Ketoprofen as analgesic drug with effective anti-inflammatory effect in rheumatic diseases

Wstęp

Ból jest pierwszym i dominującym objawem wielu schorzeń reumatycznych, zmuszającym chorego do poszukiwania pomocy medycznej. Podstawowym, wstępnym celem terapii jest opanowanie dolegliwości bólowych, które w razie przedłużania się mogą wywołać depresję i zaburzenia snu. Postępowanie opiera się na stosowaniu terapii ukierunkowanych na skuteczną kontrolę bólu i sztywności stawów oraz poprawę ich ruchomości, co umożliwia zmniejszenie niekorzystnego wpływu choroby na aktywność ruchową i jakość życia pacjentów [1].
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są lekami objawowymi najczęściej stosowanymi w celu opanowania dolegliwości bólowych i zmniejszenia odczynu zapalnego w przebiegu ostrych lub przewlekłych chorób reumatycznych. Skuteczność działania przeciwbólowego i przeciwzapalnego NLPZ jest dobrze znana i udokumentowana zarówno w chorobie zwyrodnieniowej stawów (ChZS), jak i w chorobach zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), spondyloartropatie zapalne (SpA) czy dna moczanowa (DM) [2]. Podczas stosowania NLPZ należy pamiętać o działaniach niepożądanych, zwiększonym ryzyku powikłań ze strony przewodu pokarmowego, układu sercowo-naczyniowego i uszkodzenia nerek. Potencjalne efekty niepożądane często ograniczają stosowanie NLPZ, zwłaszcza u ludzi starszych, obciążonych wieloma schorzeniami i stosujących jednocześnie inne preparaty farmakologiczne, szczególnie kwas acetylosalicylowy (acetylsalicylic acid – ASA), glukokortykosteroidy (GKS) lub leki przeciwzakrzepowe. Przed rozpoczęciem terapii NLPZ konieczna jest indywidualna ocena każdego chorego, a następnie wybór najbardziej właściwego preparatu.
Ketoprofen jest NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego o silnym działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym [3]. Został zsyntezowany we Francji w 1967 r., a w 1973 r. po raz pierwszy zaakceptowany i wprowadzony do stosowania klinicznego we Francji i Wielkiej Brytanii [4]. Od tamtej pory przeprowadzono wiele badań i obserwacji klinicznych potwierdzających skuteczność i oceniających bezpieczeństwo stosowania ketoprofenu [3].

Mechanizm działania ketoprofenu

Podstawowym mechanizmem działania ketoprofenu jest hamowanie enzymu cyklooksygenazy (cyclooxygenase – COX) w szlaku przemian kwasu arachidonowego (KA). W konsekwencji dochodzi do zahamowania syntezy prostanoidów (prostaglandyn, prostacykliny, tromboksanu), w tym również prostaglandyny E2 (PGE2), która bierze udział w powstawaniu odczynu zapalnego i reakcji bólowej. Oprócz wpływu na COX ketoprofen hamuje alternatywną drogę przemian KA, czyli szlak lipooksygenazowy. Efektem jest zahamowanie syntezy leukotrienów, które wykazują działanie chemotaktyczne, zwiększają przepuszczalność naczyń oraz nasilają migrację i aktywację leukocytów. Wskazywano, że inhibitory lipooksygenazy mogą osłabiać zależną od komórek odpowiedź zapalną i dzięki temu opóźniać postęp uszkodzenia tkanek w przebiegu zapalenia stawu [4]. Wykazano również, że ketoprofen hamuje aktywność bradykininy, istotnego chemicznego mediatora bólu i zapalenia, oraz że stabilizuje błony lizosomów i zapobiega uwalnianiu enzymów lizosomalnych odpowiadających za uszkodzenia tkanek w przebiegu procesu zapalnego [4].
W badaniach na zwierzętach wykazano, że ketoprofen znacząco silniej hamuje syntezę prostaglandyn w porównaniu z naproksenem i indometacyną (odpowiednio 6 razy i 12 razy), co jest związane z jego dużą aktywnością przeciwzapalną. Ketoprofen okazał się również bardziej skuteczny niż ibuprofen, fenylobutazon czy ASA (800–1500 razy) [4].
Stwierdzono, że ketoprofen hamuje COX oraz syntezę prostaglandyn nie tylko w tkankach obwodowych, ale również w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), gdzie hamuje też syntazę tlenku azotu (NO) i wchodzi w interakcje z układem serotoninowym. Ketoprofen łatwo i szybko (w ciągu 15 min) przechodzi przez barierę krew–mózg do struktur OUN [3].
Łączny efekt działania osiągany poprzez wpływ na różne mechanizmy może tłumaczyć wysoką skuteczność leku, szczególnie w przewlekłych zespołach bólowych [5].

