do 20 ng/ml (50 nmol/l), jednak docelowe stężenie > 30 ng/ml (> 75 nmol/l) wymaga zastosowania dawki od 1800 IU do 4000 IU, a niekiedy nawet do 10 000 IU witaminy D dziennie [39]. U wielu osób z grup szczególnego ryzyka hipowitaminozy D – z chorobami przewodu pokarmowego (zespoły złego wchłaniania, przewlekłe choroby zapalne jelit, choroby wątroby), z patologiczną otyłością, przyjmujących leki zaburzające wątrobowy cytochrom P450 (m.in. leki przeciwpadaczkowe, glikokortykosteroidy, leki antyretrowirusowe, leki przeciwgrzybicze – pochodne ketokonazolu) oraz u osób z wielochorobowością i problemem wielolekowości, w podeszłym wieku – nie udaje się jednak uzyskać prawidłowego zaopatrzenia w witaminę D. Jako alternatywną strategię zwiększenia stężenia 25(OH)D w takich sytuacjach już wiele lat temu zaproponowano suplementację samym metabolitem 25(OH)D – kalcyfediolem [40, 41].
„Zalecenia postępowania w zapobieganiu i leczeniu niedoboru witaminy D w Polsce – aktualizacja z 2023 r.” są pierwszym dokumentem tej rangi pozycjonującym farmakologiczną postać kalcyfediolu jako rekomendowany lek alternatywny do cholekalcyferolu zarówno w profilaktyce, jak i leczeniu niedoboru witaminy D w zdefiniowanych grupach pacjentów oraz w przypadku niemożności uzyskania zadowalającego stężenia 25(OH)D w surowicy w wyniku leczenia cholekalcyferolem [38]. Ponieważ forma dokumentu rekomendacji umożliwia jedynie skrótowe przedstawienie tego zagadnienia, jako zespół ekspertów Europejskiego Towarzystwa Witaminy D (European Vitamin D Association – EVIDAS) zdecydowaliśmy szerzej zaprezentować uzasadnienie i wskazania do stosowania kalcyfediolu.

Cholekalcyferol (witamina D3) a kalcyfediol

Jedną z podstawowych zalet terapii kalcyfediolem jest udokumentowana efektywność w zakresie oczekiwanej odpowiedzi na leczenie, mierzonej wzrostem stężenia 25(OH)D. Na podstawie dostępnych danych z badań z randomizacją (randomized controlled trial – RCT) wydaje się, że kalcyfediol znacznie silniej i znacznie szybciej zwiększa stężenie 25(OH)D w porównaniu z cholekalcyferolem [42]. Oczywiście terapia niedoboru witaminy D kalcyfediolem opiera się na podaży tej samej substancji, której stężenie jest miernikiem statusu zaopatrzenia w tę witaminę, podczas gdy macierzysty cholekalcyferol, niezależnie od drogi podania, musi zostać przekształcony w 25(OH)D w wyniku hydroksy­lacji w wątrobie z udziałem CYP2R1. Na wydajność tej części szlaku metabolicznego witaminy D mogą wpływać choroby wątroby (w tym stłuszczenie związane z otyłością) [43, 44], leki zmieniające aktywność metaboliczną lub polimorfizmy enzymów cytochromu P450 biorących udział w tym procesie [45]. Należy jednak podkreślić, że potencjał terapeutyczny kalcyfediolu nie ogranicza się tylko do stanów zaburzających wątrobową hydroksylację witaminy D. Wchłanialność jelitowa kalcyfediolu jest znacznie lepsza w porównaniu z cholekalcyferolem [46, 47]. Wchłanianie lipofilnego cholekalcyferolu w jelicie szacuje się na ok. 70% u osób zdrowych, jednak u osób z przewlekłymi chorobami przewodu pokarmowego może spadać poniżej 50%, aż do 0, zależnie od choroby i jej ciężkości [48–51]. Hydrofilny kalcyfediol podany doustnie wchłania się szybko i z bardzo wysoką skutecznością (prawie 100%), ponadto ma inną objętość dystrybucji, a jego polarność chroni go przed wychwytem przez tkankę tłuszczową, co ma istotne znaczenie u chorych na otyłość [52]. Kalcyfediol charakteryzuje liniowa zależność dawka–odpowiedź, niezależna od wyjściowego stężenia 25(OH)D w surowicy, podczas gdy wzrost stężenia 25(OH)D w surowicy po doustnej podaży cholekalcyferolu zależy w sposób istotny od jego wyjściowej wartości. Zarówno u dzieci, jak i u dorosłych zaobserwowano, że im niższe jest wyjściowe stężenie 25(OH)D, tym efekt terapii cholekalcyferolem jest wyraźniejszy, a podawanie cholekalcyferolu osobom ze stężeniem 25(OH)D w górnym zakresie wartości optymalnych nie powoduje jego istotnych zmian, prawdopodobnie w wyniku fizjologicznej aktywacji szlaku katabolicznego i wzmożonej eliminacji. Wydaje się, że odpowiedź na leczenie kalcyfediolem ma bardziej liniowy charakter i nie zależy w tak znacznym stopniu od wartości wyjściowych 25(OH)D, co łącznie może mieć znaczenie w stanach chorobowych, które wymagają szybkiego wyrównania niedoboru i osiągnięcia wyższych stężeń 25(OH)D w surowicy [45]. Należy jednak zwrócić uwagę, że powyższa cecha terapii kalcyfediolem może stanowić pewne ograniczenie w związku z potencjalnym ryzykiem wygenerowania zbyt wysokiego stężenia 25(OH)D, z konsekwencjami biochemicznymi i klinicznymi. Dlatego w trakcie leczenia kalcyfediolem zalecana jest szczególna ostrożność i monitorowanie stężenia 25(OH)D i wapnia w surowicy ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkalcemii – 25(OH)D w bardzo wysokich stężeniach ujawnia zdolność bezpośredniego aktywowania receptora witaminy D (VDR) mimo znacznie niższego powinowactwa do tego receptora w porównaniu z kalcytriolem. Warto jednak zauważyć, że w opublikowanych badaniach RCT z użyciem kalcyfediolu nie odnotowano dotychczas przypadków hiperkalcemii i hiperkalciurii [53–56].
Podsumowując – stosowany doustnie kalcyfediol charakteryzuje się lepszą wchłanialnością jelitową, co stanowi istotną zaletę w przypadku szeregu chorób upośledzających zdolności wchłaniania jelitowego. Podawanie doustne kalcyfediolu powoduje szybszy wzrost stężenia 25(OH)D w surowicy niż podawanie cholekalcyferolu, w ciągu godzin zamiast dni. Kalcyfediol charakteryzuje liniowa zależność dawka–odpowiedź, niezależna od wyjściowego stężenia 25(OH)D w surowicy, podczas gdy w trakcie stosowania cholekalcyferolu wzrost stężenia 25(OH)D w surowicy jest mniejszy, gdy jego wyjściowe wartości są wyższe [45, 46]. Na podstawie wyników opublikowanych badań RCT szacuje się, że kalcyfediol podawany doustnie ma 2–5-krotnie silniejsze działanie niż równoważne dawki witaminy D3, a stosowanie kalcyfediolu raz na 2 tygodnie lub raz w miesiącu zapewnia utrzymanie stabilnego stężenia 25(OH)D w surowicy.

