Leczenie pierwotnych chłoniaków skóry. Rekomendacje Sekcji Chłoniaków Skóry Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków (PLRG)

Wprowadzenie

Pierwotne chłoniaki skóry (ang. cutaneous T-cell lymphoma – CTCL) to heterogenna grupa rozrostów limfoproliferacyjnych o różnym stopniu złośliwości, wśród których około 75% wywodzi się z komórek T lub rzadziej z komórek B. Chłoniaki te definiuje się jako pierwotnie skórne, jeśli przy rozpoznaniu nie stwierdza się komórek chłoniakowych w węzłach chłonnych, szpiku czy narządach wewnętrznych. Klasyfikację CTCL, która powstała w 2005 roku po połączeniu klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (ang. the Word Health Organization – WHO) i Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (ang. the European Organization for Research and Treatment of Cancer – EORTC), zmodyfikowaną o obecnie obowiązującą klasyfikację WHO z 2008 roku, przedstawiono w tabeli I [1, 2].
Pierwotne chłoniaki skóry cechuje odmienny przebieg kliniczny i rokowanie w porównaniu z chłoniakami układowymi. Chłoniaki skóry mają najczęściej przebieg przewlekły, ale całkowite wyleczenie chorego rzadko jest możliwe. Diagnostyka i leczenie CTCL jest zagadnieniem interdyscyplinarnym, w które powinni być zaangażowani nie tylko lekarze dermatolodzy, ale również onkolodzy, hematolodzy i specjaliści patomorfolodzy [3]. Kluczem do właściwego leczenia CTCL jest odróżnienie innych, rzadszych postaci chłoniaków skóry od ziarniniaka grzybiastego (mycosis fungoides – MF). Pomaga w tym obraz kliniczny, ale niezbędne jest wsparcie doświadczonego patologa. Podejście terapeutyczne w chłoniakach skóry uwarunkowane jest bowiem rozpoznaniem histopatologicznym i stopniem zaawansowania nowotworu ocenianym zgodnie z klasyfikacją TNMB (tab. II, III). Znaczenie właściwego rozpoznania wynika z faktu, że spektrum leczenia chłoniaków różnych od MF obejmuje postępowanie zachowawcze, takie jak w pierwotnych skórnych chorobach limfoproliferacyjnych z komórek T CD30+, np. w lymphomatoid papulosis, lub leczenie bardzo agresywne, np. w CTCL z komórek T g/d lub w CTCL agresywnym epidermotropowym z cytotoksycznych komórek CD8+. Możliwości współczes­nych metod leczenia najczęstszych postaci CTCL, takich jak MF i zespół Sézary’ego (ang. Sezary’s syndrome – SS), nadal (niestety) ograniczają się jedynie do zmniejszenia nasilenia objawów, bez wpływu na przeżycie chorych [4]. Z tego też względu, oprócz skuteczności, najważniejszym parametrem oferowanego leczenia powinno być bezpieczeństwo i poprawa jakości życia chorego. Dotyczy to również chemio­terapii systemowej, co tłumaczy, dlaczego prefe­ruje się monoterapię lekami doustnymi, a w przy- padku braku odpowiedzi lekami dożylnymi, o jak najmniejszym profilu toksyczności. Polichemioterapia przynosi krótkotrwały efekt i obarczona jest dużą toksycznością, dlatego jej stosowanie wydaje się niecelowe [4]. Wyjątkiem jest zastosowanie polichemioterapii u młodszych chorych (poniżej 40.–50. roku życia) jako przygotowania do alogenicznej transplantacji komórek układu krwiotwórczego (ang. allogeneic hematopoietic cell transplantation – alo-HCT), która daje szanse na wyleczenie [4, 5].
U chorych na CTCL w celu orientacyjnej oceny rozległości zmian skórnych stosuje się regułę dziewiątek Wallace’a oraz regułę dłoni. Zgodnie z regułą dziewiątek powierzchnia głowy i każdej z kończyn górnych stanowi 9% powierzchni ciała, powierzchnia przednia lub tylna tułowia obejmują po 18% (9% powierzchnia brzucha oraz 9% powierzchnia klatki piersiowej), powierzchnia każdej kończyny dolnej to odpowiednio 18%, a powierzchnia krocza stanowi 1%. Z kolei według reguły dłoni powierzchnia dłoni odpowiada 1% łącznej powierzchni ciała dorosłej osoby. Powyższe zasady nie znajdują zastosowania u niemowląt, u których stosuje się regułę piątek, zgodnie z którą powierzchnie głowy, przodu i tyłu tułowia stanowią po 20% powierzchni ciała, a na każdą kończynę przypada 10% ogólnej powierzchni [4, 6].

