Wstęp
W roku 1997 minęło 50 lat od ukazania się klasycznej publikacji Albrighta (Ann Intern Med, 1947), w której powiązał on występowanie nieurazowych złamań kości ze stanami hipoestrogenizmu. Jednak dopiero koniec lat 70. zaowocował na Zachodzie coraz szerszym stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej zarówno w zapobieganiu, jak i w leczeniu zaniku kostnego u kobiet po menopauzie. Punktami zwrotnymi w upowszechnianiu się tej metody terapeutycznej były:
– opracowanie technologii otrzymywania i udostępnienie do stosowania preparatów naturalnych estrogenów, a zwłaszcza 17β-estradiolu i zastąpienie nimi estrogenów syntetycznych i stilbenów,
– udokumentowanie korzystnego, niezależnego od estrogenów, wpływu progestagennych pochodnych 19-nortestosteronu (takich jak octan norethisteronu, NETA) na masę kostną, oraz
– nowe schematy terapeutyczne (zwłaszcza ciągłej terapii estrogenowo-progestagenowej), lepiej akceptowane przez pacjentki.
Ostatnie miesiące przyniosły oczekiwane potwierdzenie skuteczności hormonalnego leczenia zastępczego w zapobieganiu złamaniom osteoporotycznym u kobiet po menopauzie [43]. Pojawia się jednak coraz więcej obaw związanych z potencjalnymi zagrożeniami, towarzyszącymi wieloletniemu stosowaniu tej formy terapii: wzrostem ryzyka raka gruczołu piersiowego, choroby zakrzepowo-zatorowej i powikłań sercowo-naczyniowych. Jednocześnie ogrom indywidualnych tragedii oraz wzrost społecznych kosztów leczenia skutków osteoporozy w postaci złamań kości powodują, że ta cicha epidemia staje się jednym z największych wyzwań stających przed medycyną XXI wieku [7, 36]. Konieczność skutecznego zapobiegania złamaniom osteoporotycznym u jak największej liczby kobiet po menopauzie, które ich jeszcze nie doznały oraz ograniczania ryzyka kolejnych złamań u chorych z zaawansowaną osteoporozą prowadzi do opracowywania kolejnych propozycji leczenia tej choroby. Wprowadzane są nowe leki, których skuteczność w zapobieganiu złamaniom osteoporotycznym dokumentowana jest w oparciu o badania kliniczne, przeprowadzone zgodnie z obowiązującymi zasadami medycyny opartej na badaniach naukowych (Evidence-Based Medicine).
W roku 1999 Pierre Meunier opublikował pierwszy usystematyzowany przegląd badań klinicznych, oceniających skuteczność przeciwzłamaniową poszczególnych schematów leczenia osteoporozy w oparciu o artykuły opublikowane w recenzowanych pismach medycznych [28]. Kryteria oceny badań klinicznych poświęconych leczeniu osteoporozy, zaproponowane przez Meuniera, wydają się być nadal aktualne:
1. Należy brać pod uwagę jedynie prospektywne badania randomizowane, kontrolowane placebo w układzie podwójnej ślepej próby, z oceną wpływu terapii na częstość złamań. Nie należy rozważać analiz typu post hoc, jako obciążonych zarówno błędem subiektywizmu, jak tendencyjnym doborem grup badanych.
2. Wymagana jest odpowiednio wysoka liczebność grup badanych, aby uzyskać dostateczną moc dowodzenia statystycznego w ocenie wpływu leczenia na ryzyko złamań. Aby móc udokumentować, np. 40% redukcję częstości złamań, należy obserwować co najmniej 2 tys. kobiet przez 3 lata.
3. Przedmiotem oceny powinna być liczba pacjentów ze złamaniami, nie zaś bezwzględna liczba dokonanych złamań. Pamiętać należy, że dokonane złamanie osteoporotyczne jest jednym z najsilniejszych czynników ryzyka złamań kolejnych, a to oznacza możliwość kumulowania się kolejnych złamań u preferencyjnie dobranej grupy badanych.
4. Skuteczność przeciwzłamaniową należy oceniać w oparciu o wpływ leczenia na względne ryzyko (RR) złamań w porównaniu do placebo z uwzględnieniem 95% przedziału ufności (CI).
