1. Wstęp
W tej grupie kłębuszkowych chorób nerek mikroskopia elektronowa ujawnia depozyty o strukturze włókienkowej, mikrotubularnej lub ziarnistej. Złogi krystaliczne są obserwowane w komórkach nabłonka cewek w nefropatii wałeczkowej u chorych na szpiczaka plazmatycznokomórkowego. Najczęściej, choć nie zawsze, złogi są zbudowane z monoklonalnych immunoglobulin lub ich fragmentów. Dysproteinemie (paraproteinemie) są chorobami, w przebiegu których dochodzi do gromadzenia się w tkankach nieprawidłowych białek osoczowych (paraprotein). Mogą one być pochodnymi immunoglobulin (gammapatie, dyskrazje komórek plazmatycznych) lub też innych białek (transtyretyna, fibrynogen, apolipoproteina). Dyskrazje komórek plazmatycznych to choroby, w których plazmocyty w sposób niekontrolowany wytwarzają immunoglobuliny lub ich podjednostki. U ok. 85% chorych, u których stwierdza się dyskrazje komórek plazmatycznych, wykrywa się zmiany w nerkach zależne od patologicznych łańcuchów lekkich lub ciężkich immunoglobulin produkowanych przez nowotworowe plazmocyty. Gammapatie monoklonalne to choroby charakteryzujące się rozrostem jednego klonu plazmocytów produkującego białko monoklonalne (paraproteinę, tzw. białko M). W gammapatii monoklonalnej o nieustalonym znaczeniu (monoclonal gammopathy of undetermined significance – MGUS) stwierdza się obecność białka M w postaci charakterystycznego piku w elektroforezie, ale nie ma innych objawów szpiczaka, ani też chorób autoimmunologicznych lub infekcji mogących być przyczyną gammapatii monoklonalnej. Zmiany zależne od odkładania się złogów monoklonalnych immunoglobulin zazwyczaj dotyczą również innych struktur nerki (cewek, śródmiąższu, tętniczek), a nie tylko kłębuszków. Jedna choroba może manifestować się różnymi zmianami morfologicznymi. U chorych na szpiczaka plazmocytowego można stwierdzić w nerkach amyloidozę AL, chorobę depozytową monoklonalnych łańcuchów immunoglobulin, nefropatię wałeczkową i tubulopatie spowodowane toksycznością immunoglobulin monoklonalnych. Zorganizowane złogi stwierdza się w wielu chorobach o różnej etiologii. Diagnostyka wymaga konfrontacji obrazu ultrastrukturalnego ze zmianami spostrzeganymi w mikroskopie świetlnym, wynikiem badania immunomorfologicznego, a zwłaszcza z klinicznym przebiegiem choroby i wynikami badań laboratoryjnych. W histopatologicznej diagnostyce chorób ze zorganizowanymi depozytami podstawowe znaczenie ma ocena, czy złogi te barwią się czerwienią Kongo i wykazują dwójłomność w świetle spolaryzowanym, czy też są to złogi Kongo-negatywne. Kongofilność i dwójłomność w świetle spolaryzowanym jest patognomoniczną cechą amyloidu i pozwala na rozpoznanie skrobiawicy, która może być pierwotna (idiopatyczna) lub występować wtórnie. Nieamyloidowe (Kongo-ujemne) złogi zawierające fragmenty immunoglobulin stwierdza się w krioglobulinemii, chorobie depozytowej monoklonalnych łańcuchów immunoglobulin, glomerulopatii immunotaktoidalnej i glomerulopatii włókienkowej. Nieamyloidowe (Kongo-ujemne) zorganizowane złogi niezawierające immunoglobulin obserwuje się w nerkach w zespole paznokieć–rzepka, glomerulopatii kolagenu III i glomerulopatii fibronektynowej. W obecnym opracowaniu przedstawione zostaną kłębuszkowe zmiany w amyloidozie, chorobie depozytowej immunoglobulin monoklonalnych, glomerulopatii włókienkowej, glomerulopatii immunotaktoidalnej, krioglobulinemii, glomerulopatii fibronektynowej oraz glomerulopatii kolagenu III. 2. Amyloidoza (skrobiawica, β-fibryloza)
2.1. Definicja i patogeneza
Amyloidozy stanowią grupę chorób, których istotą jest gromadzenie w przestrzeni zewnątrzkomórkowej opornego na degradację proteolityczną włókienkowego białka o strukturze -harmonijki, barwiącego się czerwienią Kongo i wykazującego dwójłomność w świetle spolaryzowanym. Poza fibrylarnymi składnikami białkowymi w skład amyloidu wchodzą glikozaminoglikany, glikolizowane białko osoczowe P, perlekan, laminina, entaktyna, kolagen typu IV i apolipoproteiny. W badaniu ultrastrukturalnym włókienka amyloidu mają grubość ok. 10 nm i są nierozgałęzione. Podstawą współczesnej klasyfikacji amyloidozy jest rodzaj białka prekursorowego. Białkami prekursorowymi amyloidu mogą być fragmenty łańcuchów lekkich immunoglobulin (amyloid light – AL) w amyloidozie łańcuchów lekkich immunoglobulin, fragmenty łańcuchów ciężkich immunoglobulin (amyloid heavy – AH) w amyloidozie łańcuchów ciężkich immunoglobulin, białko ostrej fazy – surowicze białko S (amyloid surowiczy – serum AA) wytwarzane przez wątrobę w amyloidozie wtórnej (amyloidoza AA). Do białek prekursorowych amyloidu należą też: 2-mikroglobulina, transtyretyna, kalcytonina, amylina, peptyd przedsionkowy natriuretyczny, gelsolina, apolipoproteina, lizozym, fibrynogen i bardzo wiele innych peptydów. Amyloidogeneza może być zapoczątkowana, gdy prawidłowe białko znajduje się w surowicy w bardzo dużych stężeniach, przez bardzo długi czas, lub też, gdy pojawia się białko o nieprawidłowej strukturze. Istotną rolę w strukturalnej przemianie białka prekursorowego przypisuje się niskiemu pH, oksydacji, podwyższonej temperaturze, jonom metali oraz częściowej proteolizie białka. 2.2. Objawy kliniczne
Amyloidoza nerek objawia się białkomoczem lub zespołem nerczycowym i prowadzi do niewydolności nerek. To jedna z najczęstszych przyczyn zespołu nerczycowego u starszych chorych, u których nie stwierdza się cukrzycy i nadciśnienia tętniczego. Złogi amyloidu w cewkach mogą powodować kwasicę cewkową. Najczęstszymi rodzajami amyloidozy nerek są amyloidoza AL i AA. Amyloidoza AL może być pierwotna (idiopatyczna) lub występować u chorego ze szpiczakiem plazmocytowym, dyskrazją plazmocytarną lub chłoniakiem B-komórkowym. U większości chorych na amyloidozę AL wykryć można monoklonalne białko w moczu i/lub surowicy. Amyloidoza AA ma zawsze charakter wtórny i jest związana z przewlekłymi chorobami zapalnymi i autoimmunologicznymi (gruźlica, reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, osteomyelitis, rozstrzenia oskrzeli, choroba Leśniowskiego-Crohna, sarkoidoza) lub nowotworami (rak nerki). Amyloidozę AA stwierdza się również u chorych na śródziemnomorską gorączkę rodzinną, która dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny. 2.3. Mikroskopia świetlna