Własności farmakokinetyczne ketoprofenu

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po podaniu doustnym ketoprofen jest szybko wchłaniany, metabolizowany i wydalany z organizmu. Okres półtrwania leku w osoczu u zdrowych ochotników wynosi ok. 2 godzin. Maksymalne stężenie w płynie stawowym ketoprofen osiąga ok. 2 godzin po uzyskaniu maksymalnego stężenia w osoczu, następnie od 4. godziny po podaniu doustnym stężenie w płynie stawowym stopniowo się zmniejsza [4].
Z przewodu pokarmowego wchłaniany jest w ponad 90%, biodostępność nie zmienia się podczas przyjmowania leku z posiłkiem. Ketoprofen w 99% jest związany z białkami osocza (głównie z albuminą), może wypierać z miejsc wiążących inne leki (np. przeciwzakrzepowe). Jest metabolizowany w wątrobie, wiąże się głównie z kwasem glukuronowym. Jest wydalany w postaci sprzężonej, z moczem (do ok. 80%) oraz z kałem (ok. 10%) [4].

Nowa postać ketoprofenu – sól lizynowa

Sól lizynowa ketoprofenu (ketoprofen lysine salt – KLS) stanowi połączenie ketoprofenu z aminokwasem lizyną, co zapewnia poprawę własności i charakterystyki molekularnej bez zmiany włas­ności farmakologicznych w porównaniu z konwencjonalną, kwasową postacią ketoprofenu. Sól lizynowa ketoprofenu jest lepiej rozpuszczalna niż postać kwasowa, co umożliwia szybsze i lepsze wchłanianie z przewodu pokarmowego oraz uzyskanie maksymalnego, 2 razy większego stężenia w surowicy po 15 min od doustnego podania KLS (w porównaniu z 60 min po podaniu ketoprofenu). Efekt przeciwbólowy również występuje istotnie szybciej po pierwszym doustnym podaniu KLS [3, 6]. Sól lizynowa ketoprofenu wykazuje silne działanie przeciwbólowe oraz przeciwzapalne. Dawka 80 mg KLS odpowiada dawce 50 mg ketoprofenu, może być stosowana 3 razy dziennie [6].