Problem niedoboru witaminy D u osób z chorobą otyłościową

Według Światowej Organizacji Zdrowia problem nadmiernej masy ciała dotyczy ponad 2 mld osób na świecie i przyczynia się do ok. 2,8 mln zgonów rocznie [57]. W Polsce nadwagę, czyli wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI) w zakresie 25,0–29,9 kg/m2, można rozpoznać u 60% osób dorosłych, a w grupie pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym nawet u 85% [57]. Chorobę otyłościową (BMI ≥ 30,0 kg/m2) stwierdza się obecnie u ponad 20% dorosłych Polaków, a Narodowy Fundusz Zdrowia szacuje, że w 2028 r. odsetek chorych na otyłość wśród osób dorosłych w Polsce wyniesie 30% [58]. Oznacza to, że każdy lekarz rodzinny wśród przypadających na jego praktykę 2500 pacjentów ma pod opieką 1500 osób z nadwagą, w tym 500 chorych na otyłość, a do 2028 r. liczba ta wzrośnie 1,5-krotnie [58].
Choroba otyłościowa prowadzi do ponad 200 powikłań dotyczących praktycznie wszystkich narządów i układów w ciele człowieka, jest istotną przyczyną niepełnosprawności i zwiększonej śmiertelności, przez co stanowi ważny problem społeczny i ekonomiczny [59]. Do powikłań związanych z chorobą otyłościową zalicza się również niedobór witaminy D3.
Badania epidemiologiczne wskazują, że prawdopodobieństwo zadowalającego zaopatrzenia w witaminę D jest odwrotnie proporcjonalne do wartości BMI i tak samo – im wyższa wartość BMI, tym większe prawdopodobieństwo wystąpienia niedoboru witaminy D [60]. Na podstawie metaanaliz oszacowano, że otyłość zwiększa około 1,5-krotnie ryzyko wystąpienia niedoboru tej witaminy [61, 62].
Wśród potencjalnych przyczyn zwiększonego ryzyka niedoboru witaminy D3 wśród osób z chorobą otyłościową wymienia się m.in.: (1) ograniczoną skórną syntezę cholkalcyferolu związaną z mniejszą ekspozycją na światło słoneczne (mniejsza aktywność ruchowa i wykluczenie społeczne); (2) nieprawidłowe nawyki żywieniowe; (3) kumulację w tkance tłuszczowej („pułapka tłuszczowa”) oraz (4) zaburzenie wątrobowej hydroksylacji cholekalcyferolu w pozycji 25 [63].
Niedobór witaminy D3 u chorych z otyłością stanowi czynnik zwiększający prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań metabolicznych tej choroby [64]. Przeciwnie, w badaniach prospektywnych oszacowano, że prawidłowe zaopatrzenie w witaminę D3 chroni chorych z nadmierną masą ciała przed wystąpieniem cukrzycy typu 2 (iloraz szans 0,6) [65]. Mechanizmy patofizjologiczne wiążące niedobór witaminy D3 ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń gospodarki węglowodanowej obejmują regulacyjny wpływ kalcytriolu na ekspresję genów prozapalnych (wyciszanie zapalenia metabolicznego powodującego insulinooporność) i genów kontrolujących wydzielanie insuliny [66]. Suplementacja cholekalcyferolu w dawce 25 000 IU/tydzień poprawiała natomiast o 50% wrażliwość na insulinę u chorych z otyłością [67]. Metaanalizy wykazały również korzystny wpływ suplementacji cholekalcyferolem (w szerokim zakresie dawek od 400 IU/dobę do 60 000 IU/tydzień) na stężenie glukozy na czczo i odsetek hemoglobiny glikowanej u chorych ze stanem przedcukrzycowym [68].
Regularna suplementacja witaminy D3 wydaje się niezbędnym elementem kompleksowej opieki nad chorymi z nadwagą i otyłością. Wytyczne sugerują, aby w tej grupie pacjentów uzupełniać cholekalcyferol pod kontrolą stężenia 25(OH)D3 w surowicy, tak aby osiągnąć wartości docelowe > 30–50 ng/ml, a wielkość dawki leku powinna być dostosowana do BMI i średnio 2–3-krotnie przewyższać dawki stosowane u osób z prawidłową masą ciała, nawet do 10 000 IU/dobę [37, 69]. Należy jednak podkreślić, że nawet podając tak wysokie dawki macierzystej witaminy D3, u chorych z nadwagą i otyłością na ogół trudno jest wyrównać stężenie 25(OH)D3 w surowicy do rekomendowanych wartości [70]. Problem ten wiązano do niedawna przede wszystkim z sekwestracją witaminy D w nadmiernej masie tkanki tłuszczowej, obecnie jednak coraz częściej zwraca się uwagę na upośledzenie hydroksylacji cholekalcyferolu w pozycji 25 związane ze stłuszczeniem wątroby [43, 44]. Z tego względu farmakologiczne preparaty kalcyfediolu, który nie wymaga hydroksy­lacji wątrobowej, a jako związek hydrofilny gorzej penetruje do tanki tłuszczowej, należy rozważać jako alternatywę dla suplementacji cholekalcyferolu w zapobieganiu i leczeniu niedoborów witaminy D3 u wszystkich chorych z nadmierną masą ciała, a u wybranych chorych, np. z otyłością olbrzymią lub istotną współchorobowością, powinien on być traktowany jako lek z wyboru. Podobnie należy rozważyć przydatność kalcyfediolu w zapobieganiu i leczeniu niedoborów witaminy D3 u osób przygotowywanych do operacji bariatrycznych i po tych operacjach [51].