5. Wyniki badań klinicznych opublikowane w recenzowanych czasopismach medycznych o szerokim zasięgu mają znacznie większą moc dowodową w porównaniu do abstraktów zjazdowych, w których ze względu na szczupłość formy niemożliwe jest pełne przedstawienie metodyki badania.
6. Należy zwrócić uwagę na spójność wyników w różnych badaniach klinicznych, poświęconych temu samemu sposobowi leczenia (o ile takowe istnieją).
Osteoporoza jest przewlekłą chorobą układu kostnego, w której postępujący ubytek masy kostnej i uszkodzenie mikroarchitektury kości prowadzą w konsekwencji do zwiększonej podatności na złamania [6]. Obniżona jakość życia: dolegliwości bólowe i niesprawność fizyczna, a także wyraźny wzrost śmiertelności w konsekwencji złamań osteoporotycznych stanowią coraz większy problem zdrowia publicznego [4, 7, 24]. Redukcja ryzyka złamań stanowi więc bezwzględnie najważniejszy cele leczenia osteoporozy. Wydaje się, że ten parametr powinien decydować w przyszłej kategoryzacji przydatności poszczególnych leków w leczeniu tej choroby. Celem poniższego omówienia jest przedstawienie współczesnych możliwości zapobiegania i leczenia osteoporozy u kobiet po menopauzie.
Klasyczne hormonalne leczenie zastępcze (HLZ)
Lufkin i wsp. [21] w jednorocznym, randomizowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym w grupie 75 kobiet po menopauzie, z co najmniej jednym złamaniem kompresyjnym trzonu kręgowego stwierdzili zmniejszenie względnego ryzyka potwierdzonych radiologicznie złamań kolejnych w oparciu o współczynnik złamań (8 nowych złamań u 7 kobiet otrzymujących HLZ vs 20 złamań u 12 kobiet z grupy placebo). Z kolei w badaniu HERS [17] nie stwierdzono korzystnego wpływu HLZ na ryzyko objawowych złamań. W badaniu tym jednak złamania były wtórnym badanym parametrem i nie oceniano rutynowo obrazu RTG kręgosłupa wstępnie.
Większość danych o skuteczności przeciwzłamaniowej HLZ pochodzi z badań retrospektywnych. Badania epidemiologiczne wielotysięcznych populacji kobiet oceniające skuteczność terapii zastępczej wskazują na ok. 50% zmniejszenie częstości typowych złamań osteoporotycznych po co najmniej 5-letnim stosowaniu HLZ [11, 18, 41].
Opublikowane w lipcu 2002 r. wyniki randomizowanego badania klinicznego WHI [43] (n = 16 608) przynoszą pierwsze jednoznaczne potwierdzenie skuteczności przeciwzłamaniowej estrogenowo-progestagenowej terapii zastępczej, spełniające kryteria EBM. Uzyskana znamienna redukcja ryzyka złamania szyjki kości udowej o 34% (RR 0,66, CI 0,45–0,98) i podobnego rzędu zmniejszenie ryzyka pozostałych typów złamań osteoporotycznych (oraz zmniejszenie ryzyka raka jelita grubego) nie zrównoważyły jednak w ogólnej ocenie korzyści/zagrożeń wzrostu ryzyka choroby wieńcowej serca (RR 1,29, CI 1,02–1,63), udaru mózgu (RR 1,41, CI 1,07–1,85), raka piersi (RR 1,26, CI 1,00–1,59) i zatorowości płucnej (RR 2,13, CI 1,39–3,25). Spowodowało to przerwanie planowanego do 2005 roku badania po ok. 5,2 lat.
SERM (swoiste modulatory receptora estrogenowego)
Trzyletnie badanie Ettingera i wsp. (badanie MORE) [10] 7 705 kobiet z osteoporozą (ze złamaniami i bez złamań), losowo otrzymujących dziennie 60 mg lub 120 mg raloxifenu z wapniem i witaminą D3 vs placebo z wapniem i witaminą D3 wykazało odpowiednio 30% redukcję ryzyka złamań trzonów kręgowych (RR 0,7) w grupie otrzymującej 60 mg i 50% redukcję (RR 0,5) w grupie otrzymującej 120 mg raloxifenu/dobę w porównaniu do placebo. Podkreślenia wymagają wczesny efekt przeciwzłamaniowy raloxifenu, bowiem już po 1. roku terapii uzyskano znamienną statystycznie redukcję ryzyka złamań odpowiednio o 66% i 79% w obu grupach terapeutycznych vs placebo, oraz redukcję ryzyka pierwszego złamania kompresyjnego o 55% po 3 latach leczenia [23]. Autorzy nie wykazali znamiennego statystycznie wpływu żadnej ze stosowanych dawek raloxifenu na ryzyko złamań pozakręgowych.