Złogi amyloidu zarówno w skrobiawicy AA, jak i AL wykazują te same reakcje barwne; są bezpostaciowe i kwasochłonne w barwieniu HE (ryc. 1.), a odczyn PAS jest słabo dodatni (ryc. 2.). W skrawkach barwionych wg metody trójbarwnej Massona złogi amyloidu są bladoniebieskie (ryc. 3.), a w srebrzeniu wg metody Jonesa jasnobrązowe (ryc. 4.). Złogi amyloidu zlokalizowane pod nabłonkiem i wnikające do kłębuszkowej błony podstawnej mogą w barwieniu wg metody Jonesa naśladować „kolce” typowe dla glomerulopatii błoniastej (obraz porównywany do „grzebienia koguciego”). Diagnostyka amyloidozy wymaga barwienia czerwienią Kongo i oceny dwójłomności w mikroskopie polaryzacyjnym. W skrawkach grubości 8–10 m barwionych czerwienią Kongo amyloid barwi się na kolor czerwony (ryc. 5.), natomiast ocena w świetle spolaryzowanym uwidacznia jasnozielone czy też jabłkowo-zielone złogi („apple-green”) (ryc. 6.), które po przesunięciu płytki polaryzacyjnej zmieniają barwę na pomarańczową. Złogi amyloidu widoczne są w mezangium, wzdłuż ścian kapilar kłębuszkowych, a w miarę postępu choroby zajęty jest cały kłębuszek. Amyloid stwierdza się również w tętniczkach, tętnicach (najczęściej międzypłacikowych), naczyniach prostych (vasa recta) części rdzennej nerki oraz wzdłuż błon podstawnych cewek i w śródmiąższu. Ostatnio ukazała się publikacja klasyfikująca nefropatię skrobiawiczą na 6 grup w zależności od lokalizacji i ilości amyloidu w kłębuszku:
• klasa I – minimalne złogi amyloidu, ogniskowe i segmentalne, których nie ujawnia barwienie HE, amyloid widoczny jedynie w barwieniach histochemicznych, immunomorfologicznych i ultrastrukturze,
• klasa II – minimalne złogi amyloidu w mezangium, ale widoczne w barwieniu HE,
• klasa III – zmiany ogniskowe mezangialno-włośniczkowe,
• klasa IV – zmiany rozlane mezangialno-włośniczkowe,
• klasa V – złogi amyloidu wzdłuż ścian włośniczek kłębuszkowych,
• klasa VI – amyloidoza zaawansowana z rozległym stwardnieniem kłębuszków. Włóknienie śródmiąższowe, zanik cewek i naciek zapalny z komórek jednojądrowych są największe w IV i VI klasie nefropatii skrobiawiczej. 2.4. Badanie immunomorfologiczne
W amyloidozie AL badanie immunofluorescencyjne wykazuje restrykcję łańcuchów lekkich immunoglobulin (w 3/4 przypadków stwierdza się jedynie łańcuchy ). W rzadkich przypadkach amyloidozy AH badanie immunofluorescencyjne wykazuje restrykcję łańcuchów ciężkich immunoglobulin (zazwyczaj obecne są tylko łańcuchy ciężkie ). W jeszcze rzadszych przypadkach (amyloidoza LH – light & heavy) restrykcja dotyczy jednego z łańcuchów lekkich i jednego łańcucha ciężkiego. Uważa się, że w diagnostyce amyloidozy AL badanie immunofluorescencyjne jest bardziej miarodajne niż badanie metodą immunohistochemiczną, choć odsetek wyników fałszywie ujemnych wynosi 25–35%, a wg niektórych autorów nawet 50%. Może to być zależne od tego, że przeciwciała komercyjne nie znakują patologicznych fragmentów monoklonalnych immunoglobulin obecnych w złogach amyloidu. Badanie immunofluorescencyjne z tioflawiną T i S jest również wykorzystywane w diagnostyce amyloidozy, chociaż wielu autorów uważa, że odczyn ten nie jest tak swoisty jak barwienie czerwienią Kongo. Wszystkie rodzaje amyloidu zawierają komponent P – białko surowicze, które łączy się z amyloidem, a zatem badanie immunohistochemiczne z przeciwciałem skierowanym przeciwko komponentowi P nie różnicuje rodzaju amyloidu. Badanie immunohistochemiczne z przeciwciałem skierowanym przeciwko amyloidowi A pozwala na wykrycie lub wykluczenie amyloidozy AA. Jeżeli badanie immunomorfologiczne nie pozwala na określenie białka prekursorowego, możliwa jest ocena amyloidu metodami biologii molekularnej z wykorzystaniem materiału tkankowego z bloczka parafinowego. Metodyka ta jest jednak kosztowna i rzadko stosowana w codziennej praktyce.
Oceniając immunofluorescencyjnie biopunktat, należy również pamiętać o możliwości niespecyficznego świecenia immunoglobulin i składowych dopełniacza w obrębie złogów amyloidu, co częściej jest stwierdzane w amyloidzie AA niż AL. 2.5. Badanie w mikroskopie elektronowym
We wszystkich rodzajach skrobiawicy badanie ultrastrukturalne ujawnia włókienkową budowę amyloidu. Włókienka mają średnicę 8–12 nm, średnio 10 nm i są nierozgałęzione (ryc. 7.) W małym powiększeniu (5000×) osobne włókienka nie są widoczne, a złogi amyloidu są bezpostaciowe. Włókienka amyloidu są widoczne w mezangium, obszarach paramezangialnych, błonie podstawnej i podnabłonkowo oraz w ścianach naczyń, w śródmiąższu i wzdłuż błon podstawnych cewek. 2.6. Rozpoznanie różnicowe
Amyloidoza nerek wymaga różnicowania z ogniskami stwardnienia kłębuszków notowanymi w przebiegu większości kłębuszkowych chorób nerek, z cukrzycową chorobą nerek, chorobą depozytową monoklonalnych immunoglobulin, glomerulopatią włókienkową, glomerulopatią immunotaktoidalną, glomerulopatią fibronektynową i glomerulopatią kolagenu III. W biopunktacie pochodzącym od starszych chorych, u których klinicznie stwierdza się duży białkomocz lub zespół nerczycowy, a badanie w mikroskopie świetlnym nie wykazuje zmian rozplemowych ani pogrubienia ścian kapilar należy wziąć pod uwagę amyloidozę o niewielkim nasileniu. W takich sytuacjach należy szczególnie przestrzegać wykonania barwienia czerwienią Kongo na skrawkach grubości 9–10 m, ponieważ w skrawkach grubości 5 m bardzo niewielkie złogi amyloidu mogą nie zostać ujawnione. Niejednokrotnie w tych przypadkach dopiero uważna ultrastrukturalna ocena biopunktatu umożliwia ustalenie rozpoznania.
