Clinical trial of DHC Continus tablets in the treatment of chronic pain

WSTĘP
Dihydrokodeina (DHC) jest opioidowym lekiem przeciwbólowym, stosowanym do zwalczania bólów o średnim i silnym natężeniu. Jest pochodną kodeiny, powstaje poprzez uwodorowanie podwójnego wiązania w głównym łańcuchu cząsteczki kodeiny. Ta różnica w budowie cząsteczki powoduje, że siła działania przeciwbólowego dihydrokodeiny jest znacznie większa niż kodeiny, chociaż część źródeł podaje podobną siłę działania, jak kodeiny [1, 2]. Dihydrokodeina została zsyntetyzowana w 1911 r., jej działanie przeciwkaszlowe opisano 2 lata później i przez wiele lat była stosowana jedynie jako lek przeciwkaszlowy [3, 4]. Podobnie jak w przypadku kodeiny, przeciwkaszlowe działanie dihydrokodeiny występuje już przy stosowaniu niskich dawek 10–30 mg [5].
Mimo że działanie przeciwbólowe dihydrokodeiny zostało opisane w 1926 r., dopiero w 1957 r. została wprowadzona na rynek w Wielkiej Brytanii jako lek przeciwbólowy [6]. Działanie przeciwbólowe dihydrokodeiny pojawia się przy stosowaniu takich samych dawek, jak kodeiny 30–60 mg, jednak działanie to jest 2 razy silniejsze niż kodeiny [6–9].
Od 1989 r. lek jest dostępny w formie tabletek o kontrolowanym uwalnianiu, do stosowania co 12 godz. Maksymalne stężenie w surowicy występuje po ok. 3 godz., a średni okres półtrwania wynosi 3,3 do 4,5 godz. Metabolizm dihydrokodeiny jest podobny do kodeiny, w wyniku demetylacji powstaje dihydromorfina, która jest uwalniana dopiero po połączeniu z kwasem glukuronowym [5, 6].
Działania niepożądane są podobne, jak w przypadku stosowania innych opioidow.
Dihydrokodeina o kontrolowanym uwalnianiu jako czysty agonista receptora opioidowego spełnia wymagania standardowego leku II stopnia drabiny analgetycznej WHO.

CEL PRACY
w Ocena skuteczności analgetycznej DHC Continus u pacjentów z bólem przewlekłym, zarówno nowotworowym, jak i nienowotworowym.
w Ocena działań niepożądanych DHC Continus.

METODYKA
Badanie miało charakter pilotażowy: przeprowadzono je metodą próby otwartej, u chorych z bólem o umiarkowanym lub silnym stopniu natężenia, spełniających warunki włączenia do badania. Chorych podzielono na 2 grupy: leczonych wcześniej NLPZ i/lub paracetamolem – nieopioidowe analgetyki – drugą grupę stanowili chorzy, u których oprócz nieopioidowych analgetyków stosowano wcześniej kodeinę lub tramadol. Badanie przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską i jej późniejszymi poprawkami, a przed rozpoczęciem badania wszyscy pacjenci wyrazili świadomą pisemną zgodę na udział w badaniu. Do badania włączono chorych w wieku powyżej 18 lat, z przewlekłym bólem nowotworowym oraz nienowotworowym, o natężeniu w skali wzrokowo-analogowej (VAS) powyżej 40 mm, pomimo stosowanego dotychczas leczenia farmakologicznego. Z badania wykluczono: kobiety w ciąży i matki karmiące, osoby nadużywające alkoholu i leków, osoby ze schorzeniami psychicznymi, osoby z cechami uszkodzenia wątroby i nerek, osoby uczestniczące w innym programie. W przypadku chorych na nowotwór wykluczeniem z badania było też stosowanie innej terapii przeciwnowotworowej lub paliatywnej, mogącej wpłynąć na odczuwanie bólu. Za kryteria wykluczenia z badania w czasie jego trwania przyjęto wystąpienie wszystkich objawów niepożądanych, nieakceptowanych przez chorego, brak jego zgody na dalsze uczestniczenie w programie oraz niestosowanie się chorego do protokołu badania.
Badanie przeprowadzono w 8 ośrodkach leczenia bólu przewlekłego w Gdańsku, Katowicach, Krakowie, Tychach, Warszawie (2) i Wrocławiu (2).
Podczas pierwszej wizyty pacjentów badano i oceniano początkowe parametry. Odnotowywano główną przyczynę bólu, patomechanizm, choroby towarzyszące oraz stosowane leczenie. Chorym przedstawiano cel badań, korzyści i ewentualne grożące skutki uboczne, a następnie uzyskiwano świadomą zgodę na piśmie. Odnotowywano równoległe stosowanie innych leków.
Pacjenci obydwu grup, zgodnie z kryteriami włączenia do badania, zgłaszali silny ból. Nieskuteczne dotychczasowe leczenie nie było modyfikowane, lecz do leczenia wprowadzano DHC Continus.
Chorzy przyjmujący paracetamol i niesteroidowy lek przeciwzapalny mogli kontynuować to leczenie w dotychczasowych dawkach. Z chwilą rozpoczęcia leczenia DHC polecono zaprzestanie podawania stosowanego dotychczas tramadolu lub kodeiny. Badanie rozpoczynano od dwóch dawek podzielonych DHC 2 razy po 60 mg. Chorych proszono o zgłaszanie wszystkich objawów niepożądanych, występujących w trakcie badania. W razie wystąpienia objawów niepokojących chory mógł się skomunikować z lekarzem prowadzącym badanie przez 24 godz. (tel. komórkowy).
Badanie trwało 28 dni i w czasie 4 kolejnych tygodniowych wizyt oceniano wyniki stosowanego leczenia.

