Krioterapia ogólnoustrojowa zmniejsza aktywność fibrynolityczną krwi u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i osób z chorobą zwyrodnieniową stawów

Wstęp
Aktywne reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) charakteryzuje odczyn zapalny, wyrażający się przyspieszeniem OB, zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego, seromukoidu i fibrynogenu, trombocytozą, wzrostem aktywności cytokin prozapalnych oraz innych mediatorów zapalenia [1]. Uważa się, że te liczne mediatory stanu zapalnego, a także humoralne oraz komórkowe reakcje immunologiczne mogą powodować wiele zmian pozastawowych, np. zapalenia naczyń, nadreaktywność naczyń (zespół Raynauda) i uszkodzenia narządów wewnętrznych. Prawdopodobnie stan zapalny przyczynia się do częstszych w tej grupie chorych incydentów sercowo-naczyniowych (zawał serca, udar mózgu) [2].
W wielu współczesnych badaniach podkreśla się udział czynników zapalnych w patogenezie miażdżycy tętnic, która u chorych na RZS pojawia się częściej niż w innych populacjach. W patogenezie powikłań naczyniowo-zakrzepowych pewną rolę mogą odgrywać takie czynniki, jak fibrynogen, D-dimery, czynnik von Willebranda (białko umożliwiające adhezję płytek krwi do uszkodzonego śródbłonka ściany naczyniowej; vWF) czy zwiększona liczba płytek krwi [3]. Pogotowie prozakrzepowe związane z ogólnoustrojowym stanem zapalnym jest u większości chorych na RZS równoważone przez wzmożoną aktywność układu fibrynolitycznego. Równowaga ta może jednak zostać zaburzona wskutek działania różnych czynników zewnętrznych lub wewnętrznych, a jednym z takich czynników zewnętrznych może się okazać narażenie na niskie temperatury wykorzystywane w fizykoterapii chorych na RZS.
Istnieją doniesienia wskazujące, że ogólnoustrojowa ekspozycja na niskie temperatury może wpływać na niektóre czynniki układu krzepnięcia i fibrynolizy. Badacze norwescy stwierdzili, że obniżona temperatura otoczenia powoduje niewielkie zwiększenie liczby erytrocytów we krwi (hemokoncentracja) i stymuluje syntezę tromboksanu B2. Również pomiary takich czynników, jak tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA), będący głównym fizjologicznym aktywatorem plazminogenu do plaz­miny, oraz jego inhibitor (PAI-1), wskazywały na pojawienie się tendencji do hamowania fibrynolizy [4, 5]. PAI-1 inaktywuje aktywatory plazminogenu, tworząc z nimi kompleksy. Równowaga pomiędzy t-PA i PAI-1 kontroluje aktywność fibrynolityczną osocza.
W innych badaniach wykazano wzrost liczby płytek krwi, stężenia fibrynogenu, białka C i białka S oraz t-PA i PAI-1 u ludzi w miesiącach zimowych, czym próbuje się tłumaczyć wzrost umieralności z powodu zawału serca w zimie. Obserwacje te nie dotyczyły skrajnie niskich temperatur, tj. poniżej –100°C, lecz naturalnych warunków pogodowych. U ludzi poddanych jednorazowej ekspozycji na niskie temperatury wykazano zmniejszenie stężenia vWF, lepkości osocza, niewielkie, ale statystycznie istotne zwiększenie stężenia PAI-1 oraz obniżenie ciśnienia tętniczego i częstotliwości pracy serca [6, 7]. Krótkie, nagłe ekspozycje na zimno zwiększają więc ryzyko wystąpienia ostrej reakcji ze strony serca i naczyń oraz układu hemostazy i fibrynolizy.
W badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym, u których stwierdzono objaw Raynauda, wykazano zwiększone stężenie czynnika von Willebranda (aktywatora płytek krwi) i endoteliny 1, która indukuje zaburzenia naczynioruchowe. Oba badane parametry uległy zwiększeniu po poddaniu pacjentów ekspozycji na niskie temperatury [8]. Podobne zjawiska mogą zachodzić u chorych na RZS, u których często występuje objaw Raynauda, zapalenia naczyń, a równowaga układu hemostazy i fibrynolizy jest zachwiana [9, 10].
Celem badania były: ocena wpływu krioterapii ogólnoustrojowej na wybrane parametry układu krzepnięcia i fibrynolizy krwi, próba określenia różnic w reakcji układu fibrynolitycznego u chorych na RZS o różnej aktywności oraz u osób z chorobą zwyrodnieniową stawów (osteoarthritis – OA), a także próba weryfikacji dotychczasowych poglądów dotyczących ryzyka powikłań zakrzepowych u chorych poddanych krioterapii ogólnoustrojowej.

Materiał i metody
Badaniem objęto 46 chorych na RZS w wieku 21–76 lat (średni wiek 50 lat), w tym 12 mężczyzn i 34 kobiety. W czasie trwania badania chorzy przyjmowali stałe dawki leków modyfikujących przebieg choroby, glikokortykosteroidów i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Wśród chorych na RZS u 34 pacjentów (74%) obserwowano zwiększoną aktywność stanu zapalnego, wyrażającą się podwyższonym stężeniem CRP. Za górną granicę prawidłowego CRP przyjęto 5 mg/l. Do badania zakwalifikowano także 20 osób (5 mężczyzn i 15 kobiet) z OA, w wieku 38–78 lat (średni wiek 60 lat). W okresie badania przyjmowali oni stałe dawki NLPZ. U chorych nie stosowano leków mających bezpośredni wpływ na układ krzepnięcia i fibrynolizy. Do badania nie kwalifikowano chorych z jakimikolwiek zaburzeniami w układzie krzepnięcia w wywiadzie, a także z przeciwwskazaniami do krioterapii ogólnoustrojowej.
U wszystkich chorych przeprowadzono badanie podmiotowe i przedmiotowe. W wywiadzie szczególną uwagę zwrócono na przebieg choroby podstawowej, sposób leczenia, występowanie czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, czas trwania sztywności porannej stawów i natężenie bólu. Terapię w komorze niskotemperaturowej prowadzono w Małopolskim Centrum Krioterapii w 5. Wojskowym Szpitalu Klinicznym w Krakowie.
Pacjenci byli poddawani 10-dniowemu cyklowi zabiegów w komorze kriogenicznej. Zabieg trwał 2–3 min, temperatura w komorze kriogenicznej wynosiła –120°C. Krew do badań laboratoryjnych pobierano (przy minimalnej stazie żylnej) u każdego pacjenta 3-krotnie w ciągu badania, w dniu „zerowym”, przed rozpoczęciem terapii w komorze kriogenicznej oraz po pierwszym i dziesiątym zabiegu krioterapii ogólnoustrojowej, do 15 min od zakończenia zabiegu.
We krwi chorych na RZS oznaczano stężenia: CRP, t-PA, PAI-1 (oznaczono u 21 chorych), kompleksów plaz­miny–antyplazminy (PAP), kompleksów trombiny–antytrombiny (TAT), D-dimerów, fibrynogenu, czynnika von Willebranda. U chorych na OA oznaczano stężenie t-PA oraz PAI-1. Wszystkie oznaczenia przeprowadzano zgodnie z instrukcją producenta zestawów laboratoryjnych.
Rozpoznanie choroby ustalono, korzystając z kryteriów ACR z 1987 r. Stopień aktywności procesu zapalnego w przebiegu RZS określano na podstawie analizy stężenia CRP w surowicy oraz na podstawie subiektywnej oceny przez chorego dolegliwości bólowych związanych z RZS wg skali VAS (wzrokowo-analogowa skala odczucia bólu) w zakresie 0–10. Do grupy pacjentów z aktywnym RZS zakwalifikowano chorych, u których stwierdzono stężenie CRP powyżej 5 mg/l oraz nasilenie bólu w skali VAS powyżej 5. Według skali VAS oceniano również stopień dolegliwości bólowych u chorych na OA.