Choroby przewodu pokarmowego

Niedobór witaminy D3 jest zjawiskiem powszechnym, jednak z punku widzenia gastroenterologa warto podkreślić, że choroby układu pokarmowego stanowią jeden z najsilniejszych czynników ryzyka tego niedoboru. Należy tu wymienić zwłaszcza przewlekłe choroby wątroby oraz zaburzenia wchłaniania o różnej etiologii.
Najczęstsze przyczyny niedoboru witaminy D3:
• niewydolność wątroby w przebiegu:
» pierwotnego zapalenia dróg żółciowych (dawniej: pierwotna marskość żółciowa),
» pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych,
» metabolicznej stłuszczeniowej choroby wątroby,
» alkoholowego zapalenia wątroby,
» zakażenia wirusami hepatotropowymi,
» autoimmunologicznego zapalenia wątroby i zespołów nakładania;
• zespoły złego wchłaniania w przebiegu:
» choroby trzewnej,
» choroby Leśniowskiego-Crohna,
» mukowiscydozy,
» niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki,
» zabiegów bariatrycznych,
» choroby Whipple’a,
» zespołu krótkiego jelita.
W warunkach fizjologicznych kalcyfediol powstaje w wątrobie w wyniku hydroksylacji cholekalcyferolu w pozycji 25, dlatego u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby dochodzi do upośledzenia jego syntezy. Dodatkowo niedobór witaminy D3 pogłębia jej upośledzony transport związany z niedoborem białka wiążącego witaminę D (vitamin D binding protein – VDBP) i hipoproteinemią, co jest obserwowane w chorobach wątroby. Niedobór witaminy D3 stwierdza się u ponad 90% chorych z niewydolnością tego narządu, zarówno w uszkodzeniu wątroby w przebiegu chorób cholestatycznych, w tym pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, jak i w marskości wątroby o etiologii pozapalnej i poalkoholowej [71, 72]. W ostatnich latach lawinowo wzrasta liczba chorych z ciężkim uszkodzeniem wątroby na tle metabolicznej stłuszczeniowej choroby wątroby (metabolic associated fatty liver disease – MAFLD), również prowadzącej do zmniejszenia aktywności 25-hydroksylazy i upośledzenia syntezy kalcyfediolu [43, 44]. U wszystkich tych chorych, wobec oczywistej niemożności uzyskania zadowalającego zaopatrzenia w witaminę D w wyniku stosowania macierzystej witaminy D, terapia suplementacyjna z zastosowaniem farmakologicznych postaci kalcyfediolu staje się rozwiązaniem skutecznym i należałoby ją traktować jako postępowanie z wyboru [38, 73].
Jak wspomniano powyżej, wchłanianie cholekalcyferolu w jelicie szacuje się na ok. 70% u osób zdrowych, jednak u osób z zaburzeniami wchłaniania jelitowego, np. po operacjach bariatrycznych lub z celiakią, zespołem krótkiego jelita, niewydolnością trzustki albo z marskością żółciową wątroby, efektywność wchłaniania cholekalcyferolu ulega znaczącemu pogorszeniu i może spadać poniżej 50%, aż do 0, zależnie od choroby i jej ciężkości [47, 48]. Wydaje się, że kalcyfediol znacznie lepiej niż cholekalcyferol wchłania się z przewodu pokarmowego, również u chorych z zespołami złego wchłaniania o różnej etiologii, w tym po operacjach bariatrycznych (prawie do 100% podanej dawki) [49–51, 74]. Opublikowane badania obejmujące zdrowych ochotników lub dorosłych chorych z zaburzeniami wchłaniania przynoszą bardzo zachęcające wyniki, niemniej ze względu na zbyt małe grupy badanych potrzebne są dalsze wieloośrodkowe, randomizowane badania kliniczne. Niezależnie od tego wydaje się, że kalcyfediol powinien być rozpatrywany jako istotna alternatywa terapeutyczna w uzupełnianiu niedoborów witaminy D3 u chorych z zaburzeniami wchłaniania o różnej etiologii [53].