Metody oceny wyników badania
Stopień natężenia bólu oceniano przy pomocy 100 mm skali wzrokowo-analogowej (VAS), przy użyciu specjalnej linijki, z zaznaczonym początkiem określanym dla chorego jako miejsce odpowiadające brakowi bólu (0) oraz końcem określanym jako najsilniejszy do wyobrażenia sobie ból (10). Stopień natężenia bólu oceniano równolegle również przy pomocy 4-stopniowej słownej skali oceny bólu (brak bólu, nieznaczny ból, ból silny i bardzo silny).
Stopień ulgi w dolegliwościach oceniano pośrednio, poprzez porównania wartości wyjściowej stopnia natężenia bólu oraz podczas kolejnych wizyt i na końcu badania oraz w 4-stopniowej słownej skali oceny ulgi w dolegliwościach (całkowita, znaczna, częściowa i brak ulgi). Oceniono również średnie wartości sumy stopnia ulgi (SSU) w dolegliwościach po zakończeniu badania mierzone w odstępach tygodniowych (kolejne wizyty), poczynając od wyjściowego poziomu bólu (VAS 0) do różnicy po kolejnym tygodniu leczenia (VAS 1, 2, 3, 4).
SSU = (VAS 0 – VAS 1) + (VAS 0 – VAS 2) + (VAS 0 – VAS 3) + (VAS 0 – VAS 4)

Podczas kolejnych wizyt dokonywano ogólnej oceny stosowanego leczenia przez pacjenta prosząc, aby określił to w skali 4-stopniowej (bardzo dobra, dobra, zadowalająca i niezadowalająca). Takiej samej oceny dokonywał również lekarz na podstawie relacji chorego i dodatkowej oceny dotyczącej zachowań bólowych, stopnia aktywności i możliwości kontroli potencjalnych działań niepożądanych.
Prowadzący badanie odnotowywali każde działanie niepożądane, które wystąpiło podczas trwania badania, które zostało wymienione przez chorego albo po zadaniu pytań otwartych. W przypadku każdego działania niepożądanego charakteryzowano moment wystąpienia, czas trwania, stopień ciężkości (łagodny, umiarkowany, poważny), prawdopodobny związek ze stosowanym leczeniem, podjęte decyzje dotyczące korekty leczenia lub jego przerwania oraz zastosowanie leczenia objawów niepożądanych i jego wyniki.
Podczas ostatniej wizyty dokonywano również ostatecznej ogólnej oceny leku przez pacjenta i lekarza pod względem zarówno skuteczności, jak i tolerancji (bardzo dobra, dobra, zadowalająca, niezadowalająca).

