W przewlekłych chorobach płuc dochodzi do znacznego obciążenia pracą mięśni oddechowych. W chorobach obturacyjnych wysiłek oddechowy zależy głównie od zwiększonych oporów wydechowych oraz rozdęcia płuc (prowadząc poprzez zwiększenie objętości zalegających do zwiększenia całkowitej pojemności płuc – TLC). Patognomoniczny dla rozedmy ubytek elementów sprężystych podścieliska zmniejsza napędowe ciśnienie wydechowe oraz warunkuje podatność drobnych oskrzeli na kompresję przez wzrastające na wydechu ciśnienie opłucnowe. Prowadzi to do dynamicznej hiperinflacji płuc – zwiększenia objętości rezydualnych (FRC) bardziej niż wynikałoby to z anatomicznej rozedmy. Zmiana konfiguracji klatki piersiowej dodatkowo utrudnia efektywny skurcz mięśni oddechowych, obciążonych nadmiernymi oporami wewnątrzoskrzelowego przepływu i pozbawionymi komponenty napędowej sprężystych włókien podścieliska. Wymusza to zwiększoną pracę mięśni wydechowych. W chorobach śródmiąższowych, przebiegających z nacieczeniem oraz zwłóknieniem miąższu płuc, dochodzi do restrykcyjnego modelu oddychania (ze spadkiem całkowitych i zalegających pojemności i objętości płuc – TLC, RV). Kolagenizacja śródmiąższu, najpełniej widoczna w grupie samoistnych włóknień płuc (UIP/NSIP), obniża podatność tkanki płucnej, a wysiłek oddechowy zależy w głównej mierze od pokonywania wysokich wdechowych oporów sprężystych. Mięśnie wdechowe wygenerować muszą wysoko ujemne ciśnienie opłucnowe, aby rozszerzyć zwłókniałe płuca. Niezależnie od obciążenia zwiększonymi oporami mięśnie pracują szybciej. W obu przypadkach – zarówno restrykcji, jak i obturacji – zaawansowanie choroby doprowadza w końcu do zmniejszenia pojemności życiowej VC. Oddychanie małymi objętościami wymusza wzrost częstości oddychania i zwiększa procentowy udział daremnej wentylacji. Niezależnie od mechanizmu (rozedma/zwłóknienie) uszkodzenie śródmiąższu prowadzi do ubytku zarówno zrazików, jak i łożyska naczyniowego. Zniszczenie łożyska płucnego pogłębiać może przewlekła zatorowość wikłająca około 20% POChP. W samoistnych włóknieniach pojawia się dodatkowo neoangiogeneza. Zmiana architektoniki płuc, hipoksemiczny skurcz naczyń w niewentylowanych regionach, miejscowo aktywowany układ krzepnięcia z odkładaniem mikrozakrzepów fibrynowych in situ, zaburzenie produkcji surfaktantu i regionalna niedodma zaburzają stosunek wentylacji do perfuzji. Stanowi to główny mechanizm zmniejszenia dyfuzji w przewlekłych chorobach płuc. Duży wysiłek oddechowy w powiązaniu z upośledzeniem dyfuzji i zaburzeniami w przepływie w krążeniu płucnym zmniejsza zdolności utlenowania organizmu i prowadzi, wraz z postępem choroby, do nieodwracalnej hipoksemii. Opisywane zaburzenia mechaniki oddychania powodują uczucie stałej duszności – elementu nie tylko pogarszającego jakość życia, ale poprzez zwiększoną pracę oddechową prowadzącego do nasilonego katabolizmu i wyniszczenia pacjenta. Jest to prawdopodobnie wyjściowy, choć niejedyny mechanizm kacheksji. Przewlekłe choroby płuc nie ograniczają się wyłącznie do klatki piersiowej. Nie ma już wątpliwości, że w schyłkowym okresie są to choroby ogólnoustrojowe. Wynika to nie tylko z hipoksemii, ale przede wszystkim z zaangażowania systemowych mechanizmów, które doprowadzają do wielonarządowych powikłań. Jednym ze strategicznych narządów jest niestety układ mięśniowy. Doskonałe opracowanie tego zagadnienia przedstawili Jarząb i wsp. oraz Chwist-Nowak i wsp. w 2 kolejnych artykułach sumujących dotychczasową wiedzę o biochemicznym podłożu kacheksji w przewlekłych chorobach układu oddechowego [1, 2]. W zaawansowanych stadiach tych chorób dochodzi nie tylko do zwiększonej pracy mięśni oddechowych, ale również do wzrostu metabolizmu spoczynkowego pozostałych mięśni szkieletowych. Zwiększenie bioenergetycznej aktywność tkanki mięśniowej, mierzone za pomocą m.in. zwiększonego obrotu aminokwasów, powoduje zmniejszenie ich