Wyniki
W grupie chorych na RZS w dniu „zerowym”, przed rozpoczęciem terapii, średnie stężenia CRP, D-dimerów, fibrynogenu, vWF, kompleksów TAT i kompleksów PAP pozostawały powyżej górnych wartości prawidłowych i w trakcie leczenia nie uległy istotnym zmianom. Stężenia t-PA oraz PAI-1 były prawidłowe. Już po pierwszym zabiegu krioterapii ogólnoustrojowej stężenia t-PA się zmniejszyły, natomiast wzrosły stężenia kompleksów PAP w osoczu (tab. I).
W grupie osób z małą aktywnością RZS (CRP < 5 mg/l) także nastąpiło istotne zmniejszenie stężenia t-PA i zwiększenie stężenia kompleksów PAP w osoczu po zakończeniu całego cyklu leczenia w komorze. U chorych na RZS (n = 21) obserwowano także tendencję do wzrostu stężeń PAI-1 w kolejnych badaniach.
U wszystkich chorych na RZS oznaczono wyjściowe stężenie CRP w surowicy w dniu „zerowym” w celu okreś­lenia aktywności procesu zapalnego w przebiegu RZS, natomiast u 29 chorych oznaczono stężenia CRP po pierwszym i dziesiątym zabiegu w komorze kriogenicznej w celu oceny wpływu terapii na ten wskaźnik stanu zapalnego. Stężenia CRP nie zmieniły się podczas leczenia.
Stężenia t-PA oraz PAI-1 w grupie chorych na OA pozostawały w granicach norm laboratoryjnych. Po dziesiątym zabiegu w komorze kriogenicznej stężenia t-PA w osoczu się zmniejszyły, a stężenia PAI-1 zwiększyły (tab. II).
Badanie nie wykazało zmian pozostałych oznaczeń wykonanych w grupie chorych na RZS (stężenia TAT, D-dimerów, fibrynogenu, CRP, vWF) w czasie terapii w komorze kriogenicznej (tab. I), co może mieć znaczenie kliniczne, tym bardziej że u niektórych chorych obserwowano zwiększenie stężeń kompleksów TAT po dziesiątym zabiegu w komorze kriogenicznej.
Wykazano większe stężenia t-PA w grupie chorych na RZS w porównaniu z chorymi na OA (p < 0,005), co zwykle jest opisywane w tej chorobie zapalnej.
U wszystkich chorych na RZS i OA odnotowano subiektywną poprawę ogólnego samopoczucia i zmniejszenie dolegliwości bólowych po terapii w komorze kriogenicznej (VAS). Nie zaobserwowano także jakichkolwiek powikłań terapii w komorze kriogenicznej.

Dyskusja
Wyniki badań autorów niniejszej pracy świadczą o możliwości zaburzeń regulacji układu fibrynolitycznego podczas zabiegów krioterapii ogólnoustrojowej.
Solomon i wsp. [11] w badaniach prospektywnych stwierdzili, że względne ryzyko wystąpienia zawału serca u kobiet cierpiących na RZS jest dwa razy większe niż w innych populacjach i jeszcze wzrasta wraz z czasem trwania choroby. So i wsp. [9] obserwowali u chorych na RZS wzmożoną generację trombiny w postaci wzrostu stężenia kompleksów TAT oraz fibrynolizy w postaci zwiększonych stężeń kompleksów PAP i D-dimerów. W grupie badanej przez autorów u blisko 70% chorych na RZS zaobserwowano stężenia D-dimerów powyżej górnej granicy normy (722,69 ±305,92), a u ponad 50% chorych stężenia vWF, kompleksów TAT, fibrynogenu przekroczyły górną granicę normy laboratoryjnej. Badania So i wsp. [9] wykazują również zależność aktywacji układu krzepnięcia i fibrynolizy od nasilenia procesu zapalnego, co wyraża się wystąpieniem silnej dodatniej korelacji pomiędzy stężeniami CRP a TAT oraz D-dimerów.