Jak już wcześniej wspomniano, kongofilność i dwójłomność w świetle spolaryzowanym jest patognomoniczną cechą amyloidu i pozwala na rozpoznanie skrobiawicy, a więc barwienie czerwienią Kongo i ocena w mikroskopie polaryzacyjnym ma podstawowe znaczenie w diagnostyce różnicowej. Ogniska stwardnienia kłębuszków stwierdzane w większości glomerulopatii, jak też w cukrzycowej chorobie nerek nie są kongofilne i nie wykazują dwójłomności w mikroskopie polaryzacyjnym. Ponadto ogniska sklerotyzacji barwią się wybitnie dodatnio w odczynie PAS, w barwieniu wg metody Massona są ciemnoniebieskie, a w srebrzeniu czarne. Badanie immunomorfologiczne nie ujawnia w ogniskach stwardnienia restrykcji łańcuchów immunoglobulin. Ultrastrukturalny obraz włókienek amyloidu jest dość charakterystyczny, ale oceniając biopunktat w mikroskopie elektronowym, należy pamiętać, że w cukrzycowej chorobie nerek i w ogniskach stwardnień spowodowanych niedokrwieniem lub bliznowaceniem można również stwierdzić w obszarach stwardniałej macierzy mezanagialnej włókienka średnicy 12–16 nm niebędące amyloidem.
W chorobie depozytowej immunoglobulin monoklonalnych barwienie czerwienią Kongo jest ujemne, a badanie ultrastrukturalne nie ujawnia białka włókienkowego typowego dla skrobiawicy. W badaniu immunomorfologicznym stwierdza się w tych przypadkach restrykcję łańcuchów immunoglobulin (najczęściej ), a typ świecenia łańcuchów immunoglobulin jest odmienny niż w amyloidzie – na ogół linijny wzdłuż kłębuszkowych i cewkowych błon podstawnych. W glomerulopatii włókienkowej, immunotaktoidalnej, glomerulopatii fibronektynowej i glomerulopatii kolagenu III barwienie czerwienią Kongo jest ujemne. W glomerulopatii włókienkowej mikroskopia elektronowa ujawnia fibrylarne depozyty o średnicy włókienek około dwukrotnie większej niż włókna amyloidowe. W glomerulopatii immunotaktoidalnej złogi mają większą średnicę niż włókienka amyloidu i wyraźny obraz mikrotubul z jaśniejszym rdzeniem w części środkowej. W różnicowaniu amyloidozy z glomerulopatią kolagenu III i glomerulopatią fibronektynową rozstrzygający jest wynik odczynu immunohistochemicznego z przeciwciałami skierowanymi przeciwko kolagenowi III i fibronektynie. 2.7. Rokowanie
Amyloidozę AL charakteryzuje gorsze rokowanie niż amyloidozę AA. Leczenie polega na właściwej terapii choroby podstawowej. Pacjenci chorujący na skrobiawicę AL otrzymują chemioterapeutyki stosowane w leczeniu chłoniaków B-komórkowych lub szpiczaka plazmocytowego. Mediana przeżycia chorych dobrze odpowiadających na leczenie melfalanem wynosi od roku do 5 lat. Lepsze rezultaty uzyskuje się po wykonaniu transplantacji szpiku. Około 50% chorych na amyloidozę AA przeżywa 5 lat bez leczenia, natomiast jedynie 25% chorych – 15 lat. Chorzy na amyloidozę w przebiegu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej dobrze reagują na leczenie kolchicyną. Amyloidoza AA i AL może nawracać w nerce przeszczepionej (ok. 10% nawrotów w okresie 5-letnim powodujących utratę graftu). 3. Choroba depozytowa monoklonalnych łańcuchów immunoglobulin
3.1. Definicja i patogeneza
Choroba depozytowa monoklonalnych łańcuchów immunoglobulin (monoclonal immunoglobulin deposition disease – MIDD) obejmuje kilka jednostek: chorobę depozytową monoklonalnych łańcuchów lekkich immunoglobulin (light chain deposition disease – LCDD), chorobę depozytową monoklonalnych łańcuchów ciężkich immunoglobulin (heavy chain deposition disease – HCDD) oraz chorobę depozytową monoklonalnych łańcuchów lekkich i ciężkich immunoglobulin (light and heavy chain deposition disease – LHCDD). Choroba polega na odkładaniu się wzdłuż błon podstawnych złogów złożonych z łańcuchów monoklonalnych immunoglobulin lub ich fragmentów. Najczęściej stwierdza się LCDD, rzadziej LHCDD, a najrzadziej HCDD. Złogi monoklonalnych immunoglobulin stymulują komórki mezangialne do produkcji kolagenu IV i fibronektyny oraz zmniejszają produkcję kolagenazy, co w rezultacie powoduje przyrost białek macierzy pozakomórkowej i białek błon komórkowych. Choroba depozytowa monoklonalnych łańcuchów lekkich lub ciężkich występuje u około połowy chorych w przebiegu szpiczaka plazmocytowego, a w 30% przypadków współistnieje ze szpiczakową nefropatią wałeczkową. Może też być chorobą pierwotną, związaną z monoklonalnym rozrostem komórek plazmatycznych w szpiku. 3.2. Objawy kliniczne
Wśród objawów klinicznych stwierdza się białkomocz, często zespół nerczycowy i niewydolność nerek z towarzyszącym krwinkomoczem i nadciśnieniem tętniczym. U chorych na HCDD, szczególnie ze złogami łańcucha g, zdarza się hipokomplementenemia oraz nosicielstwo HCV. U większości chorych stwierdza się obecność monoklonalnego białka w moczu i/lub surowicy, choć u 15–30% chorych wynik badania jest ujemny. W szpiku wykrywa się monoklonalny rozrost komórek plazmatycznych, ok. 50% chorych cierpi na szpiczaka, niewielu na chłoniaka B-komórkowego. Poza nerkami dochodzi do zmian w wątrobie (hepatomegalia, wysokie wartości enzymów w surowicy) i sercu (arytmia, zaburzenia przewodnictwa, zastoinowa niewydolność serca). 3.3. Mikroskopia świetlna