całkowitej puli. Czynnościowo wiąże się ze spadkiem syntezy miozyny oraz zwiększeniem zawartości włókien szybko kurczących się kosztem wolno kurczliwych. Cytując wyżej wymienionych autorów, należy stwierdzić, że w warunkach przewlekłej hipoksji dochodzi do niewydolności komórkowych układów utleniająco-redukujących. Początkowe pobudzenie cyklooksygenazy cytochromowej skutkuje wzrostem wolnych rodników tlenowych i oksygenacją aminokwasów z następczą degradacją białek. Przewlekły stres oksydacyjny wyczerpuje mięśniowe zasoby glutationu – najsilniejszego przeciwutleniacza, nakręcając spiralę przemian beztlenowych. Początkowo wzmożony obrót gospodarką azotową ze wzrostem zarówno syntezy, jak i degradacji białek przesuwa się w kierunku zahamowania ich syntezy. Zwiększa to znacznie podstawową przemianę materii u tych pacjentów. Nasilony katabolizm białek siłą rzeczy najbardziej dotyka mięśnie, które mają największy udział (poza tkanką kostną) w beztłuszczowej masie ciała i z założenia stanowią zapas aminokwasów w organizmie. Hipoksja nie aktywuje lipolizy, co pozostawia kompartyment tłuszczowy na długo nienaruszony. Niedotlenienie prowadzi również do przewlekłej kortyzolemii i katecholaminemii, nasilając katabolizm przez hormonalne mechanizmy receptorowe, podobnie jak współistniejąca hiperinsulinemia, obniżony poziom leptyny (skorygowanej do tłuszczowej masy ciała), spadek insulinopodobnego czynnika wzrostu i testosteronu. Z uwagi na zwiększone stężenie w surowicy TNF, jego rozpuszczalnych receptorów czy czynników transkrypcji, jak AP-1, za jeden z mechanizmów zaniku tkanki mięśniowej przyjmuje się indukcję programowanej apoptozy miocytów. Zachodzi ona na drodze receptorowej oraz mitochondrialnej, a ta ostatnia splata się z kolei z zaburzeniami red-ox. Agusti (AJRCCM 2002) potwierdził to histopatologicznie, znajdując znamiennie większy odsetek apoptotycznych jąder w biopsji mięśni chorych z ciężką POChP, korelujący ze stopniem obniżenia indeksu masy ciała (BMI) [3]. Jednak główną przyczyną kacheksji jest – zapewnie podobnie jak w chorobach nowotworowych oraz schyłkowej niewydolności serca – dysregulacja na poziomie cytokin. Systemowa burza cytokinowa IL-1, IL-6, IL-8 na czele z TNF wydaje się głównym czynnikiem nasilającym proteolizę białek i warunkującym kacheksję. Mięśnie klatki i obręczy barkowej, pomimo zmian w biomechanizmie skurczu, zachowują sprawność dzięki zwiększonej pracy. Zanik dotyczy głównie mięśni nieoddechowych, co przytoczone powyżej ogólnoustrojowe mechanizmy dobrze tłumaczą. Są to atrakcyjne hipotezy, ujmujące logicznością. Przyszłość zweryfikuje sprzeczne doniesienia, jak np. opublikowane na łamach Am J Clinic Nutrition badanie na ponad stu holenderskich pacjentach, w którym nie stwierdzono – pomimo podwyższonego profilu cytokin TNF, IL-1 beta, IL-6 u wszystkich chorych – znamiennych różnic w grupach ze współistniejącą kacheksją oraz bez niej [4]. Arbitralnie za niedożywienie przyjmuje się BMI poniżej 18,5, a za kacheksję BMI poniżej 16,4. Wiadomo też, że zły stan odżywienia stanowi czynnik ryzyka zwiększonej chorobowości, dłuższego pobytu w szpitalu, częstszych ponownych hospitalizacji, większej ilości powikłań okołozabiegowych, a w chorobach płuc jest niezależnym, w stosunku do parametrów wentylacyjnych, negatywnym czynnikiem prognostycznym [5]. Niedożywienie będące skutkiem choroby cechuje się zmniejszeniem przede wszystkim beztłuszczowej masy ciała oraz zmianami w jego składzie (profil aminokwasów, glukoneogeneza). Zwiększenie obrotu białkowego i zaburzenia biochemiczne na poziomie komórki to jednak nie tylko osłabienie siły mięśniowej. Zaburzenia funkcjonalne dotyczą wszystkich tkanek i narządów. Ze strony przewodu pokarmowego dochodzi do upośledzenia perystaltyki i wchłaniania, w nerkach do przesączania kłębkowego – warunkuje to zaburzenia elektrolitowe, zmniejsza się obrót witaminami i minerałami. W układzie