W odróżnieniu od klasycznej hormonalnej terapii zastępczej, badanie MORE wskazuje na korzystny wpływ raloxifenu na ryzyko choroby wieńcowej (CHD) oraz raka gruczołu piersiowego. Czteroletnia obserwacja subpopulacji 1 035 pacjentek o podwyższonym ryzyku choroby wieńcowej wskazuje znamiennie mniejsze ryzyko ujawnienia się CHD w grupie leczonej raloxifenem (RR 0,60, CI 0,38–0,95) w porównaniu do placebo [1]. Po 3 latach leczenia raloxifenem stwierdzono znamienną 76% redukcję ryzyka inwazyjnego raka gruczołu piersiowego (RR 0,27, CI 0,13–0,44) [8].
Fluor
Dostępne w piśmiennictwie wyniki badań klinicznych dotyczących fluoru nie są jednoznaczne, często wręcz kontrowersyjne. Meunier i wsp. [27] w 2-letnim randomizowanym badaniu klinicznym (FAVOS, n = 354) nie wykazali przewagi leczenia fluorem z wapniem i witaminą D3 na ryzyko złamań trzonów kręgowych w porównaniu do placebo z wapniem i witaminą D3. Co wiecej, Riggs i wsp. w 4-letnim randomizowanym badaniu klinicznym (n = 202) wykazali brak wpływu leczenia fluorem na ryzyko złamań kompresyjnych kręgosłupa oraz znamienny wzrost ryzyka złamań pozakręgowych (RR 1,59, p <0,05) [35]. Z kolei randomizowane badania kliniczne Paka i wsp. [31] i Reginstera i wsp. [20] oraz otwarte retrospektywne badanie Mamelle i wsp. [22] wykazały znamienne zmniejszenie ilości złamań kompresyjnych trzonów kręgowych po kilkuletnim leczeniu fluorem z wapniem.
Witamina D3 i jej aktywne metabolity oraz wapń
Chapuy i wsp. (badanie DECALYOS) [5] w kohorcie 3 270 kobiet w średnim wieku 84±6 lat – pensjonariuszek domów opieki, leczonych 20 mg (800 IU) witaminy D3 + 1 200 mg elementarnego Ca dziennie vs podwójne placebo wykazali zarówno po 18 mies., jak i po 36 mies. obserwacji znamienne zmniejszenie względnego ryzyka złamania szyjki kości udowej o 29% (ryzyko względne RR 0,71, p <0,01) i względnego ryzyka wszystkich złamań pozakręgowych o 24% (RR 0,76, p <0,01) w porównaniu z grupą placebo. Populacja badana charakteryzowała się niską podażą wapnia w diecie, co jednak znajduje odniesienie do populacji polskiej, ze średnią podażą wapnia nieprzekraczającą 60% zapotrzebowania. Przedstawione wyniki pozostają w zgodzie z obserwacjami Dawson-Hughes i wsp. [9] którzy po 3-letnim leczeniu witaminą D3 i wapniem (mężczyźni i kobiety >65. roku życia, n = 389) obserwowali zmniejszenie względnego ryzyka wszystkich złamań pozakręgowych o 50% (RR 0,5, p <0,02).
Badania skuteczności przeciwzłamaniowej aktywnych metabolitów witaminy D3: kalcitriolu i alfakalcidolu dają wyniki rozbieżne. Randomizowane badanie kliniczne Gallaghera i wsp. [12] wykazało po roku leczenia kalcitriolem 62 pacjentów z zaawansowaną osteoporozą wyraźny spadek częstości nowych złamań kompresyjnych. Podobnie, znamiennie mniej złamań trzonów kręgowych w ciągu 3 lat leczenia kalcitriolem 622 kobiet po menopauzie obserwowali Tilyard i wsp. [39]. Orimo i wsp. po roku leczenia alfakalcidolem wykazali znamienne zmniejszenie wskaźnika złamań kompresyjnych [29].