Zastosowanie ketoprofenu w chorobach reumatycznych

Ketoprofen jest lekiem stosowanym w leczeniu objawowym różnych postaci chorób zapalnych stawów, ChZS oraz reumatyzmu tkanek miękkich, w razie znacznego nasilenia dolegliwości bólowych. Maksymalna dawka ketoprofenu wynosi 200 mg na dobę i powinna być ustalona indywidualnie dla każdego chorego, po rozważeniu potencjalnych przeciwwskazań do terapii oraz ryzyka działań niepożądanych.
Badania kliniczne z zastosowaniem ketoprofenu w porównaniu z placebo lub innymi NLPZ (ASA, indometacyna, ibuprofen) przeprowadzono w grupach chorych na ChZS, RZS, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK), z napadami DM, z bólem barku. Leki z grupy NLPZ wywołują natychmiastowy efekt zmniejszenia bólu i sztywności stawów bez wpływu modyfikującego przebieg choroby zapalnej [3, 4]. W obserwacjach klinicznych udowodniono skuteczność ketoprofenu w kontroli bólu, sztywności porannej oraz zmniejszaniu obrzęku stawów w chorobach zapalnych. Efekty działania ketoprofenu były lepsze lub porównywalne z efektami innych NLPZ [4]. Spośród innych NLPZ KLS wyróżnia się korzystnymi właściwościami przeciwzapalnymi i przeciwbólowymi oraz dobrą penetracją do jamy stawowej. W otwartym badaniu w grupie 26 chorych na RZS z przewlekłym wysiękiem w stawie kolanowym stosowano KLS lub naproksen przez tydzień, co spowodowało znaczące zmniejszenie dolegliwości bólowych. Obserwowano istotne zmniejszenie stężenia PGE2 w błonie maziowej stawu w wyniku terapii KLS i naproksenem, jednak z przewagą KLS (62,8% vs 51,7%). Całkowita skuteczność oraz tolerancja leczenia KLS i naproksenem były podobne, ponownie z niewielką przewagą KLS. Obserwacje te wskazują, że KLS może być zalecana w terapii objawowej RZS ze względu na korzystne (nawet w porównaniu z naproksenem) działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne związane ze skutecznym zahamowaniem syntezy PGE2 w obrębie stawów [3].
Ketoprofen może być bezpiecznie stosowany również u ludzi starszych. W badaniu obserwacyjnym obejmującym ok. 20 tys. chorych powyżej 60. roku życia oceniano skuteczność terapii ketoprofenem w różnych schorzeniach reumatycznych przebiegających z bólem w układzie ruchu. Ketoprofen stosowany doustnie przez 4 tygodnie wykazał skuteczność, ocenianą przez lekarza jako doskonała lub bardzo dobra u 74% chorych. Obserwowano korzystny wskaźnik ryzyko/korzyści terapii [3].