Zmiany morfologiczne stwierdzane w mikroskopie świetlnym w LCDD, HCDD i LHCDD mają podobny obraz. Morfologiczną manifestacją choroby depozytowej immunoglobulin monoklonalnych może być ogniskowy lub rozlany przyrost macierzy mezangialnej, niewielki rozplem mezangialny i pogrubienie ścian włośniczek. Najczęściej wykrywa się guzkową ekspansję mezangium podobną do zmian w cukrzycowej chorobie nerek. Guzki nie barwią się czerwienią Kongo, są silnie kwasochłonne w barwieniu HE i PAS-dodatnie (ryc. 8.), lecz nie barwią się na czarno w srebrzeniu wg metody Jonesa. Jeżeli złogom towarzyszy przyrost macierzy mezangialnej, wynik srebrzenia wg metody Jonesa będzie niejednorodny i ujawni obszary o zabarwieniu brązowym i czarnym (ryc. 9.). Dość charakterystyczna jest mezangioliza z tworzeniem mikrotętniaków, rzadko wykryć można półksiężyce (najczęściej w HCDD). Bardzo duże zmiany dotyczą cewek, w których stwierdza się rozlane pogrubienie błon podstawnych. W tętniczkach i tętnicach obserwuje się nagromadzenie złogów immunoglobulin monoklonalnych w ścianach naczyń (PAS-dodatni, ziarnisty materiał). Z czasem pojawia się włóknienie śródmiąższowe, zanik cewek i naciek zapalny z komórek jednojądrowych. 3.4. Badanie immunomorfologiczne
Badanie immunomorfologiczne ujawnia silne, linijne świecenie monoklonalnych immunoglobulin. Jest ono widoczne w kłębuszkowych błonach podstawnych, torebce Bowmana, błonie podstawnej cewek w korze i rdzeniu nerki, naczyniach, a nawet w śródmiąższu. W LCDD zazwyczaj stwierdza się obecność łańcuchów lekkich (ryc. 10.). Dodatkowo można wykryć niespecyficzne świecenie składowych dopełniacza lub linijne świecenie IgG wzdłuż kłębuszkowej błony podstawnej i cewkowych błon podstawnych, szczególnie w HCDD. 3.5. Badanie w mikroskopie elektronowym
Obraz ultrastrukturalny jest bardzo typowy i polega na obecności drobnoziarnistych, elektronowo gęstych złogów układających się linijnie i zlokalizowanych w kłębuszkowej błonie podstawnej od strony śródbłonka (lamina lucida interna), w błonie podstawnej cewek (w ich części zewnętrznej położonej bliżej śródmiąższu). Ponadto stwierdza się poszerzenie obszarów mezangialnych, które zawierają elektronowo gęste drobnoziarniste złogi. Podobne złogi znajdują się w ścianie kapilar okołocewkowych, tętniczek i tętnic. Należy jednak podkreślić, że w niektórych przypadkach choroby depozytowej monoklonalnych łańcuchów immunoglobulin badanie ultrastrukturalne nie ujawnia typowych gęstych elektronowo drobnoziarnistych złogów w kłębuszkach i cewkach. 3.6. Rozpoznanie różnicowe
Choroba depozytowa monoklonalnych immunoglobulin wymaga różnicowania z cukrzycową chorobą nerek, idiopatyczną glomerulopatią zrazikową (lobularną), glomerulopatią błoniasto-rozplemową, amyloidozą i glomerulopatią włókienkową. W diagnostyce różnicowej z amyloidozą najważniejszy jest brak kongofilii złogów w chorobie depozytowej monoklonalnych immunoglobulin. W porównaniu z cukrzycową chorobą nerek guzki mezangialne w chorobie depozytowej monoklonalnych immunoglobulin charakteryzują się regularnym rozmieszczeniem w kłębuszkach i podobną wielkością, a przede wszystkim barwią się na kolor brązowy w srebrzeniu wg metody Jonesa. Ponadto w cukrzycowej chorobie nerek zmianom w kłębuszkach towarzyszy szkliwienie tętniczek doprowadzających i odprowadzających. W cukrzycowej chorobie nerek, idiopatycznej glomerulopatii lobularnej i błoniasto-rozplemowym kłębuszkowym zapaleniu nerek guzki mezangialne są silnie argyrofilne. W diagnostyce różnicowej bardzo istotne jest wykazanie restrykcji łańcuchów lekkich immunoglobulin. Mikroskopia elektronowa różnicuje włókienkowe złogi w amyloidozie i glomerulopatii włókienkowej z ziarnistymi elektronowo gęstymi złogami typowymi dla choroby depozytowej monoklonalnych łańcuchów immunoglobulin. 3.7. Rokowanie
Przeżycia 5-letnie wynoszą ok. 70%. W leczeniu choroby depozytowej monoklonalnych immunoglobulin stosowana jest chemioterapia, której celem jest eliminacja limfocytów B lub komórek plazmatycznych produkujących monoklonalne immunoglobuliny, ponadto przeprowadza się przeszczep szpiku. 4. Glomerulopatia włókienkowa
4.1. Definicja i patogeneza
Glomerulopatia włókienkowa (fibrillary glomerulonephritis, Congo red-negative amyloid-like glomerulopathy) jest chorobą o nieustalonej etiologii, prawdopodobnie zależną od kompleksów immunologicznych. Nie ustalono jednoznacznie, czy glomerulopatia włókienkowa i glomerulopatia immunotaktoidalna reprezentują dwie niezależne jednostki chorobowe, czy też są wariantami tej samej choroby. Istotą choroby jest gromadzenie się materiału włókienkowego niebarwiącego się czerwienią Kongo. Materiał włókienkowy w glomerulopatii włókienkowej najczęściej zawiera poliklonalne złogi immunoglobulin i składowe dopełniacza, choć w niewielkim odsetku przypadków stwierdza się restrykcję łańcuchów lekkich immunoglobulin sugerującą klonalny rozrost komórek plazmatycznych. 4.2. Objawy kliniczne
Choroba dotyczy dorosłych, a bardzo rzadko dzieci. Częstość występowania ocenia się na 1% biopsji nerek własnych. Objawy są bardzo różnorodne: bezobjawowy białkomocz, zespół nerczycowy, krwinkomocz, zespół nefrytyczny, przewlekła niewydolność nerek lub gwałtownie postępująca niewydolność nerek. Większość przypadków klinicznie objawia się zespołem nerczycowym i krwinkomoczem. Choroba może być związana ze skórnym chłoniakiem T-komórkowym, przewlekłą białaczką limfatyczną i terapią rifampicyną u chorych na gruźlicę; może też współistnieć z zakażeniem HIV, toczniem rumieniowatym układowym, cukrzycą, nadciśnieniem złośliwym, sklerodermą i rakiem gruczołowym żołądka. Nie stwierdza się monoklonalnego białka w moczu ani w surowicy. 4.3. Mikroskopia świetlna