Pierwotne chłoniaki skóry z komórek T

Ziarniniak grzybiasty

Stopień IA–IIA

Wiadomo, że w najwcześniejszym stadium zaawansowania choroby leczenie nie ma wpływu na długość życia pacjenta, dlatego też zaleca się terapie jak najmniej agresywne i jak najmniej toksyczne, ale jednocześnie takie, które mogą doprowadzić do remisji zmian. Leczenie to obejmuje: miejscowe stosowanie glikokortykosteroidów, fotochemioterapię klasyczną z wykorzystaniem doustnych psoralenów (ang. psoralen plus phototherapy UVA – PUVA) oraz promieniowania ultrafioletowego typu B (UVB – przede wszystkim wąskie pasmo UVB 311 nm) i typu A (UVA). Metody te należą do tzw. terapii pierwszego rzutu i w tym okresie zaawansowania choroby są leczeniem z wyboru.
Pojedyncze zmiany o charakterze rumieniowym z reguły poddają się terapii glikokortykosteroidami klasy I (0,05-procentowy dipropionian betametazonu i 0,1-procentowy furoinian mometazonu) w postaci maści i kremów, dzięki której uzyskuje się długotrwałe remisje. W stopniu T1 ustępowanie zmian oceniono na 60–65% całkowitych remisji oraz 30% remisji częściowych. W stopniu T2 całkowitą remisję stwierdza się w 25% przypadków, a częściową w 57%. Skuteczność tej metody jest w stadiach T1 i T2 porównywalna z leczeniem PUVA i UVB 311 nm [7].
Gdy zmiany skórne są bardziej rozległe, czyli zajmują ponad 30% powierzchni skóry, zalecanymi metodami terapii są PUVA oraz UVB 311 nm, rzadziej UVA. Fototerapia PUVA wiąże się z uwrażliwieniem skóry na UVA (320–400 nm) przez podawanie doustnie psoralenów, takich jak 8-metoksypsoralen (8-MOP) w dawce 0,6–0,8 mg/kg m.c. lub 5-meto­ksypsoralen (5-MOP) w dawce 1,2–1,4 mg/kg m.c., 1–2 godziny przed naświetlaniem. Przeciwwskazaniami do stosowania fototerapii są: ciąża, czerniak lub rak skóry (również w wywiadzie), xeroderma pigmentosum, toczeń rumieniowaty układowy, podostry skórny i skórny, nadwrażliwość na światło słoneczne i/lub promieniowanie ultrafioletowe, fotodermatozy, ekspozycja na arsen w wywiadzie, ekspozycja na promieniowanie jonizujące w przeszłości [nie w przypadku wcześniejszego zastosowania napromieniania elektronami całego ciała (ang. total skin electron beam therapy – TSEB)], zaćma, zapalenie rogówki (konieczna konsultacja okulistyczna kwalifikująca do terapii, szczególnie do PUVA), padaczka, ciężkie choroby wątroby i nerek (przeciwwskazania do PUVA), przyjmowanie leków światłouczulających i fototoksycznych (przeciwwskazanie względne), zespół znamion dysplastycznych (przeciwwskazanie względne) oraz niewydolność krążenia (przeciwwskazanie względne) [8]. U części pacjentów z przeciwwskazaniami do fototerapii należy rozważyć kwalifikację do TSEB. Trzeba jednak pamiętać, że powyższe przeciwwskazania zostały opracowane dla pacjentów z chorobami zapalnymi. W przypadku chorego na MF lekarz prowadzący może zdecydować o zastosowaniu fototerapii, mimo istnienia przeciwwskazań, biorąc jednocześnie pod uwagę możliwość włączenia innych metod terapeutycznych. Całkowitą remisję podczas stosowania fototerapii obserwuje się u około 58–83%, a częściową u 95% chorych [9, 10]. Remisje te trwają średnio 43 miesiące [9]. Remisję można utrzymać, kontynuując fototerapię raz w tygodniu lub co 4 dni (nawet do 5 lat), choć nie ma, niestety, dowodów potwierdzających, że fototerapia podtrzymująca zapobiega nawrotom lub przedłuża czas trwania remisji. Zalecanymi procedurami naświetlań są:
1) naświetlanie wąską wiązką UVB (UVB 311 nm) 3 razy w tygodniu do momentu ustąpienia zmian skórnych, najczęściej przez 3–4 miesiące (całkowite remisje uzyskuje się u 54–92% chorych), następnie kontynuacja – 10 kolejnych naświetlań w niezmienionym rytmie lub przez 2–3 miesiące z mniejszą częstością;
2) PUVA 2 lub 3 razy w tygodniu do ustąpienia zmian skórnych (zaleca odpowiednio 28% i 52% badaczy), najczęściej przez 3–4 miesiące (odsetek całkowitych remisji wynosi 58–88% w przypadku naświetlań 2–3 razy w tygodniu, 42–86% w przypadku naświetlań 3 razy w tygodniu, 64–89% w przypadku naświetlań 2–4 razy w tygodniu), następnie kontynuacja – 10 kolejnych naświetlań w niezmienionym rytmie lub przez 2–3 miesiące z mniejszą częstością [8, 11].