Kalcytonina
Gruber i wsp. [14] oraz Gennari i wsp. [13] w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wskazywali na mniejszą częstość złamań kompresyjnych trzonów kręgowych u chorych z zaawansowaną osteoporozą, jednak zbyt mała liczba pacjentów objętych badaniami uniemożliwiała wyliczenie względnego ryzyka złamań o dostatecznej mocy statystycznej. W 2-letnim badaniu Overgaard i wsp. [30] przedstawili znamienne zmniejszenie ryzyka złamań kompresyjnych w skumulowanej grupie pacjentów otrzymujących 3 różne dawki leku w porównaniu do placebo. Wydaje się, że postępowanie takie pozwoliło na uzyskanie znamienności statystycznej, której nie osiągnięto analizując poszczególne grupy terapeutyczne osobno. Opublikowane we wrześniu 2000 r. wyniki 5-letniego randomizowanego badania klinicznego PROOF (n = 1255), przedstawiają skuteczność przeciwzłamaniową trzech dawek łososiowej kalcytoniny donosowej: 100 IU, 200 IU i 400 IU dziennie [37]. Pięcioletnie leczenie 200 IU kalcytoniny dziennie z wapniem i witaminą D3 spowodowało 36% redukcję ryzyka złamania trzonów kręgowych w porównaniu do placebo z wapniem i witaminą D3 (RR 0,64, p = 0,03). W grupie leczonej 100 IU kalcytoniny dziennie nie stwierdzono żadnego wpływu na ryzyko złamań trzonów kręgowych, zaś w grupie 400 IU obserwowano nieznamienne obniżenie ryzyka tych złamań o 22,1% (p = 0,2). W badaniu nie wykazano jakiegokolwiek wpływu stosowanego leczenia na ryzyko złamań szyjki kości udowej.
Bisfosfoniany
Etidronian
Watts i wsp. [40] w 2-letnim prospektywnym badaniu randomizowanym (n = 429) stwierdzili znamienne zmniejszenie względnego ryzyka złamania trzonów kręgowych (p = 0,044) dla całej badanej grupy i dla podgrupy wysokiego ryzyka (wyjściowe BMD poniżej 50 percentyla, p = 0,006). Harris i wsp. [16] w tej samej populacji leczonej przez kolejny rok stwierdzili znamienne (p <0,05) zmniejszenie zagrożenia złamaniem jedynie u badanych z grupy wysokiego ryzyka, zaś w całej badanej populacji redukcja ta nie była statystycznie znamienna (p <0,4).
Storm i wsp. [38] w 3-letnim randomizowanym badaniu klinicznym (n = 66) wykazali znamienną redukcję występowania złamań kręgosłupa u kobiet leczonych etidronianem.
W randomizowanym, 4-letnim badaniu skuteczności jednoczesnego leczenia HRT i etidronianem cyklicznie Wimalawansa [42] nie wykazano przewagi stosowania obu leków w porównaniu do HRT.
Risedronian
Harris i wsp. (badanie VERT) [15] w randomizowanym 3-letnim badaniu klinicznym przeprowadzonym na populacji 2 458 kobiet po menopauzie z dokonanym co najmniej jednym złamaniem kompresyjnym trzonu kręgowego, leczonych 2,5 mg i 5 mg risedronianu dziennie z wapniem i witaminą D3 vs placebo z wapniem i witaminą D3, wykazali w grupie otrzymującej 5 mg risedronianu dziennie znamienny spadek ryzyka nowych złamań trzonów kręgowych o 41% (RR 0,59, p = 0,003) i redukcję skumulowanego ryzyka wszystkich złamań pozakręgowych o 39% (p = 0,02), jednak bez znamienności statystycznej w odniesieniu do poszczególnych typów złamań.
Podobne wyniki uzyskali Reginster i wsp. [34] (n = 1226), wykazując po 3 latach leczenia 5 mg risedronianu dziennie redukcję ryzyka złamań trzonów kręgowych o 49% (p <0,001) i pozakręgowych o 33% (p = 0,063).