Zmiany morfologiczne są heterogenne, od rozplemu mezangialnego, przez obraz typowy dla błoniasto-rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek, glomerulopatii błoniastej aż do rozplemu zewnątrzwłośniczkowego. Najbardziej typowe jest gromadzenie kwasochłonnej PAS-dodatniej, Kongo-ujemnej, bezpostaciowej substancji w mezangium i ścianach włośniczek. Stwierdza się poszerzenie terenu mezangium i pogrubienie ścian kapilar kłębuszkowych (ryc. 11.). Zmianom tym może towarzyszyć rozplem mezangialny i półksiężyce. Srebrzenie wg metody Jonesa ujawnia obraz podobny do „wygryzienia przez mole”, ponieważ macierz kolagenowa barwi się na kolor czarny, a złogi nie są argyrofilne. 4.4. Badanie immunomorfologiczne
Najbardziej typową obserwacją jest świecenie poliklonalnej IgG (szczególnie IgG4) i C3 w złogach (w 90% przypadków). W 10% przypadków świecenie monoklonalnej IgG (zwykle ). Dotyczy ono mezangium i ścian kapilar. Bardzo rzadko nie występuje świecenie. W ścianach kapilar świecenie jest nieregularne, pseudolinijne albo pasmowate. W odróżnieniu od amyloidozy i choroby depozytowej monoklonalnych łańcuchów immunoglobulin w glomerulopatii włókienkowej świecenie w strukturach pozakłębuszkowych jest bardzo rzadko spotykane. 4.5. Badanie w mikroskopie elektronowym
Widoczne są nierozgałęzione depozyty włókienkowe o średnicy 10–30 nm (średnio 20 nm) zlokalizowane w mezangium i/lub ścianie włośniczek (ryc. 12.). Włókienka są bardzo podobne do białka włókienkowego w amyloidzie, ale ich średnica jest dwukrotnie większa. Włókienka są widoczne jako osobne w powiększeniu 5000–10 000×. Depozytom włókienkowym towarzyszą niezorganizowane elektronowo gęste złogi, odpowiadające kompleksom immunologicznym. 4.6. Rozpoznanie różnicowe
Glomerulopatia włókienkowa wymaga różnicowania z amyloidozą, chorobą depozytową immunoglobulin monoklonalnych, cukrzycową chorobą nerek i glomerulopatią immunotaktoidalną. W pierwszej kolejności konieczne jest różnicowanie z amyloidozą. Podstawową cechą różnicującą obie choroby jest brak kongofilii i dwójłomności złogów w świetle spolaryzowanym w glomerulopatii włókienkowej. Wynik badania immunomorfologicznego ujawniającego świecenie IgG i C3 przy braku restrykcji łańcuchów lekkich immunoglobulin przemawia za glomerulopatią włókienkową. Badanie ultrastrukturalne jest również bardzo istotne, tym bardziej że średnica włókienek w glomerulopatii fibrylarnej jest dwukrotnie większa niż w skrobiawicy. W glomerulopatii immunotaktoidalnej ocena ultrastrukturalna ujawnia w powiększeniu od 5000× do 10 000× ułożone równolegle do siebie mikrotubule o średnicy większej niż 30 nm zawierające rdzeń. 4.7. Rokowanie
Rokowanie jest niepomyślne. U większości chorych stwierdza się w krótkim czasie progresję do krańcowej niewydolności nerek. Nie ma efektywnej terapii, podaje się kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne. Choroba często nawraca w przeszczepie i powoduje utratę graftu. 5. Glomerulopatia immunotaktoidalna
5.1. Definicja i patogeneza
Istotą glomerulopatii immunotaktoidalnej (immunotactoid glomerulopathy) jest gromadzenie złogów tubularnych o średnicy zazwyczaj większej niż 30 nm. Zorganizowane złogi immunoglobulin zawierają zazwyczaj jedynie łańcuch , sugerując gammapatię monoklonalną. Etiologia choroby nie jest dobrze poznana. Chorzy na glomerulopatię immunotaktoidalną powinni być obserwowani w kierunku chłoniaka B-komórkowego lub dyskrazji B-komórkowej. Podobne zorganizowane depozyty są widywane w krioglobulinemii i toczniu rumieniowatym układowym, zatem powyższe choroby powinny być wykluczone przed rozpoznaniem glomerulopatii immunotaktoidalnej. 5.2. Objawy kliniczne
Choroba dotyczy osób starszych, zazwyczaj powyżej 60. roku życia. U większości chorych stwierdza się białkomocz o dużym nasileniu, krwinkomocz i niewydolność nerek. U ok. 50% chorych stwierdza się zespół nerczycowy. 5.3. Mikroskopia świetlna
Zmiany są bardzo różnorodne, zazwyczaj stwierdza się ekspansję mezangium i/lub pogrubienie ścian włośniczek z towarzyszącym rozplemem śródwłośniczkowym lub mezangialnym. Obraz mikroskopowy najczęściej przypomina glomerulopatię błoniasto-rozplemową. Światło włośniczek jest bardzo zwężone lub niewidoczne. Ściany włośniczek są nieregularnie pogrubiałe i wykazują podwójne okonturowanie w srebrzeniu i odczynie PAS. Kwasochłonna substancja widoczna w mezangium nie barwi się czerwienią Kongo i nie wykazuje dwójłomności w świetle spolaryzowanym. W srebrzeniu i odczynie PAS stwierdza się, podobnie jak w glomerulopatii włókienkowej, obraz podobny do „powygryzania przez mole”, zależny od odmiennego wyniku barwienia w obszarach sklerotyzacji mezangium i w złogach. 5.4. Badanie immunomorfologiczne
Typową zmianą jest silne świecenie IgG i słabsze świecenie C3 w mezangium i wzdłuż ścian włośniczek. W ok. 90% przypadków stwierdza się restrykcję łańcuchów lekkich immunoglobulin; zazwyczaj obecne są tylko łańcuchy . Rzadko występuje świecenie w strukturach pozakłębuszkowych. 5.5. Badanie w mikroskopie elektronowym
Zmianą umożliwiającą rozpoznanie glomerulopatii immunotaktoidalnej jest wykrycie mikrotubularnych złogów. Średnica mikrotubul wynosi 20–90 nm, ale najczęściej ok. 40 nm. Są one nieco zakrzywione, równolegle do siebie rozmieszczone, a w powiększeniu 5000× i 10 000× widoczny jest rdzeń mikrotubul. Zorganizowane złogi stwierdza się w mezangium i pod śródbłonkiem w obwodowych odcinkach włośniczek. Złogom tym towarzyszą niezorganizowane złogi elektronowo gęste. 5.6. Rozpoznanie różnicowe