Wskazane jest rozpoczynanie naświetlań od najmniejszych dawek promieniowania ultrafioletowego. Kliniczna ocena efektów terapii jest wystarczająca w stopniu IA (ustępowanie rumienia), natomiast w stadiach bardziej zaawansowanych należy przeprowadzić weryfikację histopatologiczną w celu oceny ustąpienia zmian skórnych. Leczenie z reguły jest dobrze tolerowane. Mogą wystąpić nudności (efekt stosowania psoralenu) oraz fotonadwrażliwość, a po wielokrotnych kuracjach – uszkodzenie posłoneczne skóry, tzw. PUVA keratosis, które jest na ogół odwracalne, ale może prowadzić do rozwoju stanów przednowotworowych oraz raka kolczystokomórkowego i czerniaka. W terapii UVB powinno się stosować szerokie (300–320 nm) lub wąskie pasmo promieniowania (311 nm), przy czym czas trwania remisji po leczeniu UVB jest zwykle krótszy niż w przypadku PUVA. Pacjenci preferują terapię UVB, gdyż nie wymaga ona stosowania ochrony przeciwsłonecznej oczu po naświetlaniach oraz nie wywołuje nudności indukowanych psolarenami. Fototerapia UVB nie powinna być stosowana, jeśli u chorego występują wydatne zmiany naciekowe lub zmiany guzowate [12, 13].
Skuteczność terapii można zwiększyć, łącząc PUVA z INF--2b [14, 15] lub retinoidami, np. acytretyną lub izotretynoiną [16]. Terapię PUVA można także zastosować jako leczenie podtrzymujące po napromienianiu elektronami [17]. W przypadku zlokalizowanych zmian naciekowych korzystniej jest wdrożyć inne metody radioterapii (szczegółowy przegląd metod radioterapii przedstawiono w dalszych częściach artykułu). Po zastosowaniu napromieniania TSEB, oprócz fototerapii PUVA, można wdrożyć mechlerotaminę (ang. nitrogen mustard – NM) w postaci maści lub roztworu 10–20 mg/ml raz dziennie [18–20] oraz fotoferezę pozaustrojową, co umożliwia przedłużenie czasu trwania remisji, ale nie wpływa na całkowite przeżycie chorych [21–23].
Do innych dostępnych metod (tzw. miejscowych) należą:
• karmustyna (BCNU) – maść 20–40% lub roztwór 10 mg w 60 ml 95-procentowego alkoholu raz dziennie;
• terapia fotodynamiczna (ang. photodynamic therapy – PDT) – z kwasem 5-aminolewulinowym (5-ALA) i naświetlaniem (100 J/cm²) światłem czerwonym (50–100% remisji zmian rumieniowych i naciekowych; tylko jedno doniesienie o ustąpieniu guza) [24].