WYNIKI
W badaniu wzięło udział 91 chorych, 24 z bólem nowotworowym i 67 z bólem przewlekłym, nienowotworowym, najczęściej spowodowanym chorobą zwyrodnieniową stawów. Dane demograficzne dotyczące pacjentów przedstawione zostały w tab. 1.
Niezależnie od przyczyny bólu chorych podzielono na 2 grupy, w zależności od stosowanego poprzednio leczenia przeciwbólowego. Była to grupa I – otrzymująca poprzednio tylko nieopioidowe leki przeciwbólowe oraz grupa II, w której pacjenci brali poprzednio nieopioidowe leki przeciwbólowe i lek z grupy słabych opioidów (tramadol, kodeina). Dane demograficzne tych chorych przedstawiono w tab. 2. Dalsza analiza wyników będzie głównie dotyczyła tego podziału. Pacjenci mieli pierwotnie receptorowe pochodzenie bólu, choć u większości charakter bólu miał mieszany mechanizm (tab. 3.).

W grupie I chorych leczonych wcześniej paracetamolem i/lub NLPZ było 48 chorych, natomiast w grupie II leczonej nieopioidowymi analgetykami oraz tramadolem/kodeiną – 43 chorych.
Stopień natężenia bólu oceniany przez chorego w skali VAS podczas pierwszej wizyty wynosił średnio: w I grupie chorych 6,64 i w grupie II – 6,98. Stopień ulgi w dolegliwościach, mierzony w skali VAS w czasie kolejnych, cotygodniowych wizyt przedstawiono na ryc. 1. i 2., a porównanie wyników obu grup na ryc. 3.
Ponieważ ogólna ocena wyników leczenia, zarówno przez pacjenta, jak i przez lekarza, znacznie różni się w grupach podzielonych ze względu na stosowane leczenie i etiologię bólu (tab. 4.), suma stopnia ulgi (SSU) uzyskana po zakończeniu badania, przedstawiona na ryc. 4. i 5., dotyczy obu tych podziałów.

Objawy niepożądane
Z badania wykluczono 9 chorych (9,9 proc.) z powodu wystąpienia poważnych objawów niepożądanych. Jeden chory po dniu zrezygnował z udziału w badaniu bez podania przyczyny. Badanie ukończyło 81 chorych.
Pozostałe objawy niepożądane miały charakter przejściowy lub łagodny. Jakość i częstość ich występowania przedstawiono w tab. 5.

DYSKUSJA
Uzyskane wyniki badań wskazują na wysoką skuteczność analgetyczną preparatu DHC w leczeniu bólu przewlekłego, zarówno nowotworowego, jak i nienowotworowego. Dotyczy to zarówno grupy chorych leczonych wcześniej tramadolem, jak i grupy leczonej analgetykami nieopioidowymi. W grupie chorych leczonych wcześniej tramadolem, mimo że stosowane dawki były niewystarczające nie korygowano ich, lecz zastąpiono leczenie preparatem DHC. Stopień natężenia bólu przed rozpoczęciem leczenia mierzony w skali VAS u chorych z bólem nowotworowym i z bólem nienowotworowym wynosił odpowiednio 7,21 i 6,66.
Ból po 4 tyg. leczenia znacznie zmniejszył się i wynosił średnio w obydwu grupach chorych do 4,5 w skali VAS. Efekt leczenia wyrażony w SSU (Suma Stopnia Ulgi – teoretyczny wynik maksymalny to 4 razy różnica od VAS 10 do 0 = 40) wynosił obu grupach 16 i 18, co oznacza zmniejszenie bólu o prawie połowę. Wyniki były obserwowane w grupach podzielonych ze względu na stosowane leczenie przeciwbólowe. Największą ulgę w dolegliwościach obserwowano po pierwszym tygodniu leczenia, później ból utrzymywał na podobnym, stałym poziomie.
Badanie miało charakter wieloośrodkowy, nie we wszystkich ośrodkach zwiększano dawki leku wraz ze zmniejszaniem się ulgi w dolegliwościach. Przez cały czas leczenia utrzymywano dawkę początkową 2 razy 60 mg na dobę, przyjmując założenie, że ulga w dolegliwościach jest nadal zadowalająca.
Z objawów ubocznych najczęściej występowały zaparcia – u 34 chorych, co stanowi 37 proc. wszystkich leczonych. Zaparcia stolca, zwykle kojarzone z leczeniem opioidami, mogą również wynikać z obniżenia sprawności fizycznej lub przyjmowania innych leków, np. antycholinergicznych oraz być efektem zmniejszonej podaży płynów. W badanej grupie pacjentów, u których wystąpiły zaparcia, miały one charakter łagodny i ustępowały po zastosowaniu doraźnym leków przeczyszczających i zwiększeniu podaży płynów. Poważne objawy niepożądane, tj. takie, które stanowiły przyczynę odstawienia leku wystąpiły u 9 chorych, głównie z grupy chorych z bólem nienowotworowym, która była liczniejsza (67 pacjentów).
Wyniki ogólnej oceny leczenia, zarówno w ocenie pacjentów, jak i prowadzących leczenie, były różne w zależności od podziału badanych. W analizie ogólnej oceny leczenia wzięto pod uwagę wszystkich 91 chorych, włączając w to chorych wykluczonych z badania ze względu na objawy uboczne, którzy terapię oceniali jako niezadowalającą. Na uwagę zasługuje fakt, że w grupie chorych na nowotwór tylko 2 chorych uznało terapię za niezadowalającą (8,3 proc.), gdy w grupie bólu przewlekłego pochodzenia nienowotworowego aż 12 (17,4 proc.). Prawdopodobnie wiąże się to z długotrwałym, trwającym latami bólem u tych chorych, problemami emocjonalnymi z tego wynikającymi i dużymi oczekiwaniami związanymi z zastosowaniem nowego leku. Przy podziale pacjentów wg stosowanej terapii przeciwbólowej nie widać znacznych różnic w ocenie skuteczności leczenia.
Badanie miało charakter pilotażowy, a jego wyniki zostaną poszerzone przez trwające badanie oparte na tym samym protokole badawczym.