Bezpieczeństwo terapii NLPZ

W terapii wszystkimi NLPZ zaleca się stosowanie najniższej skutecznej dawki leku przez jak najkrótszy okres, konieczny do opanowania dolegliwości. U chorych od 75. roku życia wskazane jest stosowanie miejscowych NLPZ zamiast preparatów doustnych. Rekomendowane jest monitorowanie terapii, zwłaszcza u osób starszych. Nie należy łączyć różnych NLPZ, gdyż zwiększa to ryzyko powikłań, a nie poprawia skuteczności leczenia [1].
Przed podjęciem decyzji o terapii NLPZ należy indywidualnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka [1]. Tolerancja leku i profil bezpieczeństwa może różnić się u poszczególnych chorych. Niewiele jest badań porównujących ze sobą konkretne leki, a szczególnie skuteczność i tolerancję terapii NLPZ. W jednym z takich zestawień poddano metaanalizie 13 badań z randomizacją, porównując skuteczność stosowanych doustnie NLPZ: ketoprofenu (50–200 mg na dobę), ibuprofenu (600–1800 mg na dobę) lub diklofenaku (75–150 mg na dobę) u chorych z różnymi wskazaniami terapeutycznymi do ich stosowania (ChZS, RZS, ból krzyża, ból pooperacyjny). Wyniki wykazały istotną statystycznie różnicę na korzyść ketoprofenu, który w leczeniu bólu średniego i silnego był bardziej skuteczny niż ibuprofen i diklofenak w odniesieniu do wszystkich ocenianych parametrów [7]. W innej metaanalizie zestawiono wyniki badań z randomizacją oceniających bezpieczeństwo i tolerancję stosowanego doustnie ketoprofenu (100–200 mg na dobę) w porównaniu z ibuprofenem (800–2400 mg na dobę) i diklofenakiem (75–100 mg na dobę). Nie wykazano żadnych istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa i tolerancji ocenianych NLPZ [8].
Jednymi z najczęstszych działań niepożądanych NLPZ są powikłania ze strony przewodu pokarmowego. Według metaanalizy badań obserwacyjnych oceniającej nasilenie ryzyka (relative risk – RR) powikłań z górnego odcinka przewodu pokarmowego podczas stosowania różnych NLPZ stwierdzono, że najniższe ryzyko (RR = 1–2) występowało podczas terapii celekoksybem i ibuprofenem, pośrednie ryzyko (RR = 2–4) podczas terapii nieselektywnymi NLPZ (diklofenak, ketoprofen) oraz preferencyjnymi inhibitorami COX-2 (meloksykam, nimesulid), a najwyższe ryzyko (RR > 4) podczas leczenia nieselektywnymi NLPZ (naproksen, indometacyna, piroksykam, ketolorak, azapropazon). Stosowanie poszczególnych NLPZ w wysokich dawkach było związane z ok. 2–3-krotnym wzrostem ryzyka powikłań gastrologicznych w porównaniu z małymi dawkami, z wyjątkiem celekoksybu, dla którego nie stwierdzono takiej zależności [9].
Analizując objawy niepożądane wywołane przez NLPZ na podstawie włoskich baz danych, stwierdzono, że największe ryzyko powikłań z przewodu pokarmowego występuje podczas stosowania NLPZ o długim okresie półtrwania. Wobec tego uznano, że największe ryzyko było związane ze stosowaniem ketoloraku, natomiast najmniejsze ze stosowaniem ibuprofenu i ketoprofenu (porównywalne) [10]. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej (IPP) może zmniejszyć występowanie poważnych powikłań z górnego odcinka przewodu pokarmowego o 50–60%. Dlatego jeżeli wskazane jest przewlekłe stosowanie NLPZ, należy zawsze rozważyć dołączenie IPP [11].
Ryzyko poważnych epizodów sercowo-naczyniowych (zawał serca, udar mózgu, śmierć sercowa) w związku z leczeniem NLPZ budzi duże zainteresowanie klinicystów. Wydaje się, że zwiększają je wszystkie NLPZ (nieselektywne i selektywne), dlatego należy unikać ich stosowania u chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym [1]. Na podstawie długoletniej obserwacji populacji duńskiej porównano ryzyko sercowo-naczyniowe związane z leczeniem NLPZ u chorych na RZS i w grupie kontrolnej. W obu populacjach odnotowano zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, jednak było ono istotnie większe w grupie kontrolnej niż u chorych na RZS (odpowiednio 51% vs 22%), co może być związane z działaniem przeciwzapalnym NLPZ u chorych na RZS. Terapia rofekoksybem była związana z największym ryzykiem sercowo-naczyniowym zarówno w grupie RZS, jak i w grupie kontrolnej. Podczas leczenia ketoprofenem w grupie kontrolnej ryzyko sercowo-naczyniowe zwiększyło się o 12%, natomiast wśród chorych na RZS zmniejszyło się o 24%, co można łączyć z silnym działaniem przeciwzapalnym leku i ograniczeniem wpływu zapalenia na ryzyko sercowo-naczyniowe [12].
W badaniu opartym na danych z baz chorych w czterech krajach europejskich, obejmującym ogromną populację (ponad 32 mln osób), oceniono ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu w trakcie leczenia NLPZ. Stwierdzono, że aktualne stosowanie zarówno koksybów, jak i nieselektywnych NLPZ jest związane ze zwiększonym ryzykiem udaru mózgu w porównaniu ze stosowaniem NLPZ w przeszłości. Jednakże ryzyko istotnie różniło się w odniesieniu do poszczególnych NLPZ. Największe ryzyko udaru mózgu wiązało się ze stosowaniem ketoloraku (46%), w dalszej kolejności diklofenaku (26%), rofekoksybu, indometacyny (ponad 20%) oraz ibuprofenu, nimesulidu, piroksykamu (ok. 5%). Podczas stosowania ketoprofenu, meloksykamu i celekoksybu nie wykazano zwiększonego ryzyka udaru mózgu [13].
U chorych leczonych kardioprotekcyjnymi dawkami ASA (≤ 325 mg na dobę) w razie konieczności terapii NLPZ zaleca się stosowanie nieselektywnych NLPZ innych niż ibuprofen wraz z IPP. Według zaleceń amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) skojarzone zastosowanie ibuprofenu i niskich dawek ASA może uniemożliwić działanie kardioprotekcyjne ASA z powodu interakcji farmakodynamicznej pomiędzy lekami, co powoduje brak efektu przeciwpłytkowego [11]. Działanie przeciwko efektowi kardioprotekcyjnemu ASA wykazują również naproksen i indometacyna [13]. Badania dowiodły, że takiego wpływu nie mają diklofenak i ketoprofen oraz celekoksyb [11, 12, 14].
U osób z przewlekłą chorobą nerek w stadium 4 lub 5 (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) leczenie NLPZ jest przeciwwskazane, natomiast w stadium 3 (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) decyzja o terapii powinna być podejmowana indywidualnie, po rozważeniu ryzyka i korzyści [1, 11].