W przypadku leczenia NM lub karmustyną w Polsce konieczne jest sprowadzenie leku w trybie importu docelowego, co opóźnia wdrożenie terapii. Wadą jest także ryzyko spowodowania przez powyższe leki wtórnych nowotworów skóry. Zaobserwowano, że reakcje nadwrażliwości występują u około 45% chorych leczonych NM (szczególnie w przypadku NM w roztworze) i u 5% chorych leczonych BCNU. Imikwimod oraz terapia fotodynamiczna pozostają wciąż metodami stosowanymi w nielicznych, wyspecjalizowanych ośrodkach na świecie [10, 25]. Należy je stosować zawsze, gdy terapie pierwszego rzutu są nieskuteczne oraz gdy rozważa się zastosowanie chemioterapii systemowej w celu opóźnienia jej wdrożenia.
Radioterapia jako metoda z wyboru jest skuteczna zarówno w stadium rumieniowym, naciekowym, jak i guzowatym MF, a także w przypadku nawrotów i progresji choroby.
Retinoidy to hormony steroidowe wiążące się z receptorami jądrowymi (RAR i RXR). Leki z tej grupy mają działanie teratogenne, dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy obligatoryjnie zalecać stosowanie antykoncepcji w trakcie kuracji oraz do 2 lat po zakończeniu terapii acytretyną i etretynatem oraz miesiąc po zakończeniu kuracji izotretynoiną. Konieczna jest również regularna ocena parametrów gospodarki lipidowej (stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy) oraz funkcji wątroby (stężenie transaminaz). U wszystkich pacjentów w trakcie leczenia retinoidami występuje suchość warg i błon śluzowych, a u części także zapalenie czerwieni wargowej, spojówek, skóry (tzw. Ro-dermatitis), świąd skóry, przerzedzenie włosów i szorstkość paznokci. Objawy te nie są wskazaniem do odstawienia leku. Konieczne jest intensywne nawilżanie i natłuszczanie skóry preparatami z 5–10-procen­towym stężeniem mocznika, kwasem g-linolenowym, ceramidami itp.
Podrażnienie spojówek zmniejszają preparaty typu „sztuczne łzy” lub żel do oczu zawierający dializat z krwi cieląt, przyspieszający regenerację nabłonka rogówki. Przy podrażnieniu śluzówek nosa skuteczne są preparaty nawilżające w aerozolu, zawierające np. oczyszczoną wodę morską z minerałami, a przy podrażnieniu śluzówek narządów płciowych stosuje się globulki i kremy z kwasem hialuronowym, pałeczkami kwasu mlekowego itp. Ostrożność jest wskazana w razie wystąpienia objawów neurologicznych (bóle głowy mogące świadczyć o wzroście ciśnienia śródczaszkowego) i kardiologicznych (możliwe uszkodzenie mięśnia sercowego). Retinoidy działające nieselektywnie, takie jak etretynat (w dawce 0,6–1,0 mg/kg m.c./dobę), acytretyna (0,3–0,5 mg/kg m.c./dobę) i izotretynoina (kwas 13-cis-retinowy w dawce 0,8–1,0 mg/kg m.c./dobę), mogą być zastosowane samodzielnie lub w połączeniu z PUVA oraz INF-, a także z chemioterapią, co daje odpowiedź u około 5–65% chorych [16, 26–28]. Dowiedziono, że odpowiedź na PUVA z acytretyną w MF jest niższa niż w przypadku połączenia PUVA z INF- [15].
Beksaroten należy do reksinoidów selektywnie wiążących się z receptorem RXR. W postaci doustnej, w dawce 300 mg/m² p.c., znajduje zastosowanie u chorych na MF opornych na leczenie. Odpowiedź na beksaroten obserwuje się po 2–4 miesiącach. W trakcie terapii tym lekiem konieczne jest monitorowanie gospodarki lipidowej oraz hormonów tarczycy [29–32]. Beksaroten w postaci maści (lek dostępny w Polsce w imporcie docelowym) – maść 1% 2–4 razy dziennie – jeśli leczenie jest dobrze tolerowane, można zastosować na ograniczone zmiany skórne. Zaleca się aplikację beksarotenu przed kuracją BCNU czy NM (leki dostępne w Polsce w imporcie docelowym) [33].