Zapobieganie i leczenie niedoboru witaminy D u osób starszych, problem wielochorobowości i wielolekowości

Niedobór witaminy D dotyka w Polsce 90% seniorów, tj. osób po 60.–65. roku życia [75]. U seniorów z niedoborami witaminy D podobnie jak u osób w innych grupach wiekowych należy prowadzić terapię spersonalizowaną („szytą na miarę”), która uwzględnia zmiany farmakokinetyki witaminy D związane z wiekiem, jak również wielochorobowość i wielolekowość – charakterystyczne dla późnej starości. W wyniku fizjologicznych procesów starzenia dochodzi do zmian w farmakokinetyce witaminy D (tj. zmniejszenia wchłaniania z przewodu pokarmowego) oraz dystrybucji w organizmie (zwiększenie jej ilości w tkance tłuszczowej), a także zmniejszenia efektywności hydroksylacji w wątrobie i nerkach. Ponadto w Polsce wielochorobowość dotyczy prawie 70% seniorów najmłodszych i 90% najstarszych, co skutkuje polifarmakoterapią (powyżej 10 leków). W związku z powyższym zrozumiałe jest, że populacja senioralna, szacowana na ponad 5 mln osób, w tym 2,7 mln powyżej 75. roku życia, wymaga odmiennego postępowania w profilaktyce i leczeniu niedoborów witaminy D w porównaniu z osobami młodszymi.
W zdrowej populacji seniorów najczęstszą przyczyną niedoboru witaminy D jest niedostateczna podaż w diecie oraz zmniejszenie efektywności syntezy skórnej, co jest związane z rozwojem zmian zanikowych skóry oraz stopniowym spadkiem stężenia prekursora witaminy D – 7-dehydrocholekalcyferolu (DHC). Warto podkreślić, że efektywność syntezy skórnej u osób po 70. roku życia jest 4-krotnie mniejsza niż u ludzi młodych przy takiej samej ekspozycji na słońce. Dodatkowo wzrost ilości tkanki tłuszczowej i zmniejszanie się beztłuszczowej masy ciała wraz z wiekiem nasila niedobór witaminy D, ponieważ cholekalcyferol (jak wspomniano wcześniej) jako związek rozpuszczalny w tłuszczach jest w niej sekwestrowany, co znacznie ogranicza jego biodostępność
Niedobory witaminy D występują częściej i są znacznie bardziej nasilone u osób starszych z wielochorobowością i problemem wielolekowości (pacjenci geriatryczni). Wynika to z nakładania się upośledzenia biodostępności lub farmakokinetyki witaminy D, stanowiących konsekwencje poszczególnych chorób i/lub stosowanego leczenia, na zmiany fizjologiczne związane ze starzeniem. Do zmniejszonego wchłaniania egzogennej witaminy D z przewodu pokarmowego dochodzi u pacjentów z opisanym powyżej zespołem złego wchłaniania (np. z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit, celiakią, po operacjach bariatrycznych) [47, 48, 51]. Powszechne w populacji seniorów przewlekłe choroby wątroby, w tym stłuszczeniowa choroba wątroby, prowadzą do upośledzenia 25-hydroksylacji wątrobowej i zmniejszonej produkcji kalcyfediolu [43, 44], a przewlekła choroba nerek uszkadza 1-α-hydroksylację i syntezę kalcytriolu.
Wielolekowość i niekorzystne interakcje lekowe występują często u osób starszych. Leki wykazujące niekorzystny wpływ na farmakokinetykę witaminy D (i w efekcie powodujące jej ogólnoustrojowe niedobory) można podzielić na zmniejszające wchłanianie witaminy D z przewodu pokarmowego oraz wpływające na jej metabolizm [45, 75]. Do pierwszej kategorii należą inhibitory lipazy, które są stosowane w leczeniu otyłości (znacznie częściej u osób młodszych niż seniorów). Powodują one wzrost wydalania tłuszczów z kałem z 5% do 30%, w tym rozpuszczalnej w tłuszczach witaminy D, doprowadzając do ogólnoustrojowych niedoborów witaminy D. Do drugiej kategorii należą leki wpływające na metabolizm witaminy D, m.in. leki przeciwdrgawkowe, glikokortykosteroidy oraz statyny. Leki przeciwdrgawkowe, takie jak karbamazepina, fenobarbital czy fenytoina, jak również gabapentyna (stosowane nie tylko w leczeniu padaczki, lecz także bólu przewlekłego oraz bólu neuropatycznego), lamotrygina (stosowana w psychiatrii jako stabilizator nastroju) czy kwas walproinowy stosowany w afektywnej chorobie dwubiegunowej zwiększają aktywność 24-hydroksylazy, enzymu kluczowego dla katabolizmu witaminy D. Prowadzi to do nasilenia eliminacji wszystkich metabolitów witaminy D i objawowej osteomalacji. Glikokortykosteroidy stosowane przewlekłe, niezależnie od drogi podania, sprzyjają rozwojowi hipowitaminozy D i osteoporozy posteroidowej. Udokumentowano, że steroidy zwiększają ekspresję genu kodującego 24-hydroksy­lazę na poziomie mRNA i białka. Badania wskazują również na bezpośrednie hamowanie 25-hydroksy­lazy wątrobowej przez glikokortykosteroidy. Ponadto glikokortykosteroidy bezpośrednio blokują receptor witaminy D. Powszechnie stosowane w terapii zaburzeń lipidowych statyny (np. atorwastyna, lowastatyna, simwastatyna) są metabolizowane w wątrobie z udziałem enzymu CYP3A4 wchodzącego w skład cytochromu P450. CYP3A4 bierze udział także w metabolizmie witaminy D, dlatego jakakolwiek interferencja w aktywność tego enzymu sprzyja zaburzeniom metabolizmu witaminy D, w tym nasileniu jej eliminacji.
Na marginesie należy zauważyć, że ogólnoustrojowy niedobór witaminy D może zmniejszać skuteczność działania niektórych leków. U pacjentów z osteoporozą i współistniejącym niedoborem witaminy D leczonych bisfosfonianami lub denosumabem przyrost masy kostnej jest znacznie mniejszy niż u osób leczonych w ten sam sposób, ale z wyrównanym stężeniem 25(OH)D [76, 77].
Właściwości farmakokinetyczne witaminy D i kalcyfediolu można podsumować w następujący sposób:
• kalcyfediol to gotowy substrat 25(OH)D; jest hydrofilny, wchłania się z przewodu pokarmowego do krwi w prawie 100%; podany doustnie powoduje znacznie szybszy i większy wzrost stężenia 25(OH)D niż cholekalcyferol; wzrost stężenia ma charakter liniowy i nie zależy od wielkości niedoboru;
• cholekalcyferol bez względu na drogę podania, musi przejść w wątrobie hydroksylację do 25(OH)D; jest lipofilny, słabiej wchłaniania się z przewodu pokarmowego do krwi (u osób zdrowych w 70%) i gromadzi w tkance tłuszczowej; wzrost stężenia 25(OH)D jest wolniejszy, a wielkość przyrostu zależy od stopnia niedoboru i nie ma charakteru liniowego.
Należy stwierdzić, że w zapobieganiu i leczeniu niedoboru witaminy D u zdrowych seniorów (tzn. bez chorób przewlekłych i problemu wielolekowości) kalcyfediol może stanowić cenną alternatywę, natomiast u pacjentów geriatrycznych (osób starszych z wielochorobowością i problemem wielolekowości) kalcefediol powinien być lekiem z wyboru, preferowanym w stosunku do cholekalcyferolu [78].

