Kwas zoledronowy w leczeniu wtórnej osteoporozy w przebiegu homocystynurii

Wstęp
Homocystynurią określa się zespół zaburzeń metaboliczno-enzymatycznych, charakteryzujących się zwiększonym stężeniem homocystyny lub homocysteiny we krwi i związanym z tym zwiększonym wydalaniem w moczu homocystyny. Homocysteina jest aminokwasem, który powstaje w procesie transmetylacji z metioniny, będącej istotnym elementem pokarmów bogatobiałkowych. Przemiana homocysteiny zachodzi w wątrobie szlakami metabolicznymi o jednakowym znaczeniu – w wyniku transsulfacji i remetylacji. W przebiegu transsulfacji z homocysteiny powstaje seryna, która następnie przechodzi w cysteinę. Przemianę tę katalizuje -syntetaza cystationowa. Proces remetylacji homocysteiny do L-metioniny zachodzi z udziałem enzymu reduktazy N5,N10-metylenotetrahydrofolianowej, której kofaktorem jest witamina B12. Przyczyny homocystynurii są związane z niedoborem -syntetazy cystationowej lub niedoborem reduktazy N5,N10-metyleno­tetrahydrofolianowej oraz wtórnym upośledzeniem remetylacji homocysteiny wynikającym z niedoboru kofaktora syntetazy metioniny – kobalaminy [1] (ryc. 1).
Homocystynuria klasyczna, dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, występuje najczęściej – średnio u 1 na 344 000 osób, a w niektórych populacjach Europy Zachodniej u 1 na 50 000 osób. Choroba charakteryzuje się niedoborem enzymu -syntetazy cystationowej, której gen jest zlokalizowany na chromosomie 21q22.3 [1]. Skala upośledzenia budowy i niedoboru enzymu może się różnić ze względu na różnorodność mutacji powodujących chorobę, co prowadzi do niejednorodnego obrazu klinicznego u poszczególnych chorych i w związku z tym wiąże się z różną odpowiedzią na leczenie. Rozpoznanie homocystynurii wymaga stwierdzenia zwiększonego stężenia homocysteiny w osoczu. Pomocna w potwierdzeniu rozpoznania jest obecność zwiększonego stężenia homocysteiny lub homocystyny w moczu.
Główne objawy choroby dotyczą narządu wzroku, układu kostno-stawowego, ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i naczyń. Zmiany w narządzie wzroku i zmiany w obrębie szkieletu dotyczą wszystkich chorych. Najczęściej występują przemieszczenie soczewki oraz drżenie tęczówki, rzadziej krótkowzroczność, podwichnięcie soczewki, jaskra, zanik nerwu wzrokowego i odklejenie siatkówki. Najczęstsze przejawy choroby ze strony OUN to upośledzenie umysłowe różnego stopnia oraz objawy pozapiramidowe. Objawy ze strony układu naczyniowego to epizody zatorowo-zakrzepowe, rzadziej występowanie livedo reticularis i zaczerwienienie skóry okolicy jarzmowej. Objawy dotyczące układu kostno-szkieletowego są bardzo różnorodne i mogą pojawiać się w okresie całego życia. Najczęściej stwierdza się obecność arachnodak­tylii, deformacje klatki piersiowej, często z towarzyszącą skoliozą, koślawość kolan, stopę wydrążoną (pes cavus), płaskostopie, wydłużenie kości długich, nieprawidłowy zgryz, wysunięcie żuchwy (prognatyzm), zaburzenia kształtu nasad i przynasad kości, opóźnienie wieku kostnego oraz ograniczenie ruchomości stawów. Powyższe objawy mogą przypominać obrazem klinicznym zespół Marfana, dlatego wskazana jest diagnostyka w kierunku homocystynurii u osób, u których podejrzewa się tę chorobę.
U znacznej większości pacjentów (90–100%) stwierdza się osteoporozę powikłaną złamaniami trzonów kręgów, która dotyczy głównie części lędźwiowej kręgosłupa, często z towarzyszącą skoliozą. Do innych charakterystycznych cech homocystynurii należą: ścieńczała skóra, wypadanie włosów, obniżona pigmentacja skóry, nadciśnienie tętnicze, stłuszczenie wątroby, przepukliny pachwinowe oraz miopatia [1].