Wpływ leczenia risedronianem na ryzyko złamania szyjki kości udowej u starszych kobiet oceniali McClung i wsp. [25] w randomizowanym badaniu klinicznym HIP. W 3-letniej obserwacji łącznie 9 331 kobiety w wieku 70–90 lat z osteoporozą i różnie nasilonymi pozakostnymi czynnikami ryzyka złamań, leczonych 2,5 mg lub 5 mg risedronianu dziennie z wapniem (oraz z witaminą D3 w razie stwierdzenia jej niedoboru w surowicy) vs placebo autorzy wykazali w odniesieniu do całej grupy badanej redukcję ryzyka złamania szyjki kości udowej o 30% (RR 0,7, p = 0,02), zaś w grupie kobiet w wieku 70–79 lat z nasiloną osteoporozą (Tscore szyjki kości udowej <-4,0) o 40% (RR 0,6, p = 0,009).
Alendronian
Randomizowane badanie kliniczne Blacka i wsp. [2] (badanie FIT) przeprowadzone na grupie 2 027 kobiet z niską masą kostną (BMD <-2,0 SD) i co najmniej jednym kompresyjnym złamaniem trzonu kręgowego, leczonych 10 mg alendronianu dziennie z wapniem i witaminą D3 vs placebo + wapń i witamina D3, wykazało po 3 latach znamienną redukcję względnego ryzyka nowego złamania trzonu kręgowego klinicznie o 55% (RR 0,45, p <0,001) i radiologicznie o 47% (RR 0,53, p <0,001), ryzyka złamania nadgarstka o 48% (RR 0,52, p = 0,013), oraz ryzyka złamania szyjki kości udowej o 51% (RR 0,49, p = 0,047).
Podobne wyniki dotyczące ryzyka złamania trzonów kręgowych przedstawili we wcześniejszym randomizowanym badaniu klinicznym Liberman i wsp. [19] (badanie fazy III), zaś dotyczące ryzyka złamań pozakręgowych – Pols i wsp. [32] (badanie FOSIT), jednak oba te badania definiowały złamania jako parametr wtórny.
Aminobisfosfoniany III generacji: alendronian i risedronian są jak dotąd jedynymi lekami o udokumentowanym działaniu przeciwzłamaniowym, zarówno w obrębie szkieletu osiowego (trzony kręgów), jak i obwodowego (nadgarstek, szyjka kości udowej)!
Podsumowanie
Skuteczne zapobieganie złamaniom osteoporotycznym stanowi zasadniczy cel leczenia tej choroby. Należy jednak pamiętać, że zagrożenie osteoporozą stanowi najczęściej jedynie jeden z problemów zdrowia starzejącej się kobiety. Należy brać to pod uwagę, podejmując decyzje terapeutyczne.
Hormonalne leczenie zastępcze pozostaje postępowaniem z wyboru w profilaktyce osteoporozy u kobiet wkraczających w okres klimakterium. Wydaje się jednak, że z ostrożnością należy rozważać czas kontynuowania tego leczenia, rozpatrując uważnie zarówno oczekiwane korzyści, jak i potencjalne zagrożenia.
Raloxifen redukuje zagrożenie złamaniami kompresyjnymi trzonów kręgowych. Są to najczęstsze złamania osteoporotyczne w 6. i 7. dekadzie życia, zmuszające nierzadko chore do rezygnacji z funkcji zawodowych, społecznych, a nawet rodzinnych, zaś w skrajnych przypadkach konieczna jest stała opieka pielęgniarska. Obniżenie wzrostu i pochylona sylwetka ciała powodują u wielu kobiet poczucie utraty atrakcyjności, zaś stały ból sprzyja rozwojowi depresji.
Niezależnie od działania przeciwzłamaniowego, lek ten rodzi ogromne nadzieje w profilaktyce raka gruczołu piersiowego. Wydaje się również zmniejszać zagrożenie rozwojem choroby wieńcowej – przynajmniej u tych kobiet, u których współistnieją jej czynniki ryzyka.
Podobnie łososiowa kalcytonina donosowa zmniejsza ryzyko złamań kompresyjnych trzonów kręgowych, jednak poza specyficznym efektem przeciwbólowym nie wykazuje innych korzystnych działań.