Znaczenie suplementacji witaminy D w chorobach reumatycznych

Choroby reumatyczne to duża grupa heterogennych patologii układowych o charakterze zapalnym, głównie powiązanych z procesami autoimmunizacji, ale także reaktywnym, stanowiącym odpowiedź na różnorodne zakażenia oraz choroby o podłożu metabolicznym (osteoporoza), zwyrodnieniowym czy neuropochodnym. Zasadniczo ich jedyną wspólną cechą jest manifestacja objawów w układzie ruchu w postaci bólu, obrzęku i destrukcji stawów i ścięgien, uszkodzenia i bólu mięśni lub nieprawidłowego metabolizmu tkanki kostnej, co w większości przypadków prowadzi do trwałego upośledzenia czynnościowego w zakresie układu ruchu. W większości choroby te powodują również uszkodzenie wielu innych narządów i układów. Dodatkowo liczne powikłania narządowe wynikają ze zróżnicowanych działań niepożądanych przewlekle stosowanych leków [79].
Wskazania do suplementacji witaminy D u pacjentów z chorobami reumatycznymi, a zwłaszcza do szybkiego uzupełnienia powszechnych niedoborów tej witaminy, są szczególnie uzasadnione ze względu na: autoimmunizację; osteoporozę (pierwotną i wtórną), osteomalację; osłabienie mięśni szkieletowych, miopatie – upadki i urazy; częste leczenie przewlekłe glikokortykosteroidami; skłonność do zakażeń; choroby wątroby, zaburzenia wchłaniania.
Wskazania do suplementacji witaminy D w chorobach z autoimmunizacji wydają się oczywiste ze względu na jej istotne działanie immunomodulujące [80]. Witamina D zmniejsza prezentację antygenów przez komórki dendrytyczne, hamuje polaryzację komórek Th0 do komórek Th1 lub Th2 i znacząco ogranicza produkcję cytokin prozapalnych, zwłaszcza INF-γ, a jednocześnie zwiększa tworzenie się limfocytów T regulatorowych (Treg), co w efekcie ogranicza i umożliwia wygaśnięcie reakcji immunologicznej. Istnieją dane wskazujące, że witamina D może łagodzić objawy chorób autoimmunologicznych (np. reumatoidalnego zapalenia stawów – RZS, cukrzycy typu 1, choroby Leśniowskiego-Crohna czy stwardnienia rozsianego). Wydaje się więc, że kluczowym działaniem witaminy D jest „wyhamowywanie” procesów zapalnych, w tym prawdopodobnie także „burzy cytokinowej” obserwowanej u chorych na COVID-19 [81]. Warto jednak zauważyć, że jednocześnie witamina D jest konieczna do prawidłowej odpowiedzi przeciwinfekcyjnej i zwiększa transkrypcję genów kodujących „endogenne antybiotyki”, takich jak katelicydyna i defensyny [80].
Niezwykle ciekawe są wyniki randomizowanego, prospektywnego badania VITAL, wskazujące na potrzebę suplementacji i utrzymania optymalnego stężenia witaminy D [82]. Badanie to przeprowadzono w bardzo dużych grupach (ponad 12 tys. w grupie) osób zdrowych, którym podawano przez 5 lat doustnie witaminę D w dawce 2000 IU/dobę lub placebo. Skumulowana zapadalność na szereg chorób z autoimmunizacji, w tym RZS, łuszczycę, polimialgię reumatyczną, była niższa o 22% w grupie otrzymującej witaminę D w stosunku do osób, które przyjmowały placebo. Potwierdza to już znacznie wcześniejszą obserwację, z 2004 r., przeprowadzoną w stanie Iowa w USA wskazującą, że zwiększona podaż witaminy D wiąże się z mniejszym ryzykiem zachorowania na RZS [83]. Chorzy na RZS mają niższe stężenia 25(OH)D w surowicy w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną, a niskie stężenia 25(OH)D w surowicy są odwrotnie skorelowane z podatnością na RZS i aktywnością choroby ocenianą na podstawie DAS28 [84–87]. Istnieje wiele badań wskazujących na ujemną korelację pomiędzy wskaźnikami aktywności tocznia układowego, a stężeniem 25(OH)D w surowicy [88, 89] oraz korzystny wpływ przewlekłego leczenia witaminą D, niekiedy w wysokich dawkach (do 8000 IU/dobę), na poprawę wskaźników stanu zapalnego, a także aktywności choroby ocenianej na podstawie skali SLEDAI, ale jest też kilka takich, które tego nie potwierdzają. Wydaje się więc, że wiele przemawia za tym, że pacjenci z chorobami reumatycznymi mogą odnieść szczególną korzyść z jak najszybszego wyrównania niedoboru, a następnie utrzymania rekomendowanego zaopatrzenia w witaminę D.
Suplementacja witaminy D u osób z chorobami reumatycznymi i utrzymanie stabilnego stężenia w granicach 30–50 ng/ml są tym ważniejsze, że jest to populacja szczególnie narażona na jej niedobór. Ograniczona mobilność powoduje zmniejszenie ekspozycji na ultrafiolet słoneczny. Dotyczy to w szczególności chorych na toczeń, zwłaszcza postać skórną, która ulega zaostrzeniu pod wpływem promieniowania UV. Wielu pacjentów z chorobami reumatycznymi wykazuje uszkodzenia czynności przewodu pokarmowego i zaburzenia wchłaniania, zarówno wynikające z naturalnego przebiegu choroby (np. w twardzinie układowej), jak i stanowiące konsekwencje przewlekłego leczenia (niesteroidowe leki przeciwzapalne, glikokortykosteroidy i in.). Należy wreszcie podkreślić znaczenie upośledzenia metabolizmu witaminy D w przebiegu częstego u tych chorych uszkodzenia wątroby i nerek. Wszystko to każe traktować osoby z chorobami reumatycznymi jak pacjentów z wielochorobowością i problemem wielolekowości. Wydaje się więc, że podobnie jak u osób w wieku podeszłym kalcyfediol powinien być w tej grupie uznawany za alternatywę dla cholekalcyferolu, zwłaszcza w sytuacjach, gdy pożądane jest jak najszybsze wyrównanie niedoboru, a następnie utrzymanie prawidłowego stężenia witaminy D, np. u pacjentów z uszkodzeniem wątroby w przebiegu amyloidozy czy z zaburzeniami wchłaniania w przebiegu twardziny.