Glomerulopatię immunotaktoidalną należy różnicować z amyloidozą, cukrzycową chorobą nerek, glomerulopatią krioglobulinową, nefropatią toczniową, glomerulopatią włókienkową i glomerulopatią fibronektynową. Diagnostykę różnicową z amyloidozą i glomerulopatią włókienkową omówiono już wcześniej i zawarto w podrozdziałach charakteryzujących obydwie choroby. Ultrastrukturalne zmiany stwierdzane w glomerulopatii immunotaktoidalnej należy przede wszystkim różnicować z glomerulopatią krioglobulinową. Zorganizowane depozyty widoczne w glomerulopatii krioglobulinowej, podobnie jak w glomerulopatii immunotaktoidalnej, mają charakter mikrotubul. Złogi tubularne w glomerulopatii krioglobulinowej są jednak bardziej heterogenne i zazwyczaj krótsze niż w glomerulopatii immunotaktoidalnej. W diagnostyce różnicowej konieczna jest konfrontacja obrazu morfologicznego z wynikami badań laboratoryjnych (ocena obecności krioglobulin w surowicy). Różnicowanie obejmuje również zmiany w nefropatii toczniowej. Uważa się, że złogi w nefropatii toczniowej rzadko mają formę mikrotubularną, a częściej przypominają linie papilarne. W różnicowaniu z glomerulopatią włókienkową rozstrzygająca jest ultrastruktura złogów. W różnicowaniu z glomerulopatią fibronektynową decydujące znaczenie ma wynik immunohistochemicznego odczynu z przeciwciałem skierowanym przeciwko fibronektynie. 5.7. Rokowanie
Rokowanie jest lepsze niż w glomerulopatii włókienkowej, ale zbyt mała liczba obserwacji nie pozwala na jednoznaczne wnioskowanie o prognozie w glomerulopatii immunotaktoidalnej. Pacjenci, u których nie stwierdzono chłoniaka B-komórkowego, otrzymują duże dawki kortykosteroidów i cytostatyków, ale bez jednoznacznie korzystnego efektu. Chorzy, u których rozpoznano chłoniaka B-komórkowego, są leczeni odpowiednimi chemioterapeutykami. 6. Glomerulopatia fibronektynowa
6.1. Definicja i patogeneza
Glomerulopatia fibronektynowa (fibronectin glomerulopathy) to choroba autosomalna dominująca, charakteryzująca się obecnością masywnych złogów fibronektyny w kłębuszkach. 6.2. Objawy kliniczne
Choroba najczęściej dotyczy osób w 3. lub 4. dekadzie życia. Objawia się białkomoczem, zespołem nerczycowym, krwinkomoczem i nadciśnieniem tętniczym. Nie stwierdza się białka monoklonalnego w moczu i surowicy. Nie wykrywa się krioglobulinemii. Nie stwierdza się objawów choroby układowej. 6.3. Mikroskopia świetlna
Kłębuszki powiększone, o podkreślonej zrazikowej budowie, światło kapilar zwężone lub niewidoczne. Ściany włośniczek kłębuszkowych pogrubiałe. W mezangium stwierdza się kwasochłonny, homogenny, PAS-dodatni materiał, który nie barwi się czerwienią Kongo i nie wykazuje argyrofilii. 6.4. Badanie immunomorfologiczne
Zazwyczaj nie ujawnia immunoglobulin lub składowych dopełniacza. W mezangium kłębuszków wykrywa się złogi zawierające fibronektynę. 6.5. Badanie w mikroskopie elektronowym
Stwierdza się obfite włókienkowe złogi w mezangium i pod śródbłonkiem. Średnica włókien wynosi 12–16 nm. Włókienka są krótsze niż w amyloidzie i glomerulopatii włókienkowej. 6.6. Rozpoznanie różnicowe
Glomerulopatia fibronektynowa wymaga różnicowania z amyloidozą, błoniasto-rozplemowym kłębuszkowym zapaleniem nerek, chorobą depozytową immunoglobulin monoklonalnych, glomerulopatią włókienkową, glomerulopatią immunotaktoidalną i glomerulopatią w krioglobulinemii. W diagnostyce różnicowej rozstrzygająca jest obecność złogów zawierających fibronektynę. 6.7. Rokowanie
Progresja choroby do krańcowej niewydolności nerek następuje w ciągu 15–20 lat od rozpoznania. Nie istnieje efektywne leczenie, a choroba nawraca w przeszczepie. 7. Glomerulopatia kolagenu III
7.1. Definicja i patogeneza
Glomerulopatia kolagenu III (collagenofibrotic glomerulopathy, collagen III glomerulopathy) to rzadko spotykana choroba autosomalna recesywna. Większość przypadków opisano w Japonii. Istotą choroby jest odkładanie kolagenu III w kłębuszkach. 7.2. Objawy kliniczne
Do najczęstszych objawów należą białkomocz i zespół nerczycowy. Choroba może ujawnić się w dzieciństwie lub w starszym wieku; występuje z jednakową częstością u obu płci. U ok. 30% chorych stwierdza się nadciśnienie tętnicze. Hipokomplementemia zależna od wrodzonego niedoboru czynnika H towarzyszy chorobie. Nie stwierdza się monoklonalnych immunoglobulin w moczu i surowicy. Poza nerkami zmiany mogą dotyczyć również wątroby. 7.3. Mikroskopia świetlna
Stwierdza się ekspansję mezangium z podkreśleniem zrazikowej budowy kłębuszków oraz pogrubienie ścian kapilar. Kwasochłonna substancja w mezangium nie barwi się czerwienią Kongo, jest słabo PAS-dodatnia i wykazuje nieznaczną argyrofilię. 7.4. Badanie immunomorfologiczne
Nie ma specyficznego świecenia immunoglobulin i składowych dopełniacza. W mezangium i ścianach kapilar stwierdza się złogi zawierające kolagen III. 7.5. Badanie w mikroskopie elektronowym
Badanie ultrastrukturalne ujawnia włókna kolagenowe lub wiązki włókien w mezangium i przestrzeni podśródbłonkowej. 7.6. Rozpoznanie różnicowe