krążenia może dojść do zaburzeń czynnościowych (bradykardia, spadek FS, EF), uszkodzenia dotyczą także systemu odpornościowego i nerwowego. Mogą doprowadzić do apatii, a w konsekwencji do „poddania się” pacjenta [7, 8]. Zachłyśnięci wcześniej postępem medycyny, ponownie zaczynamy zauważać, jak istotna jest prawidłowa masa ciała. Mimo że BMI stanowi dobry wskaźnik obiektywizujący niedożywienie, bardziej niepokojące jest wystąpienie dynamicznie zdefiniowanej kacheksji. Oznacza ono niezamierzony ubytek masy ciała >10–15% w ciągu sześciu miesięcy, względnie >5% w ciągu dwóch ostatnich miesięcy. Warunkowane jest to uruchomieniem wspomnianych powyżej mechanizmów, z których cytokinowy jest w zasięgu dostępnych leków antykatabolicznych (megestrol, pentoksyfilina, wielonienasycone kwasy omega-3). Aby nie dopuścić do rozwoju kacheksji i zwiększyć szanse chorych na korzyści z leczenia, każdemu pacjentowi z niedoborem masy ciała należy indywidualnie opracować dietę. Zaleca się podaż 25–30 kcal/kg idealnej m.c./dz., z czego białko powinno stanowić 15–20%, (1,5 g/kg/dz.), glukoza 30–70% zapotrzebowania kalorycznego, tłuszcze 15–30%. Chorym można dokładniej obliczyć dzienne zapotrzebowanie energetyczne. Podstawową przemianę materii (PPM) zwiększa się o przeciętne wydatki energetyczne, które są oni w stanie podjąć. Te ostatnie kształtują się pomiędzy 1 a 4,4 kcal/min, począwszy od snu – 1 kcal/min, poprzez siedzące, lekkie prace – 1–1,6 kcal/min, krzątaninę domową – 2,8 kcal/min do spaceru – 4,4 kcal/min. Należy pamiętać, że PPM średnio wynosząca 1200 kcal/dobę, u ciężko chorych zwiększa się i ich zapotrzebowanie energetyczne wzrasta o 30–50%. W przypadku BMI <18,5 należy podjąć suplementację żywienia enteralnego, najlepiej z wykorzystaniem gotowych diet przemysłowych (bogato energetycznych i bogato białkowych, jak np. Nutrison), które stosuje się w postaci różnej ilości przekąsek pomiędzy normalnymi posiłkami oraz na noc (6–7 nutridrinków – pełna suplementacja pokarmowa). Przy braku przyrostu masy ciała, a tym bardziej przy postępującym jej ubytku, należy włączyć zbilansowane karmienie dojelitowe, np. poprzez zgłębnik (z reguły prowadzone nocą, aby pacjent w ciągu dnia mógł jeść normalnie ). U poważnie chorych pacjentów z mukowiscydozą lub w fazie oczekiwania na przeszczep serca czy płuc można prowadzić żywienie przez PEG (przeskórna endoskopowa gastrostomia) [6, 7]. Kacheksja zapewne nadal będzie zwiastunem schyłkowego okresu choroby, ale jej zahamowanie u oczekujących na przeszczep chorych jest jednym z warunków jego powodzenia.
Piśmiennictwo
1. Jarząb J, Chwist-Nowak A, Rozentryt P, Chwist J. Patomechanizm kacheksji w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc. Wiad Lek 2005; 58: 647-651. 2. Chwist-Nowak A, Rozentryt P, Chwist J, Jarząb J. Przewlekła obturacyjna choroba płuc a kacheksja. Wiad Lek 2006; 59: 84-88. 3. Lewis MI. Apoptosis as potential mechanism of muscle cachexia in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 434-436. 4. Broekhuizen R, Grimble RF, Howell WM, Shale DJ, Creutzberg EC, Wouters EF, Schols AM. Pulmonary cachexia, systemic inflammatory profile, and the interleukin 1beta -511 single nucleotide polymorphism. Am J Clin Nutr 2005; 82: 1059-1064. 5. Winawer N. Nutritional Support. Making Health Care Safer. A Critical Analysys of Patient Safety Practices. 6. Żywienie przez przewód pokarmowy – zagadnienia ogólne. Aktualne (2006) wytyczne European Society for Nutrition and Metabolizm, przedruk: Medycyna Prakt 2006; 10: 71. 7. Goździk J, Karwowska K. Zalecenia dotyczące żywienia drogą przewodu pokarmowego dorosłych chorych na mukowiscydozę. Post Żywienia Klin 2/2006; 1: 9. 8. Engelen MP, Wouters EF, Deutz NE, Menheere PP, Schols AM. Factors contributing in alterations in skeletal muscle and plasma amino acid profiles in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Clin Nutrition 2000; 72: 1480-1487.