Dodatnia korelacja między TAT a D-dimerami sugeruje natomiast, że aktywacja fibrynolizy jest wtórna do aktywacji krzepnięcia i dzięki temu płynność krwi pozostaje utrzymana. Jest to jednak chwiejna równowaga, która może ulec zaburzeniu pod wpływem dodatkowych czynników zewnętrznych i wewnętrznych, a takim czynnikiem może być ekspozycja na zimno. Znany jest fakt wzrostu umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych w okresie zimowym [12–14] czy częstości napadów dusznicy bolesnej u chorych wychodzących na zewnątrz z ciepłych pomieszczeń w mroźne dni. Są to przykłady skutków krótkiej ekspozycji na niskie temperatury, podobnej nieco do ekspozycji stosowanej w celach terapeutycznych.
Leczenie zimnem jest uznaną metodą fizykoterapeutyczną, często stosowaną także u chorych na RZS. Jej celem jest głównie osiągnięcie efektu przeciwbólowego, choć istnieją także doniesienia o przeciwzapalnym działaniu krioterapii [15]. Wyniki nielicznych badań dotyczących wpływu krioterapii na wskaźniki stanu zapalnego oraz stężenia frakcji białkowych są niejednoznaczne. W badaniach przeprowadzonych przez Jonderko i wsp. [16] nie obserwowano różnic w stężeniach seromukoidu i 2-globulin u chorych na RZS, natomiast badania przeprowadzone w grupie chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa wykazały istotne zmniejszenie stężenia CRP, seromukoidu, IgA oraz IgG, a także zwiększenie stężenia 1-globulin [17]. W badaniu autorów u chorych na RZS średnie stężenie CRP nie uległo istotnym statystycznie zmianom.
W dostępnym piśmiennictwie informacje dotyczące zmian w układzie hemostatycznym u ludzi poddanych zabiegom w komorze niskotemperaturowej są bardzo skąpe. Istnieją jedynie pojedyncze obserwacje przypadków powikłań zakrzepowych i lista przeciwwskazań, obejmująca m.in. niestabilną chorobę wieńcową, krioglobulinemię i zakrzepicę żylną – co wynika raczej z przesłanek teoretycznych niż szeroko zakrojonych badań klinicznych [18, 19].
Wyniki omawianego badania wskazują na zmiany równowagi dotyczące układu fibrynolitycznego. Już po pierwszej ekspozycji na niską temperaturę w komorze obserwowano zmniejszenie stężenia t-PA we krwi chorych na RZS, a także wzrost stężenia kompleksów PAP, co wskazuje na hamowanie procesów fibrynolizy. Zmiany te utrzymują się również po dziesiątym zabiegu w komorze kriogenicznej. Jednocześnie u chorych na RZS odnotowano tendencję do wzrostu stężenia PAI-1.
Powyższe zmiany obserwowano również w grupie osób z OA. U nich także dochodzi do zmniejszenia stężenia t-PA i zwiększenia stężenia PAI-1. Obydwa zjawiska występują po dziesiątym zabiegu w komorze kriogenicznej. Świadczą one o istnieniu ogólnej tendencji do występowania zaburzeń w układzie hemostazy i fibrynolizy pod wpływem krótkiej, nagłej ekspozycji na skrajnie niskie temperatury, przy czym u chorych z pobudzonym układem krzepnięcia (RZS) zachodzą one znacznie wcześniej.