Metotreksat (MTX) przyjmuje się doustnie w stadium T2 MF (stadium rumieniowo-naciekowe) w średniej dawce 20–75 mg/tydzień, w dawkach podzielonych co 12 godzin. Leczenie takie pozwala na uzyskanie całkowitej remisji u 12%, a częściowej u 22% chorych, z okresem bezobjawowym po leczeniu trwającym średnio 15 miesięcy [34, 35]. W trakcie stosowania MTX należy kontrolować morfologię krwi (możliwość leukopenii) oraz stężenie aminotransferaz w surowicy, a przy przewlekłym stosowaniu, po przekroczeniu sumarycznej dawki 1,5 g, wskazana jest konsultacja hepatologiczna z ewentualną biopsją wątroby (możliwe stłuszczenie, ostry zanik, martwica, marskość). Małe dawki MTX można także łączyć z IFN- [36]. Metotreksat znajduje również zastosowanie w bardziej zaawansowanych stadiach MF, dobre efekty uzyskano po zastosowaniu 2–3 kursów jego dużych dawek (> 1 g/m² p.c.) z następczym TSEB.
Podsumowanie leczenia MF w stopniu IA–IIA przedstawiono w tabeli IV.

Stopień IIB–IVB

Wybór rodzaju terapii zależy od wieku i stanu ogólnego pacjenta, ale przede wszystkim od stadium zaawansowania choroby. Zalecenia dotyczące postępowania terapeutycznego w poszczególnych sta­­diach zaawansowania MF przedstawiono w tabe­lach V–VII.
Wykazano, że u pacjentów w bardziej zaawansowanych stadiach choroby (stopnie IIB–IVB) zastosowanie chemioterapii nie prowadzi do przedłużenia czasu przeżycia [37], dlatego też zaleca się stosowanie leków o innym mechanizmie działania, takich jak: IFN-, beksaroten czy denileukin diftitoks (lek dostępny w Polsce w imporcie docelowym). U chorych na MF w stopniu IIB–IVB lub z SS rekomenduje się podjęcie próby leczenia w ramach badań klinicznych przed wdrożeniem systemo- wej chemioterapii [4]. W ostatnich latach opubli­kowano wyniki badań, w których wykazano skuteczność nowych leków z grupy inhibitorów deacetylazy histonowej (ang. histone deacetylase inhibitors – HDAC), takich jak worinostat, romidepsin, panabinostat i belinostat. Spośród wymienionych preparatów worinostat i romidepsin (leki dostępne w Polsce w imporcie docelowym) zostały zatwierdzone przez Agencję ds. Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration – FDA) do drugiej i kolejnej linii leczenia u chorych na MF. Korzystny efekt może również przynieść stosowanie przeciwciał monoklonalnych – alemtuzumabu (anty-CD52) czy zanolimumabu (anty-CD4) [38-46], jednak z uwagi na małą liczbę przeprowadzonych dotychczas badań klinicznych leki te nie są stosowane rutynowo. Interesujące jest doniesienie z konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (ang. American Society of Haematology – ASH) z 2009 roku o dużej skuteczności, dobrej tolerancji i braku istotnych powikłań infekcyjnych krótkiego kursu małych dawek alemtuzumabu (10 mg 3 razy na tydzień przez 6 tygodni) u chorych opornych na co najmniej dwie metody leczenia [47].
Jeśli nie ma możliwości włączenia chorego do badania klinicznego, można podjąć próbę zastosowania chemioterapii, najlepiej w monoterapii. Z uwagi na brak randomizowanych badań porównujących poszczególne rodzaje terapii, jej wybór powinien być zindywidualizowany i oparty na doświadczeniu własnym ośrodka. U chorych z wolną progresją można zacząć od leczenia doustnego chlorambucylem (4 mg/dobę) lub etopozydem (50 mg/dobę) [48]. W przypadku zastosowania etopozydu konieczna jest kontrola morfologii krwi co najmniej raz na 2 tygodnie. Czas leczenia zależy od tolerancji i stopnia odpowiedzi. U chorych z gwałtowną progresją zaleca się leczenie dożylne. Rekomenduje się rozpoczynanie chemioterapii dożylnej od monoterapii przy użyciu gemcytabiny (6 cykli 1200 mg/m² p.c. i.v. tygodniowo), która pozwala na uzyskanie całkowitych i częściowych remisji odpowiednio u 12% i 59% chorych o medianie czasu trwania 15 miesięcy i 10 miesięcy [49]. Niedawno opublikowane wyniki badania potwierdziły skuteczność gemcytabiny u chorych z zaawansowaną postacią MF i SS, ale odsetek odpowiedzi całkowitych był mały [50]. W Polsce gemcytabina może być podawana jedynie w formie chemioterapii niestandardowej. Alternatywnym leczeniem jest zastosowanie liposomalnej doksorubicyny. Postać liposomalna zapewnia dłuższą ekspozycję komórek nowotworowych na działanie leku oraz zmniejsza jego toksyczność, w szczególności kardiotoksyczność. Zastosowanie pegylowanej liposomalnej doksorubicyny (Doxil) w dawce 20 mg/m² p.c. i.v. co miesiąc pozwoliło na uzyskanie całkowitej i częściowej remisji u 88% chorych [51]. Inną liposomalną doksorubicynę (Caelyx) w większej dawce, 40 mg/m² p.c. i.v. raz w miesiącu, stosowano u chorych z opornymi lub nawrotowymi postaciami MF i SS, uzyskując 56% odpowiedzi, jednak z krótkim, 5-miesięcznym, przeżyciem wolnym od progresji choroby [52].