W leczeniu homocystynurii klasycznej (typu I) stosuje się pirydoksynę (kofaktor -syntetazy cystationowej i -liazy cystationowej), na której działanie reaguje tylko 50% chorych, kwas foliowy, dietę o niskiej zawartości metioniny oraz betainę (N,N,N-trimetyloglicynę), ułatwiającą remetylację homocysteiny w alternatywnym szlaku metabolicznym. Z uwagi na zwiększone ryzyko wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych stosuje się również profilaktykę przeciwzakrzepową [1, 2].

Opis przypadku
Chora, lat 22, z rozpoznaną od 1997 r. homocystynurią, została przyjęta na Oddział Reumatologii i Osteoporozy Szpitala im. J. Strusia w Poznaniu w celu diagnostyki i leczenia narastających od 3 miesięcy dolegliwości bólowych w części piersiowo-lędźwiowej kręgosłupa. W wywiadzie stwierdzono: podwichnięcia soczewek, krótkowzroczność, złamanie lewej kości udowej powikłane epizodem zatorowości płucnej, epizod ostrego zapalenia trzustki w przebiegu kamicy żółciowej z następczą cholecystektomią i kilkukrotnymi zabiegami wstecznej cholangiopankreatografii z papilotomią. Chora była dotychczas leczona przewlekle pirydoksyną, kobalaminą oraz dietą z małą zawartością metioniny. U pacjentki nie zastosowano jednak leczenia antyresorpcyjnego z uwagi na osteoporozę, mimo że wcześniej w badaniach densytometrycznych stwierdzono zmniejszoną gęstość kości.
W badaniu przedmiotowym w dniu przyjęcia na oddział stwierdzono ścieńczałą bladą skórę, niekompletne owłosienie skóry głowy, wydłużone kończyny, arachnodaktylię (ryc. 2), nieprawidłowy zgryz, prognatyzm oraz kifoskoliozę części piersiowo-lędźwiowej kręgosłupa.
W badaniach laboratoryjnych potwierdzono znacznie zwiększone stężenie homocysteiny > 50 µmol/l (norma < 10 µmol/l) w surowicy. Pozostałe badania laboratoryjne, tj. morfologia krwi, rozmaz krwi obwodowej, odczyn Biernackiego (OB), białko C-reaktywne (CRP), czynnik reumatoidalny (oznaczany metodą lateksową i metodą Waalera-Rosego), przeciwciała przeciwjądrowe, elektroforeza białek surowicy, stężenia kinazy kreaty­nowej, aldolazy, sodu, potasu, wapnia, aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, -glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej, dehydrogenazy mleczanowej, bilirubiny, amylazy w moczu i surowicy, kreatyniny, D-dimerów, cholesterolu całkowitego i frakcji HDL oraz LDL, triglicerydów, hormonu tyreotropowego, parathormonu, estradiolu, a także badanie ogólne moczu oraz ilość wapnia w dobowej zbiórce moczu nie wykazały odchyleń od zakresu norm laboratoryjnych.
Nie zdecydowano się na wykonanie oceny zmian stężeń wskaźników obrotu kostnego w surowicy i w moczu, ponieważ nie znajdują one pewnego zastosowania w diagnostyce osteoporozy i nadają się tylko do oceny aktywności metabolicznej kości. Co prawda, można za ich pomocą monitorować skuteczność leczenia, ale jest to często kłopotliwe z praktycznego punktu widzenia. Nie wiadomo, który ze wskaźników obrotu kostnego jest najlepszy, nie są ustalone ich konkretne normy, ponieważ nie jest znana najmniejsza znacząca zmiana (least significant change – LSC). Mają one również dużą zmienność przedanalityczną i analityczną, a także nie potrafimy klinicznie zinterpretować ich wartości. Również wiek pacjentki (brak zrostu przynasad kości) stanowi utrudnienie dla interpretacji ewentualnych zmian ich wartości.