Osteoporoza i osteomalacja

Osteoporoza występująca u kobiet po menopauzie oraz osteoporoza starcza (rozpoznawana w wieku 70+) u mężczyzn i kobiet to choroba częsta (ok. 2,1 mln chorych w Polsce według raportu NFZ z 2023 r.), rozwijająca się w okresie początkowym podstępnie, bezobjawowo i prowadząca do złamań kości. U chorych na RZS, które jest wymieniane jako jeden z najsilniejszych czynników ryzyka złamań kości ujętych w kalkulatorze FRAX (Fracture Risk Assessment Tool, https://frax.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=po) stwierdza się zarówno osteoporozę miejscową (99%), jak i osiową wtórną (ok. 50%) spowodowaną przewlekłym działaniem mediatorów zapalnych, ograniczoną aktywnością ruchową, chorobami przewodu pokarmowego i upośledzonym wchłanianiem pokarmów, niskim BMI i działaniami niepożądanymi leków [90]. Dodatkowo ponad 2-krotny wzrost ryzyka złamań kości u tych chorych jest związany z miopatią, zanikami mięśni, destrukcją i trwałym uszkodzeniem stawów, co wiąże się ze wzrostem ryzyka upadków i urazów [91, 92]. Podobne patomechanizmy prowadzące do osteoporozy i zwiększonego ryzyka złamań pojawiają się także w innych zapalnych chorobach reumatycznych. Większość przewlekłych zapalnych chorób układowych, takich jak RZS, toczeń, ale także innych, niezwiązanych z reumatologią, wymaga przewlekłego leczenia glikokortykosteroidami. Te potężne leki o silnym działaniu przeciwzapalnym, przeciwobrzękowym i immunosupresyjnym mają jednak liczne działania niepożądane, w tym negatywnie wpływają na metabolizm tkanki kostnej, zmniejszają wchłanianie wapnia w przewodzie pokarmowym, powodują hipogonadyzm, zanik włókien mięśniowych, a przez to miopatię, cukrzycę, zaćmę i wiele innych powikłań, które zwiększają ryzyko złamań i prowadzą do szybkiego (pierwsze 3–6 miesięcy leczenia) rozwoju osteoporozy (glucocorticoid-induced osteoporosis – GIO) [93, 94]. Jest to najczęstsza i najcięższa jatrogenna osteoporoza wtórna, która rozwija się u ok. 50% osób leczonych glikokortykosteroidami, aczkolwiek bywa odwracalna po odstawieniu tych leków. Zgodnie z aktualnymi opiniami najważniejszych amerykańskich [95, 96], europejskich [97], a także polskich towarzystw naukowych [98] osoby cierpiące na GIO ze złamaniem należą do grupy o bardzo wysokim ryzyku dalszych złamań i wymagają szczególnego postępowania terapeutycznego.
Wszystkie dawniejsze i najnowsze rekomendacje dotyczące prewencji tej choroby i leczenia [38, 95, 97] wskazują na konieczność uzupełnienia niedoborów witaminy D – celem jest osiągniecie stężenia 25(OH)D w granicach 30–50 ng/ml. Ponadto polskie rekomendacje zalecają wyrównanie niedoboru witaminy D przed rozpoczęciem leczenia antyresorpcyjnego, jako warunek sine qua non skuteczności przeciwzłamaniowej tych leków [38, 77]. Skuteczność suplementacji macierzystą witaminą D ogranicza jednak wiek pacjentów, a także związane z nim częste choroby wątroby i/lub nerek. W jeszcze większym stopniu dotyczy to pacjentów z chorobami reumatycznymi ze względu na często współistniejące u nich różnego typu uszkodzenia wątroby i inne patologie przewodu pokarmowego, zwłaszcza polekowe. Konieczność szybkiego uzyskania i utrzymania stabilnego prawidłowego zaopatrzenia w witaminę D u takich chorych wymaga więc albo podawania bardzo wysokich dawek natywnej witaminy D [99], albo suplementacji hydrofilnym i omijającym metabolizm wątrobowy kalcyfediolem [41], co jest zgodne z aktualnym zapisem rejestracyjnym kalcyfediolu w kapsułkach po 266 μg [100].