Choroba zwyrodnieniowa stawów nie jest układową chorobą zapalną, a kwalifikując tę grupę chorych do krioterapii ogólnoustrojowej, uwzględniono wszelkie przeciwwskazania, w tym ewentualne zmiany zakrzepowe. Można więc przyjąć, że u tych chorych nie istniały szczególne czynniki ryzyka powikłań zakrzepowych, ale i w tej grupie pod wpływem krioterapii pojawiła się niekorzystna zmiana w stężeniach t-PA oraz PAI-1, sugerująca obniżenie aktywności fibrynolitycznej. Z uwagi na koszty u pacjentów z OA nie oznaczano stężeń TAT, PAP, D-dimerów, wychodząc z założenia, że chorzy ci nie mają poważniejszych zaburzeń układu krzepnięcia. Autorzy mają świadomość, że przeprowadzenie tych pomiarów mogłoby wyłonić podgrupę chorych z subklinicznym zaburzeniem hemostazy. Również w grupie chorych na RZS z małą aktywnością choroby obserwowano zmniejszenie stężenia t-PA w osoczu i zwiększenie stężenia kompleksów PAP. Były to wahania w zakresie normy laboratoryjnej, niemniej jednak w kierunku niekorzystnym.
Aktywność fibrynolityczna krwi jest kontrolowana przez równowagę pomiędzy t-PA i PAI-1, a zwiększone stężenia obu tych czynników oraz zmniejszenie ilorazu t-PA/PAI-1 mają wartość predykcyjną zawału serca [20, 21]. Niekorzystne wahania stężeń obu markerów w kierunku zmniejszenia ilorazu t-PA/PAI-1 wskazują więc na zaburzenie funkcji fibrynolitycznej krwi i możliwość wystąpienia powikłań ze strony serca i naczyń [22, 23].
W badanej grupie chorych na RZS stężenia kompleksów TAT, D-dimerów, fibrynogenu i vWF nie uległy istotnym zmianom pod wpływem terapii w komorze kriogenicznej, ale u ponad 50% chorych pozostawały one powyżej górnej granicy wartości prawidłowych, będąc niejako odzwierciedleniem pewnej gotowości prozakrzepowej, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego hamowania procesów fibrynolizy. Jest to zdaniem autorów zjawisko niepokojące, zwłaszcza u osób ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. W badaniu obserwowano także nieznaczny wzrost stężenia TAT w trakcie zabiegów w komorze kriogenicznej, co zwykle świadczy o pobudzeniu generacji trombiny.
Obserwacje autorów wskazują na istotne zaburzenie równowagi w zakresie regulacji układu fibrynolitycznego (zwłaszcza zmniejszenie stężenia antygenu t-PA) u osób poddanych dziesięciodniowej terapii w komorze kriogenicznej. Są to zapewne zmiany odwracalne, które w trakcie trwania obserwacji nie powodowały jakichkolwiek objawów klinicznych.
Wyniki badań nie pozwalają na wyjaśnienie mechanizmu powstawania opisywanych zmian, brakuje także informacji o możliwości występowania późnych powikłań u osób poddawanych krioterapii ogólnoustrojowej. Wyniki badań autorów wskazują jednak na konieczność zachowania ostrożności i starannej weryfikacji lekarskiej. Uznanie krioterapii ogólnoustrojowej za metodę całkowicie bezpieczną dla pacjentów z RZS pozostaje kwestią otwartą.

Piśmiennictwo
 1. Filipowicz-Sosnowska A. Reumatoidalne zapalenie stawów. W: Choroby wewnętrzne. Szczeklik A (red.). Wyd. I. Medycyna Praktyczna, Kraków 2006; t. II: 1645-1657.
 2. Del Rincon ID, Williams K, Stern MP, et al. High incidence of cardiocascular events in rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthritis Rheum 2001; 44: 2737-2745.
 3. McEntegart A, Capell HA, Creran D, et al. Cardiovascular risk factors, including thrombotic variables, in a population with rheumatoid athritis. Rheumatology 2001; 40: 640-644.
 4. Mercer JB, Osterud B, Tveita T. The effect of short-term cold exposure on risk factors for cardiovascular disease. Thromb Res 1999; 95: 93-104.