Wykonane badania echokardiograficzne przezklatkowe i przezprzełykowe wykazały obecność wiotkiej tętniakowatej przegrody międzyprzedsionkowej.
W radiogramach (RTG) klatki piersiowej stwierdzono wzmożenie rysunku okołooskrzelowego w dolnych polach płuc, deformację klatki piersiowej oraz wielopoziomowe deformacje trzonów kręgowych odpowiadające ich złamaniom o różnym stopniu zaawansowania. W obrazie RTG stawów kolanowych obustronne zwężenie szpar stawowych, sklerotyzacja powierzchni stawowych, kompresja i zaostrzenie krawędzi kłykci bocznych piszczeli, a w kościach udowych, piszczelowych i strzałkowych szczeliny zachowanego wzrostu.
Wykonane badanie densytometryczne aparatem Lunar Prodygi Advance z oprogramowaniem enCore 2006 całego kośćca (total body) wykazało obniżoną gęstość mineralną kości w stosunku do oczekiwanej dla płci i wieku (BMD 0,895 g/cm², Z-score = –2,3). W porównaniu z badaniem sprzed roku, stwierdzono obniżenie gęstości kości o 1,5%. W badaniu morfometrycznym (VFA) metodą densytometryczną (DXA) na tym samym aparacie stwierdzono wielopoziomowe złamania trzonów kręgów w części piersiowej i lędźwiowej kręgosłupa wg skali Genanta [3]: I stopnia kręgów: T4, T7, T9, L1, L4; II stopnia kręgów: T5, T12, L2; III stopnia kręgów: T8, T10, T11, L3 (ryc. 3).
W badaniu tomograficznym kręgosłupa stwierdzono esowatą skoliozę w odcinku piersiowo-lędźwiowym oraz obecność osteoporozy z obniżeniem wysokości i dwu­wklęsłym kształtem trzonów odcinka lędźwiowego kręgosłupa z podobnymi masywnymi, nieco słabiej zaznaczonymi, objawami widocznymi również w odcinku piersiowym. Obraz badania, z punktu widzenia radiologa opisującego, nie potwierdził jednoznacznie obecności złamań z uwagi na brak stref zagęszczeń w obrębie opisywanych trzonów kręgów.
Po wykonaniu badań diagnostycznych i oceny klinicznej pacjentki, w związku z brakiem farmakoterapii postępującej osteoporozy, zdecydowano o podjęciu leczenia kwasem zoledronowym, preparatem z grupy bisfosfonianów stosowanym w formie wlewów dożylnych podawanych raz na rok łącznie z codziennie stosowanymi preparatami wapnia (1000–1200 mg/dobę) i witaminy D (400 j.m. witaminy D3 na dobę).
Chora bardzo dobrze tolerowała podanie leku. Nadal pozostaje pod ścisłą obserwacją. Wykonane po 5 miesiącach badanie densytometryczne tym samym aparatem Lunar Prodygi Advance z oprogramowaniem enCore 2006 całego kośćca wykazało zwiększenie gęstości kości o 3,2% (BMD 0,924 g/cm², Z-score = –2,0). W powtórzonym badaniu morfometrycznym uzyskano znacznie zwiększoną jakość obrazu kręgosłupa piersiowo-lędźwiowego i mniej złamań trzonów kręgowych ocenianych metodą VFA. Wspomniane wyżej badanie densytometryczne ma charakter wstępny, a pełna ocena zostanie wykonana po 12 miesiącach, zgodnie z przyjętymi powszechnie zaleceniami. Nie ma jednak takich jednoznacznych zaleceń odnośnie do częstości wykonywania badań morfometrycznych, a pacjentka nadal pozostaje w fazie przed osiągnięciem szczytowej masy kostnej.

Komentarz
Osteoporoza w przebiegu homocystynurii stanowi część obrazu klinicznego choroby i z uwagi na swój podstępny przebieg z późnym ujawnieniem się klinicznym objawów może stanowić jedno z najpoważniejszych powikłań. Z tego powodu ważne jest monitorowanie metabolizmu tkanki kostnej i ewentualnego pojawienia się zmian strukturalnych w obrębie kości. Badanie densytometryczne części lędźwiowej kręgosłupa oraz w opcji total body, w połączeniu z VFA metodą DXA, może stanowić czułe i bezpieczne narzędzie do oceny zaawansowania osteoporozy i obecności ewentualnych jej powikłań również u chorych z homocystynurią.