Szczególnym wskazaniem do stosowania kalcyfediolu jest współistniejąca z osteoporozą, a często nierozpoznawana u dorosłych osteomalacja. Historycznie od XVII w. krzywica i osteomalacja były synonimami niedoboru witaminy D, a termin „osteomalacja”, który dosłownie oznacza miękką kość, był tradycyjnie stosowany w odniesieniu do charakterystycznych radiologicznie lub histologicznie udokumentowanych zmian w układzie kostnym, a nie tylko do nieprawidłowości klinicznych czy biochemicznych [101, 102]. Osteomalacja związana z niedoborem witaminy D rozwija się w trzech etapach:
• początkowy charakteryzuje się prawidłowym stężeniem wapnia i fosforanów w surowicy krwi oraz zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej i podwyższonym stężeniem PTH – w konsekwencji paradoksalnie zwiększonym stężeniem 1,25(OH)2D;
• w drugim etapie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy się obniżają, a wartości PTH i fosfatazy alkalicznej w surowicy ulegają dalszemu zwiększeniu, stężenie kalcytriolu powraca do wartości prawidłowych lub dalej się obniża w zależności od dostępności jego substratu, 25(OH)D;
• w końcowym stadium hipokalcemia i hipofosfatemia są istotnie poniżej normy (aż do manifestacji klinicznej hipokalcemii – tężyczki czy drgawek) i dalej nasila się wtórna nadczynność przytarczyc [103].
Na obraz kliniczny osteomalacji składają się uogólnione zmniejszenie masy kostnej i osłabienie jej odporności mechanicznej z charakterystycznym obrazem złamań (pseudozłamań Loosera-Milkmana) żeber, łopatki, spojenia łonowego, bliższego końca kości udowej oraz obecność kręgów rybich z ewidentnym osłabieniem siły i wytrzymałości mięś­ni. Jawną osteomalację u dorosłych obserwuje się rzadko, najczęściej jest to utajona hipowitaminoza D. U osób starszych jest ona powszechna i prowadzi do ogniskowych zaburzeń mineralizacji kości, a powodując wzrost sekrecji PTH i wtórną nadczynność przytarczyc, nasila także resorpcję kości i zwiększa ryzyko osteoporozy i złamań (osteoporoza starcza) [104]. Przewlekły niedobór witaminy D prowadzi do zaburzeń mineralizacji (odwapnienia) kości i krzywicy u dzieci [101]. Standardowe leczenie polega na stosowaniu dużych dawek cholekalcyferolu (20 000–50 000 IU raz albo dwa razy w tygodniu) i suplementacji wapnia przez co najmniej 8–12 tygodni, do osiągnięcia stężenia 25(OH)D w surowicy > 30 ng/ml i normalizacji aktywności fosfatazy zasadowej, a następnie empirycznego ustalenia dawkowania podtrzymującego, wystarczającego do zaspokojenia indywidualnego zapotrzebowania na witaminę D. Wymaga to oczywiście starannego monitorowania stężenia 25(OH)D w surowicy, a także wapnia, fosforanów, magnezu i aktywności fosfatazy zasadowej oraz dobowego wydalania wapnia w moczu. Leczenie kalcyfediolem w kapsułkach po 266 μg podawanych co 2 tygodnie lub co miesiąc pod kontrolą stężenia 25(OH)D w surowicy krwi pacjentów po już 4–6 tygodniach od rozpoczęcia kuracji [38, 41] wydaje się w takich przypadkach cenną alternatywą ze względu na lepszy profil farmakokinetyczny leku i możliwość szybkiego wyrównania niedoboru witaminy D.
Kalcyfediol – zalecenia praktyczne według „Zaleceń postępowania w zapobieganiu i leczeniu niedoboru witaminy D w Polsce – aktualizacja z 2023 r.” [38]

Zapobieganie niedoborowi witaminy D z zastosowaniem kalcyfediolu

U młodzieży od 11. do 18. roku życia oraz u dorosłych, młodszych seniorów (> 65 lat), starszych seniorów (> 75 lat) i najstarszych seniorów (90 lat i starsi) w przypadku niemożności uzyskania zadowalającego stężenia 25(OH)D w surowicy lub występowania uzasadnionych wskazań medycznych kalcyfediol w dawce dziennej 10 µg (roztwór doustny) przez cały rok zalecamy jako profilaktykę alternatywną, kontrolne badanie stężenia 25(OH)D w surowicy należy wykonać 6–8 dni po rozpoczęciu suplementacji.