Piśmiennictwo

1. Bruyère O, Cooper C, Pelletier JP i wsp. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis-from evidence-based medicine to the real-life setting. Semin Arthritis Rheum 2016; 45 (4 Suppl): S3-11.
2. Lanas A, Boers M, Nuevo J. Gastrointestinal events in at-risk patients starting non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for rheumatic diseases: the EVIDENCE study of European routine practice. Ann Rheum Dis 2015; 74: 675-681.
3. Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Lanata L i wsp. Pain and ketoprofen: what is its role in clinical practice? Reumatismo 2010; 62: 172-188.
4. Kantor TG. Ketoprofen: a review of its pharmacologic and clinical properties. Pharmacotherapy 1986; 6: 93-103.
5. Díaz-Reval MI, Ventura-Martínez R, Déciga-Campos M i wsp. Evidence for a central mechanism of action of S-(+)-ketoprofen. Eur J Pharmacol 2004; 483: 241-248.
6. Panerai AE, Lanata L, Ferrari M i wsp. A new ketoprofen lysine salt formulation: 40 mg orodispersible granules. Trends Med 2012; 12: 159-167.
7. Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Lanata L, Bagnasco M. Efficacy of ketoprofen vs. ibuprofen and diclofenac: a systematic review of the literature and meta-analysis. Clin Exp Rheumatol 2013; 31: 731-738.
8. Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Lanata L i wsp. Safety of ketoprofen compared with ibuprofen and diclofenac: a systematic review and meta-analysis. Trends Med 2014; 14: 17-26.
9. Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert B i wsp. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf 2012; 35: 1127-1146.
10. Rafanielloa C, Ferrajoloa C, Sullo MG i wsp. Risk of gastrointestinal complications associated to NSAIDs, low-dose aspirin and their combinations: results of a pharmacovigilance reporting system. Pharmacol Res 2016; 104: 108-114.
11. Hochberg MC, Altman RD, April KT i wsp. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64: 465-474.
12. Lindhardsen J, Gislason GH, Jacobsen S i wsp. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study. Ann Rheum Dis 2014; 73: 1515-1521.
13. Schink T, Kollhorst B, Varas Lorenzo C i wsp. Risk of ischemic stroke and the use of individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: a multi-country European database study within the SOS Project. PLoS One 2018; 13: e0203362.
14. Hohlfeld T, Saxena A, Schrör K. High on treatment platelet reactivity against aspirin by non-steroidal anti-inflammatory drugs – pharmacological mechanisms and clinical relevance. Thromb Haemost 2013; 109: 825-833.

Adres do korespondencji:

dr hab. med. Bożena Targońska-Stępniak
Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 4
ul. Jaczewskiego 8
20-954 Lublin
e-mail: bozena.stepniak@umlub.pl

Artykuł powstał przy współpracy z firmą Sandoz Polska.
PAIN/046/06-2019