Jedynie bisfosfoniany III generacji: alendronian i risedronian wykazują jednoznacznie udokumentowane i korzystne działanie, ograniczające ryzyko wszystkich typów złamań osteoporotycznych: trzonów kręgowych, nadgarstka i szyjki kości udowej. Szczególnie to ostatnie złamanie stanowi jedno z najpoważniejszych zagrożeń zdrowia i życia kobiet po siedemdziesiątce. Bardzo długa i żmudna jest sama rekonwalescencja po złamaniu, okres hospitalizacji z reguły wynosi od 20 do 30 dni. Co czwarta kobieta, która doznała złamania szyjki kości udowej wymagać będzie długotrwałego leczenia i opieki w domu. Połowa z nich nie będzie w stanie chodzić bez pomocy innych osób.
Aminobisfosfoniany są lekami z wyboru w leczeniu osteoporozy [28]. Niezwykle ciekawą opcję terapeutyczną stanowi leczenie skojarzone: alendronian + HTZ lub alendronian + raloxifen: wydaje się, że leki te działają synergistycznie, a osiągany efekt lepszy, niż w przypadku każdego z tych leków osobno [3, 20].
Łączne stosowanie witaminy D3 i wapnia znacząco zmniejsza zagrożenie złamaniami szyjki kości udowej i innymi złamaniami pozakręgowymi u osób w wieku podeszłym, zwłaszcza z niedoborem wapnia w diecie.
Pozostaje do rozważenia jeszcze jeden, ostatni element MODN’ej, czyli medycyny opartej na dowodach naukowych, element, o którym często się zapomina: każdy z nas jest inny i ma inne potrzeby. MODN’a ma służyć ocenie wartości prezentowanych badań naukowych. Rolą lekarza jest przeniesienie wniosków z tych badań do praktyki klinicznej z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb i uwarunkowań poszczególnych chorych poddanych jego opiece.
Piśmiennictwo
1. Barret-Connor E, Grady D, Sashegyi A, et al. Raloxifene and cardiovascular events in osteoporotic postmenopausal women. Four-year results from the MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) randomized trial. JAMA 2002: 287 (7): 847-57.
2. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996, 348: 1535-41.
3. Bone HG, Greenspan SL, McKeeber C, et al. Alendronate and estrogen effects in postmenopausal women with low bone mineral density. JCEM 2000; 85 (2): 720-6.
4. Browner WS, Pressman AR, Nevitt MC, Cummings SR. Mortality following fractures in older women. The Study of Osteoporotic Fractures. Arch Intern Med 1996; 156: 521-5.
5. Chapuy MC, Arlot ME, Delmas PD, Meunier PJ. Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women. BMJ 1994; 308: 1081-2.
6. Consensus Development Conference. Diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993; 94: 646-50.
7. Cooper C. The cripping consquences of fractures and their impact on quality of life. Am J Med 1997; 103 (Suppl 2A): 12S-19S.
8. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women. Results from the MORE randomized trial. JAMA 1999; 281 (23): 2189-97.
9. Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA, et al. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Engl J Med 1997; 337: 670-6.
10. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifen. Results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA 1999; 282: 637-45.
11. Ettinger B, Genanat HK, Cann CE. Long-term estrogen replacement therapy prevents bone loss and fractures. Ann Intern Med 1985; 102: 319-24.
12. Gallagher JC, Riggs BL, Recker RR, Goldgar D. The effect of calcitriol on patients with postmenopausal osteoporosis with special reference to fracture frequency. Proc Soc Exp Biol Med 1989; 191: 287-92.
13. Gennari C, Chierichetti SM, Bigazzi S, et al. Comparative effects on bone mineral content of calcium plus salmon calcitonin given in two different regimes in postmenopausal osteoporosis. Curr Ther Res 1985; 38: 455-64.
14. Gruber HE, Ivey JL, Baylink DJ, et al. Long-term calcitonin therapy in postmenopausal osteoporosis. Metab Clin Exp 1984; 33: 295-303.
15. Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al. Effects od risendronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. JAMA 1999; 282: 1344-52.
16. Harris ST, Watts NB, Jackson RD, et al. Four-year study of intermittent cyclic etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis: three years of blinded therapy followed by one year of open therapy. Am J Med 1993; 95: 557-67.
17. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998; 280: 605-13.
18. Kiel DP, Felson DT, Anderson JJ, et al. Hip fracture and the use of estrogens in postmenopausal women. N Engl J Med 1987; 317: 1169-74.
19. Liberman UA, Weiss SR, Broll J, et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density aand the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1995; 333: 1437-43.