Leczenie hipowitaminozy D z zastosowaniem kalcyfediolu

U wielu pacjentów z chorobami przewlekłymi (otyłość, zespoły złego wchłaniania, choroby wątroby, przewlekłe choroby zapalne) lub przyjmujących leki zaburzające wątrobowy cytochrom P450 (m.in. leki przeciwpadaczkowe, antybiotyki, leki antyretrowirusowe, leki przeciwgrzybicze – pochodne ketokonazolu), a także u osób w wieku podeszłym, z wielochorobowością lub problemem wielolekowości stosowanie z wyboru kalcyfediolu w terapeutycznych dawkach 266 μg co 2 tygodnie lub co miesiąc (kapsułki miękkie) stanowi uzasadnioną, bezpieczną i skuteczną opcję terapeutyczną. Przy wyborze wstępnej dawki należy uwzględnić wielkość deficytu, rodzaj i zaawansowanie choroby podstawowej stanowiącej wskazanie do terapii kalcyfediolem oraz masę ciała pacjenta. Zalecamy wykonanie oceny stężenia 25(OH)D w surowicy po 6–8 tygodniach od rozpoczęcia terapii. Po uzyskaniu zadowalającego stężenia 25(OH)D w surowicy leczenie należy kontynuować indywidualnie dobraną dawką kalcyfediolu pod kontrolą stężenia 25(OH)D w surowicy do 3–6 miesięcy.
Leczenie kalcyfediolem jest także uzasadnione u wszystkich pacjentów, u których nie można uzyskać zadowalającego stężenia 25(OH)D w surowicy w wyniku stosowania macierzystej witaminy D (cholekalcyferolu).
U dzieci w grupie wiekowej od urodzenia do 10. roku życia kalcyfediol nie jest zalecany, chyba że takie leczenie jest uzasadnione ściśle określonymi wskazaniami medycznymi.

Podsumowanie

Pomimo szeroko prowadzonej kampanii informacyjnej oraz dostępności preparatów farmaceutycznych i suplementów diety zawierających cholekalcyferol powszechny niedobór witaminy D pozostaje jednym z najistotniejszych problemów zdrowia publicznego. Ta globalna pandemia niedoboru witaminy D ma niekorzystne skutki dla zdrowia i jakości życia dzieci i dorosłych. Sugeruje się, że wyrównanie niedoborów witaminy D w skali populacyjnej mogłoby się wiązać ze znaczącym obniżeniem kosztów leczenia wielu chorób przewlekłych [105, 106]. Paradoksalnie w licznych subpopulacjach chorych, którzy na wyrównaniu niedoboru witaminy D skorzystaliby najbardziej, uzyskanie prawidłowego zaopatrzenia w tę witaminę w wyniku przyjmowania cholekalcyferolu jest bardzo trudne, a niekiedy wręcz niemożliwe. Pojawienie się wątrobowego metabolitu witaminy D – 25-hydroksykalcyferolu (kalcyfediolu) – jako leku i ujęcie tego produktu farmaceutycznego w polskich rekomendacjach dotyczących zapobiegania i leczenia niedoboru witaminy D, jako alternatywnego do macierzystej witaminy D w uzasadnionych przypadkach, stwarza nową możliwość skutecznego postępowania.
Analizując właściwości farmakokinetyczne witaminy D i kalcyfediolu, należy stwierdzić, że kalcyfediol może być traktowany jako alternatywa dla cholekalcyferolu ze względu na jego korzystne właściwości farmakokinetyczne. Szczególne korzyści z leczenia kalcyfediolem odniosą chorzy, u których:
• efektywność wchłaniania cholekalcyferolu z przewodu pokarmowego jest znacząco zmniej­szona (od 50% nawet do 0), czyli osoby z zespołem złego wchłaniania, np. po zabiegach bariatrycznych, z celiakią, z zespołem krótkiego jelita, nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit, niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki, z marskością żółciową wątroby,
• występuje upośledzenie hydroksylacji cholekalcyferolu w wątrobie do 25(OH)D, np. w wyniku przewlekłych chorób wątroby lub interakcji z induktorami/inhibitorami cytochromu P450 (karbamazepina, fenobarbital, difenylohydantoina, glikokortykosteroidy, leki przeciwnowotworowe, antyretrowirusowe) lub heterogenności allelicznej cytochromu P450,
• dochodzi do zwiększonego wychwytu cholekalcyferolu przez nadmierną ilość tkanki tłuszczowej – w otyłości.
We wszystkich tych sytuacjach klinicznych kalcyfediol powinien być preferowany w stosunku do cholekalcyferolu i rozpatrywany jako lek pierwszego wyboru. Entuzjazm dotyczący zastosowania kalcyfediolu jako alternatywy dla cholekalcyferolu rośnie. Stosowanie kalcyfediolu wydaje się uzasadnione nie tylko u pacjentów z zespołami złego wchłaniania czy patologicznie otyłych, lecz także u osób w podeszłym wieku, zwłaszcza z wielochorobowością czy wymagających złożonych terapii (problem wielolekowości). Dotyczy to chorych przyjmujących leki przeciwdrgawkowe, przeciwnowotworowe lub antyretrowirusowe, ale także leczonych glikokortykosteroidami, fibratami i wieloma innymi lekami zmniejszającymi wchłanialność i biodostępność cholekalcyferolu. Kalcyfediol powinien być także stosowany we wszystkich stanach, w których konieczne jest szybkie wyrównanie niedoboru witaminy D, takich jak w objawowa osteomalacja, sarkopenia, choroby reumatyczne, zwłaszcza toczeń układowy, a także u chorych z osteoporozą wymagających normalizacji zaopatrzenia w witaminę D przed rozpoczęciem leczenia antyresorpcyjnego.

Piśmiennictwo