 5. Van der Bom JG, de Maat MP, Bots ML, et al. Seasonal variation in fibrinogen in the Rotterdam Study. Thromb Haemost 1997; 78: 1059-1062.
 6. Jansky L, Matouskova E, Vavra V, et al. Thermal, cardiac and adrenergic responses to repeated local cooling. Physiol Res 2006; 55: 543-549.
 7. Zagrobelny Z, Halawa B, Jezierski Cz, Wawrowska A. Wpływ jednorazowego schładzania całego ciała w komorze kriogenicznej na wybrane wskaźniki hemodynamiczne i stężenie hormonów w surowicy u osób zdrowych. Pol Tyg Lek 1993; 48: 303-305.
 8. Matsuda J, Tsukamoto M, Gohchi K, et al. Effect of total-body cold exposure on plasma concentrations of von Willebrand factor, endothelin-1 and thrombomodulin in systemic lupus erythematosus patients with or without Raynaud´s phenome­non. Acta Haematol 1992; 88: 189-193.
 9. So AK, Varisco PA, Kemkes-Matthes B, et al. Arthritis is linked to local and systemic activation of coagulation and fibrinolysis pathways. J Thromb Haemost 2003; 1: 2510-2515.
10. Kopeikina LT, Kamper EF, Koutsoukos V, et al. Imbalance of tissue-type plasminogen activator (t-PA) and its specific inhibitor (PAI-1) in patients with rheumatoid arthritis associated with disease activity. Clin Rheumatol 1997; 16: 254-260.
11. Solomon HD, Karlson WE, Rimm BE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation 2003; 107: 1303-1307.
12. MacKenzie MA. Cold exposure and winter mortality in Europe. Lancet 1997; 350: 590-592.
13. Mercer JB. Cold – an underrated risk factor for health. Environ Res 2003; 92: 8-13.
14. Bo/kenes L, Alexandersen TE, o/sterud B, et al. Physiological and haematological responses to cold exposure in the elderly. Int J Circumpolar Health 2000; 59: 216-221.
15. Wojtecka-Łukasik E, Księżopolska-Pietrzak K, Maśliński S. Chemiluminescencja granulocytów obojętnochłonnych krwi obwodowej chorych na reumatoidalne zapalenie stawów poddanych krioterapii. Reumatologia 1996; 34: 666-667.
16. Jonderko G, Rozmus-Kuczia I, Gałaszek Z i wsp. Wpływ kriote­rapii na wybrane odczyny ostrej fazy u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Reumatologia 1988; 26: 111-116.
17. Sieroń A, Stanek A, Jagodziński L i wsp. Wpływ krioterapii ogólnoustrojowej na wybrane parametry stanu zapalnego u pa­cjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów – doniesienie wstępne. W: Krioterapia miejscowa i ogólnoustrojowa. Zagrobelny Z (red.). Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2003; 169-175.
18. Straburzyńska-Lupa A, Straburzyński G. Fizjoterapia. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004; 52.
19. Księżopolska-Pietrzak K. Miejsce krioterapii w leczeniu chorób narządu ruchu – mechanizmy działania, wskazania i przeciw­wskazania. W: Krioterapia miejscowa i ogólnoustrojowa. Zagrobelny Z (red.). Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2003; 35-41.
20. Juhan-Vague I, Morange P, Christine Alessi M. Fibrinolytic function and coronary risk. Curr Cardiol Rep 1999; 1: 119-124.
21. Folsom AR Fibrinolytic factors and atherothrombotic events: epidemiological evidence. Ann Med 2000; 32: 85-91.
22. Huber K. Defective fibrynolytic states as triggers of myocardial infarction: the cardiologist’s view. Ital Heart J 2001; 2: 646-651.
23. Wiman B. Predictive value of fibrinolytic factors in coronary heart disease. Scand J Clin Lab Invest Suppl 1999; 230: 23-31.