W podsumowaniu należy podkreślić wysoką skuteczność działania przeciwbólowego preparatu DHC, zarówno u chorych z bólem nowotworowym i nienowotworowym o znacznym stopniu natężenia. Częstość i profil występowania objawów niepożądanych zbliżony jest do innych opioidów.

WNIOSKI
w DHC Continus wykazał bardzo dobre działanie przeciwbólowe u chorych z bólem przewlekłym (SSU-17 i wyższe).
w Badanie nie wykazało wyraźnych różnic w zniesieniu bólu (VAS) w porównywanych grupach.
w Ogólna ocena leczenia przez lekarza i pacjenta była bardzo dobra i dobra, zwłaszcza w grupie chorych na nowotwór.
w Objawy uboczne, które wykluczyły chorych z badania dotyczyły 9 chorych (9,9 proc.). Objawy te wystąpiły głównie w grupie chorych otrzymujących opioid po raz pierwszy.
PIŚMIENNICTWO
1. Twycross R. Symptom Management in Advanced Cancer. In: R. Twycross [Ed]. Radcliffe Medical Press 1997.
2. Twycross R. Cancer Pain Clinical Pain Management. In: Sykes N, Fallon MT, Patt RB [Eds]. Arnold, London 2003.
3. Freankel A. Uber hustenstillende Mittel und uber ein neues Kodeinpreparat. Munch Med Wochenensch 1913; 522: 525.
4. Heinroth H. Uber die Wirkungverschiedener Arzneimittelaufdie Schmerzempfindlichkeitder Zahnpulpa. Arch Exp Path Pharmacol 1926 (116); 245: 260.
5. Beubler E. Die Pharmacology von Dihydrocodeine. Therapiewoche Osterreich 1992; 7: 34.
6. Baldwin R, Craig DL, et al. A study in General Practice to Compare the Efficacy and Safety of DHC Continus Tablets and normal release Dihydrocodeine Tablets in the Control of Moderate to severe Pain. Napp Clinical Report 1993.
7. Gostic N, et al. A comparison of efficacy and adverse effects of controlled release dihydrocodeine in the treatment of pain in osteoarthritis and chronic back pain. Edinburg Symposiumon pain control and medical education. International Congress and Symposium Series 1989; 137: 143.
8. Jurna I. Pharmacologie des dihydrocodeins. In: Chronisher Shmerz-Therapiekonzepte 1989; Springer, Berlin-Heidelberg-New York--London-Paris-Tokio-Hongkong.
9. Wotherspoon HA, Kenny GNC, Mac Ardle CS. Analgesic efficacy of controlled release dihydrocodeine. Anaesthesia 1991 (46); 915: 917.
ADRES DO KORESPONDENCJI
dr med. Maciej Hilgier
Oddział Badania Bólu i Terapii Paliatywnej
Zakład Anestezjologii
Centrum Onkologii – Instytut
ul. W.K. Roentgena 5
02-781 Warszawa