20. Lidsay R, Cosman F, Lobo RA, et al. Addition of alendronate to ongoing hormone replacement therapy in the treatment of osteoporosis: a randomized, controlled clinical trials. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84 (9): 3076-81.
21. Lufkin EG, Wahner HW, O’Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992: 117: 1-9.
22. Mamelle N, Meunier PJ, Dusan R, et al. Risk-benefit ratio in sodium fluoride treatment in primary vertebral osteoporosis. Lancet 1988; II: 361-5.
23. Marcic M, Adachi JD, Sarkar S, et al. Early effects of raloxifene on clinical vertebral fractures at 12 months in postmenopausal women with osteoporosis. Arch Inter Med 2002; 162: 1140-3.
24. Marotolli RA, Berkman LF, Cooney LM. Decline in physical function following hip fracture. J Am Geriatr Soc 1988; 40: 861-6.
25. McClung MR, Geusens P, Miller PD, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. N Engl J Med 2001; 344 (5): 333-40.
26. Meunier JP, Delmas PD, Eastell R, et al. Diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women: clinical guidelines. Clin Therapeutics 1999; 21: 1025-44.
27. Meunier PJ, Sebert JL, Reginster JY, et al. Fluoride salts are no better at preventing new vertebral fractures than calcium – vitamin D in postmenopausal osteoporosis: the FAVO Study. Osteoporosis Int 1998; 8: 4-12.
28. Meunier PJ. Evidence-based medicine and osteoporosis: a comparison of frature risk reduction data from osteoporosis randomised trials. Int J Clin Pract 1999; 53: 122-9.
29. Orimo H, Shiraki M., Hoshino T, et al. Effects of 1-hydroxyvitamin D3 on lumbar bone mineral density and vertebral fractures in patients with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 1994; 54: 370-6.
30. Overgaard K, Hansen MA, Jensen SB, Christiansen C. Effect of salcatonin given intranasally on bone mass and fracture rates in established osteoporosis, a dose-response study. BMJ 1992; 305: 556-61.
31. Pak CY, Sakhaee K, Adams-Huet B, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with slow-release sodium-fluoride: final report of a randomized controlled trial. Ann Intern Med 1995; 322: 401-8.
32. Pols HA, Felsenberg D, Hanley DA, et al. Multinational, placebo-controlled, randomized trial of the effects of alendronate on bone mineral density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass: results of the FOSIT study. Fosamax International Study Group. Osteoporosis Int 1999; 9: 461-8.
33. Reginster JY, Meurmans L, Zegels B, et al. The effect of sodium mono-fluorophosphate plus calcium on vertebral fracture rate in postmenopausal women with moderate osteoporosis: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1998; 129: 1-8.
34. Reginster JY, Minne HW, Sorensen OH., et al. Randomised trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int 2000; 11: 83-91.
35. Riggs BL, Hodgson SF, O’Fallon WM, et al. Effect of fluoride treatment on tha fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 1990; 322: 802-9.
36. Schurch MA, Rizzoli R, Mermillod B, et al. A prospective study on socioeconomic aspects of fracture of the proximal femur. J Bone Miner Res 1996; 11: 1935-42.
37. Silverman SL, Moniz C. Adriano K, et al. Salmon-calcitonin nasal spray prevents vertebral fractures in established osteoporosis. Final world wide results of the „PROOF” study. Calcif Tissue Int 1999; 64 (Suppl 1): O-26.
38. Storm T, Thamsborg G, Steiniche T, et al. Efect of intermittent cyclical etidronate therapy on bone mass and fracture rate in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1990; 322: 1265-71.
39. Tilyard MW, Spears GFS, Com B, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with calcitriol with calcitriol or calcium. N Engl J Med 1992; 326: 357-62.
40. Watts NB, Harris ST, Genant HK, et al. Intermittent cyclical etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1990; 323: 73-9.
41. Weiss NS, Ure CL, Ballard JH, et al. Decreased risk of fractures of the hip and lower forearm with postmenopausal use of estrogen. N Eng J Med 1980; 303: 1195-8.
42. Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replecement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998; 104: 219-26.
43. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risk and Benefits of Estrogen plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. JAMA 2002; 288 (3): 321-33.
Adres do korespondencji
Klinika Endokrynologii CMKP
Szpital Bielański
ul. Cegłowska 80
01-809 Warszawa