Opisany przypadek chorej stanowi przykład rozwinięcia się ciężkiej wtórnej osteoporozy w przebiegu homocystynurii, pomimo względnie wczesnego rozpoznania choroby i jej leczenia. U chorych z homocystynurią występuje duża różnorodność mutacji odpowiedzialnych za niedobory enzymów niezbędnych podczas przemiany homocysteiny. Jest to przyczyną zróżnicowanej odpowiedzi na stosowane leczenie mające na celu odwrócenie lub zablokowanie nieprawidłowych szlaków przemian metabolicznych, które są powodem hiperhomocysteinemii i związanych z nią zaburzeń metabolizmu tkanki kostnej. Patomechanizm negatywnego wpływu homocysteiny na tkankę łączną i kostną nie jest do końca poznany. Najbardziej prawdopodobna wydaje się przedstawiona przez McKusicka hipoteza o wiązaniu się cząsteczek homocysteiny z kolagenem, co zaburza powstawanie kolagenu włókienkowego. Przemawia za tym obserwowane wśród chorych z homocystynurią zmniejszone stężenie C-końcowego telopeptydu kolagenu typu I (ICTP) w surowicy, co stanowi wykładnik obniżonej syntezy kolagenu włókienkowego przy jednocześnie prawidłowych stężeniach C-końcowego propeptydu prokolagenu I (PICP) i N-końcowego propeptydu prokolagenu III (PIIINP), będących markerami prawidłowej syntezy kolagenów typu I i III [1, 4]. Zmniejszone stężenie kolagenu włókienkowego nie koreluje jednak ze stężeniem homocysteiny w surowicy. Duże stężenie homocysteiny stwierdzane u chorych z homocystynurią może prowadzić do zaburzeń mineralizacji kości poprzez zwiększenie liczby osteoklastów i nasilenie ich aktywności prowadzące do resorpcji kości.
Dyskusyjny jednak pozostaje fakt, czy podobny jest mechanizm powstawania osteoporozy u osób z hiper­homocysteinemią, niebędącą wynikiem homocysteinurii. Zwiększone stężenia homocysteiny mogą być następstwem nieprawidłowej diety ubogiej w kwas foliowy oraz witaminy z grupy B, m.in. ryboflawinę, witaminę B6 oraz B12 [5, 6]. Wyniki populacyjnych badań epidemiologicznych przeprowadzonych u pacjentów z hiperhomocysteinemią, oceniające wpływ dużych stężeń homocysteiny na gęstość kości i ryzyko złamań, nie dały jednoznacznych wyników. Część z nich wykazała korelację dużych stężeń homocysteiny z małą gęstością kości oraz zwiększonym ryzykiem złamań, natomiast inne nie wykazały jakiegokolwiek związku hiperhomo­cysteinemii z wyżej wymienionymi czynnikami [5, 7–10].
Zastosowany u opisanej chorej kwas zoledronowy należy do grupy bisfosfonianów – związków syntetycznych, będących pochodnymi kwasu pirofosforowego – naturalnego regulatora wapnienia i resorpcji kości. Bisfosfoniany, tak jak i pirofosforany, tworzą trójwymiarową strukturę wiążącą dwuwartościowe jony wapnia i magnezu. Są one szybko deponowane w minerale powstającej tkanki kostnej. Fizykochemiczne działanie bisfosfonianów polega na ich silnym wiązaniu z kryształami fosforanów wapnia, co powoduje zahamowanie ich wzrostu, agregacji i rozpuszczania.