Glomerulopatia kolagenu III wymaga różnicowania z amyloidozą, cukrzycową chorobą nerek, błoniasto-rozplemowym kłębuszkowym zapaleniem nerek i zmianami w zespole paznokieć–rzepka. Podstawą diagnostyki różnicowej jest ujemny wynik barwienia czerwienią Kongo i brak dwójłomności w świetle spolaryzowanym, dość typowy obraz ultrastrukturalny ujawniający wiązki włókien kolagenu oraz dodatni wynik odczynu z przeciwciałem skierowanym przeciwko kolagenowi III. W odróżnieniu od zmian w nerkach w zespole paznokieć–rzepka badanie ultrastrukturalne w glomerulopatii kolagenu III nie ujawnia nieregularnego pogrubienia i ścienienia kłębuszkowej błony podstawnej oraz obecności wiązek kolagenu w obrębie lamina densa. 7.7. Rokowanie
Choroba postępuje i doprowadza do krańcowej niewydolności nerek. Nie ma specyficznego leczenia. 8. Glomerulopatia krioglobulinowa
8.1. Definicja i patogeneza
Krioglobuliny to przeciwciała lub kompleksy immunologiczne zawierające przeciwciała precypitujące pod wpływem zimna. Wyróżnia się trzy typy krioglobulinemii: typ I – krioglobulinemia monoklonalna, typ II – krioglobulinemia mieszana monoklonalno-poliklonalna, oraz typ III – krioglobulinemia mieszana, poliklonalna. Samoistna krioglobulinemia mieszana występuje w postaci izolowanej, choć często towarzyszy zespołom limfoproliferacyjnym lub gammapatii monoklonalnej oraz infekcji EBV, HBV, a zwłaszcza HCV. Objawy kliniczne spowodowane są odkładaniem się kompleksów immunologicznych w ścianach naczyń. Złogi kompleksów immunologicznych są deponowane w ścianach małych i średnich tętnic, włośniczek, żyłek i tętniczek. 8.2. Objawy kliniczne
Choroba może manifestować się bezobjawowym białkomoczem, krwinkomoczem, zespołem nefrytycznym, zespołem nerczycowym lub ostrą niewydolnością nerek. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się obecność krioglobulin oraz zmniejszenie stężenia dopełniacza, najczęściej dotycząca składowej C4. Znaczenie częściej stwierdzana jest restrykcja łańcuchów lekkich niż łańcuchów . Zmiany dotyczą również innych narządów: naczyń skóry (liczne wybroczyny), stawów, układu nerwowego obwodowego (neuropatia), węzłów chłonnych (powiększenie). Stwierdza się ponadto zespół Raynauda. 8.3. Mikroskopia świetlna
Typowy obraz to błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek z obecnością licznych makrofagów w kłębuszkach. W świetle włośniczek widoczna jest PAS-dodatnia substancja oraz zakrzepy spowodowane przez precypitujące krioglobuliny (ryc. 13. i 14.). Mniej charakterystyczne zmiany polegają na rozplemie mezangialnym. Stwierdza się także segmentalną martwicę pętli włośniczkowych. W arteriolach i tętnicach mogą być widoczne zakrzepy z krioglobulin. W ścianie naczyń mogą być obecne cechy vasculitis z martwicą włóknikowatą. W świetle włośniczek widoczne są liczne monocyty, które mogą wnikać pomiędzy mezangium a śródbłonek. 8.4. Badanie immunomorfologiczne
Badanie immunomorfologiczne ujawnia ziarniste świecenie IgG i IgM w ścianach włośniczek i w mezangium. Świecenie IgG i IgM również widoczne w zakrzepach wewnątrz włośniczek i ścianach arterioli. Restrykcja łańcuchów lekkich jest znacznie częściej stwierdzana niż łańcuchów . 8.5. Badanie w mikroskopie elektronowym
W mikroskopie elektronowym widoczne są mikrotubularne złogi średnicy 25–40 nm zlokalizowane we wszystkich strukturach kłębuszka, ale najczęściej pod śródbłonkiem i w świetle kapilar (ryc. 15.). Mogą im towarzyszyć złogi przypominające linie papilarne. Poza depozytami złożonymi z krioglobulin stwierdza się również złogi odpowiadające kompleksom immunologicznym (np. w nefropatii toczniowej). 8.6. Rozpoznanie różnicowe
Diagnostyka różnicowa obejmuje różnicowanie z idiopatyczną glomerulopatią błoniasto-rozplemową i glomerulopatią immunotaktoidalną. Za glomerulopatią krioglobulinową przemawia obecność bardzo licznych monocytów w pętlach włośniczkowych, zakrzepów wewnątrzwłośniczkowych oraz stwierdzenie cech zapalenia arterioli. Precyzyjna diagnostyka wymaga informacji o wynikach badań laboratoryjnych i stwierdzenia obecności krioglobulin w surowicy. 8.7. Rokowanie
U ok. 1/3 chorych udaje się osiągnąć całkowitą remisję. Progresję do krańcowej niewydolności nerek stwierdza się u ok. 10% pacjentów. Leczenie choroby podstawowej może przynieść poprawę wydolności nerek. W ponad połowie przypadków choroba nawraca w nerce przeszczepionej, ale nie doprowadza do utraty graftu. Praca finansowana z grantu MNiSW: N N402 088735.
Piśmiennictwo
1. Alpers CE. Fibrillary glomerulonephritis and immunotactoid glomerulopathy: two entities, not one. Am J Kidney Dis 1993; 22: 448-451.
2. Alpers CE, Rennke HG, Hopper J, et al. Fibrillary glomerulonephritis: an entity with unusual immunofluorescence features. Kidney Int 1987; 31: 781-789.
3. Assman KJ, Koene RA, Wetzelz JF, et al. Familial glomerulonephritis characterized by massive deposits of fibronectin. Am J Kidney Dis 1995; 25: 781-791.
4. D’Agati VD, Jennette JC, Silva FG. Glomerular diseases with paraproteinemia and organized deposits. In: Non-neoplastic kidney diseases. D’Agati VD, Jennette JC, Silva FG (eds.). AFIP, ARP Press, Siver Spring Maryland 2006; 199-237.
5. D’Amico G. Renal involvement in human hepatitis C infection: cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney Int 1998; 54: 650-671.
6. Casteletti F, Donadelli R, Banterla F, et al. Mutations in FN1 cause glomerulopathy with fibronectin deposits. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 2538-2543.