Działanie biologiczne bisfosfonianów, związane z ich wbudowywaniem w strukturę mineralną kości, polega na bezpośredniej interakcji z osteoklastami i osteoblastami na różnych szlakach metabolicznych. Bisfosfoniany hamują aktywność osteoklastów – bezpośrednio głównie poprzez przyspieszenie i nasilenie ich apoptozy na skutek powstawania zaburzeń w ultrastrukturze ich cytoszkieletu, oraz pośrednio – poprzez oddziaływanie na osteoblasty i zahamowanie wytwarzania niektórych cytokin związanych z wtórną aktywacją osteoklastów. Bisfosfoniany mogą również bezpośrednio wpływać na funkcje osteoblastów. W badaniach in vitro wykazano, że kwas zoledronowy hamuje proliferację i przyspiesza różnicowanie ludzkich płodowych osteoblastów, zwiększa syntezę białek, kolagenu typu I, aktywność fosfatazy zasadowej oraz ilość wytworzonej tkanki kostnej. Kwas zoledronowy jest jednym z najsilniejszych wśród bisfosfonianów inhibitorem resorpcji kości [11–13].
Na podstawie wyżej przedstawionych hipotez powstawania osteoporozy w przebiegu homocystynurii wydaje się, że zastosowana u opisanej chorej terapia kwasem zoledronowym może być skuteczna oraz może stanowić uzupełnienie dla dotychczas zalecanych i stosowanych metod leczenia. Z uwagi na potencjalnie wysoką skuteczność, wygodny i mało obciążający sposób podawania leku w postaci wlewów dożylnych raz na rok, leczenie kwasem zoledronowym może stanowić jedną z nielicznych alternatyw terapeutycznych. Według wiedzy autorów niniejszej pracy przedstawiony przypadek jest pierwszym w literaturze opisem zastosowania kwasu zoledronowego u chorej z wtórną osteo­porozą w przebiegu homocystynurii.

Piśmiennictwo
1. Levaseur R. Bone tissue and hyperhomocysteinemia. J Bone Spine 2009; 76: 234-240.
2. Parrot F, Redonnet-Vernhet I, Lacombe D, Gin H. Osteoporosis in late-diagnosed adult homocystinuric patients. J Inherit Metab Dis 2000; 23: 338-340.
3. Grados F, Fechtenbaum J, Flipon E, et al. Radiographic methods for evaluating osteoporotic vertebral fractures. J Bone Spine 2009; 76: 241-247.
4. Lubec B, Fang-Kircher S, Lubec T, et al. Evidence for McKusick’s hypothesis of deficient collagen cross-linking in patients with homocystinuria. Biochim Biophys Acta 1996; 1315: 159-162.
5. Zhu K, Beilby J, Dick I M, et al. The effects of homocysteine and MTHFR genotype on hip bone loss and fracture risk in elderly women. Osteoporos Int 2009; 20: 1183-1191.
6. Herrmann M, Widmann T, Colaianni G, et al. Increased osteo­clast activity in the presence of increased homocysteine concentrations. Clin Chem 2005; 51: 2348-2353.
7. Gerdhem P, Ivaska KK, Isaksson A, et al. Associations between homocysteine, bone turnover, BMD, mortality, and fracture risk in elderly women. J Bone Miner Res 2007; 22: 127-134.
8. van Meurs JB, Dhonukshe-Rutten RA, Pluijm SM, et al. Homocysteine levels and the risk of osteoporotic fracture. N Engl J Med 2004; 350: 2033-2041.
9. Cagnacci A, Baldassari F, Rivolta G, et al. Relation of homocysteine, folate, and vitamin B12 to bone mineral density of postmenopausal women. Bone 2003; 33: 956-959
10. McLean RR, Jacques PJ, Selhub J, et al. Homocysteine as a predictive factor for hip fracture in older persons. N Eng J Med 2004; 350: 2042-2049.
11. Ezra A, Golomb G. Administration routes and delivery systems of bisphosphonates for the treatment of bone resorption. Adv Drug Deliv Rev 2000; 42: 175-195.
12. Recker R, Delmas P, Halse J, et al. Effects of intravenous zoledronic acid once yearly on bone remodeling and bone structure. J Bone Miner Res 2008; 23: 6-16.
13. Roux C. Potential effects of bisphosphonates on bone ultrastructure. Osteoporos Int 2009; 20: 1093-1095.