7. Dember LM. Amyloidosis-associated kidney disease. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 3458-3471
8. Feiner H, Gallo G. Ultrastructure in glomerulonephritis associated with cryoglobulinemia: a report of six cases and review of the literature. Am J Pathol 1977; 88: 145-162.
9. Fogo AB, Kashgarian M. Diagnostic atlas of renal pathology. Fogo AB, Kashgarian M red.). Elsevier Saunders, Philadelphia 2005; 122-130.
10. Fogo A, Qureshi N, Horn RG. Morphologic and clinical features of fibrillary glomerulonephritis versus immunotactoid glomerulopathy. Am J Kidney Dis 1993; 22: 367-377.
11. Furness P. Paraproteinemia and renal disease. Curr Diagn Pathol 2004; 10: 52-60.
12. Gemperle O, Neuweiler J, Reutter FW, et al. Familial glomerulopathy with giant fibrillary (fibronectin positive) deposits; 15-year follow-up on a large kindred. Am J Kidney Dis 1996; 28: 668-675.
13. Gubler MC, Dommergues JP, Foulard M, et al. Collagen type III glomerulopathy: a new type of hereditary nephropathy. Pediatr Naphrol 1993; 7: 354-360.
14. Herrera GA. Renal manifaesttion of plasma cell dyscrasias: an appraisal from the patients’ bedside to the research laboratory. Ann Diagn Pathol 2000; 4: 174-200.
15. Herrera GA. Renal diseases associated with hepatopoietic disorders or organized deposits. In: Silva’s Diagnostic Renal Pathology. Zhou XJ, Laszik Z, Nadasdy T, et al. (eds.). Cambridge University Press, Cambridge, New Yotk, Melbourne, Madrid, Cape Town, Singapore, Sao Paulo, Delhi 2009; 345-406.
16. Herrera GA, Picken MM. Renal diseases associated with plasma cell dyscrasias, Waldenstrom macroglobulinemia and cryoglobulinemic nephropathies. In: Heptinstall’s Pathology of the Kidney. Jennette JC, Olson JL, Schwartz MM, et al. (eds.). 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006; 853-910.
17. Herrera GA, Turbat-Herrera EA. Renal diseases with organized deposits. An algorithmic approach to classification and clinicopathologic diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2010; 134: 512-531.
18. Isaac J, Herrera GA. Renal biopsy as a primary diagnostic tool in plasma cell dyscrasias. Pathol Case Rev 1998; 64: 1505-1519.
19. Iskandar SS, Falk RJ, Jennette C. Clinical and pathologic features of fibrillary glomerulonephritis. Kidney Int 1992; 42: 1401-1407.
20. Kapur U, Barton K, Fresco, et al. Expanding the pathologic spectrum of immunoglobulin light chain proximal tubulopathy. Arch Pathol Lab Med 2007; 131: 1368-1372.
21. Kebbel A, Rocken C. Immunohistochemical classification of amyloid in surgical pathology revisited. Am J Surg Pathol 2006; 30: 673-683.
22. Kern WF, Laszik ZG, Nadasdy T, et al. Plasma cell dyscrasias, monoclonal gammapathies, and the fibrillary glomerulopathies: multiple myeloma, light chain deposition disease, amyloidosis, fibrillary glomerulonephritis, and immunotactoid glomerulopathy. In: Atlas of renal pathology. Kern WF, Laszik ZG, Nadasdy T, et al. (eds.). WB Saunders Company, Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo 1999; 212-234.
23. Korbet SM, Schwartz MM, Lewis EJ. The fibrillary glomerulopathies. Am J Kidney Dis 1994; 23: 751-765.
24. Jang B, Koh Y, Seo JW. Immunohistochemical classification of amyloid deposits in surgical pathology. Basic Appl Pathol 2009; 2: 1-8.
25. Lachman HJ, Booth DR, Booth SE, et al. Misdiagnosis of hereditary amyloidosis as AL (primary) amyloidosis. N Engl J Med 2002; 346: 1786-1791.
26. Murphy CL, Wang S, Williams I, et al. Characterization of systemic amyloid deposits by mass spectrometry. Methods Enzymol 2006; 412: 48-62.
27. Naumnik B, Myśliwiec M. Dysproteinemie. W: Wielka interna. Nefrologia. Myśliwiec M (red.). Medical Tribune Polska, Warszawa 2009; 218-214.
28. Naumnik B, Myśliwiec M. Amyloidoza nerek. W: Wielka interna. Nefrologia. Myśliwiec M (red.). Medical Tribune Polska, Warszawa 2009; 215-227.
29. Novak L, Cook WJ, Herrera GA, et al. AL-amyloidosis is underdiagnosed in renal biopsies. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 3050-3053.
30. Pais B, Panades MJ, Ramos J, et al. Glomerular involvement in type I monoclonal cryoglobulinemia. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 130-132.
31. Picken MM. Immunoglobulin light and heavy chain amyloid: renal pathology and differential diagnosis. Contrib Nephrol 2007; 153: 135-155.
32. Picken MM. Amyloidosis – where are we now and where are we heading? Arch Pathol Lab Med 2010; 134: 545-551.
33. Picken MM, Herrera GA. The burden of “sticky” amyloid: typing challenges. Arch Pathol Lab Med 2007; 131: 850-851.
34. Ronco P, Aucouturier P. Renal involvement in AL amyloidosis: the facts, the promise and the hope. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 2967-2969.
35. Satoskar AA, Burdge K, Cowden DJ, et al. Typing of amyloidosis in renal biopsies: diagnostic pitfalls. Arch Pathol Lab Med 2007; 131: 917-922.
36. Schwartz MM, Glomerular diseases with organized deposits. In: Heptinstall’s Pathology of the kidney. Jeannette JC, Olson JL, Schwartz MM, Silva FG (eds.). 6th edt Lippincott Willkins&Wiliams, Wolters Kluver, Philadelphia 2007; II: 911-936.
37. Schwartz MM, Korbet SM, Lewis EJ. Immunotactoid glomerulopathy. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 1390-1397.
38. Sen S, Sarsik B. A proposed histopathologic classification, scoring, and grading system for renal amyloidosis. Standardization of renal amyloid biopsy report. Arch Pathol Lab Med 2010; 134: 532-544.
39. Strom EH, Banfi G, Krapf R, et al. Glomerulopathy associated with predominant fibronectin: a newly recognized hereditary disease. Kidney Int 1995; 48: 163-170.
40. Westermark P, Benson MD, Buxbaum JN, et al. A primer of amyloid nomenclature. Amyloid 2007; 14: 179-183.