Innymi lekami będącymi w fazie badań, stosowanymi u chorych z opornymi postaciami MF są temozolomid z grupy środków alkilujących, pozwalający na uzyskanie odpowiedzi u niemal 30% chorych w stopniu IB–IVA [53] oraz bortezomib. Zastosowanie tego ostatniego wydaje się celowe, ponieważ jądrowy czynnik kB (ang. nuclear factor kB – NFkB) może odgrywać kluczową rolę w powstaniu oporności na apoptozę [54]. Pierwsze doświadczenia z użyciem bortezomibu w opornych postaciach CTCL wydają się zachęcające, gdyż odpowiedź uzyskuje się niemal u 2/3 chorych [55]. Należy zaznaczyć, że stosowanie analogów zasad purynowych (kladrybina, fludarabina) i polichemioterapii u osób z MF i SS wiąże się z dużym ryzykiem wystąpienia immunosupresji i mielosupresji oraz zwiększoną podatnością na infekcje.
Polichemioterapia, z uwagi na powyższe ograniczenia, powinna być stosowana jako jedna z ostatnich opcji terapeutycznych, głównie u chorych opornych na wcześniejsze leczenie lub chorych z za­awansowaną limfadenopatią i/lub zajęciem narządów wewnętrznych, u których konieczna jest szybka redukcja masy guza [4]. Zastosowanie polichemioterapii, np. schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon), EPOCH (etopozyd, winkrystyna, doksorubicyna, cyklofosfamid, prednizon), ESHAP (etopozyd, cisplatyna, duże dawki arabinozydu cytozyny, metyloprednizolon) czy kladrybiny lub fludarabiny w połączeniu z cyklofosfamidem (schemat CC/FC), pozwala na uzyskanie odpowiedzi, ale jest ona zwykle krótkotrwała [56–58]. U pacjentów w stopniu T3 w przypadku rozpadu guzów wskazane jest stosowanie doustnej profilaktyki antybiotykowej. Miejscowo zaleca się tym chorym używanie jedynie środków antyseptycznych, np. dichlorowodorku oktenidyny w płynie. Należy natomiast unikać miejscowego stosowania antybiotyków z uwagi na szybki rozwój oporności.
Jedyną możliwość wyleczenia, której rozważenie jest ważne u młodych chorych, daje alogeniczne przeszczepienie komórek układu krwiotwórczego. Niedawno opublikowane doświadczenia dotyczące zastosowania alo-HCT są zachęcające [5]. Dowodzą istnienia silnej reakcji przeszczepu przeciw białaczce i możliwości uzyskania trwałych remisji. Procedura połączona ze standardowym kondycjonowaniem pozwala na uzyskanie całkowitych i trwałych remisji, jednak wiąże się z dużym ryzykiem wystąpienia infekcji i powikłań okołoprzeszczepowych. Z kolei zastosowanie procedury ze zredukowanym kondycjonowaniem (ang. reduced intensity conditioning alo-HCT, RIC alo-HCT) cechuje się mniejszą śmier­telnością okołoprzeszczepową, ale czas trwania odpo­wiedzi na leczenie może być krótszy, w szczególności u osób z zaawansowanym MF lub SS lub transformacją MF. Z tego też powodu zastosowanie alo-HCT należy brać po uwagę przede wszystkim u młodych osób w zaawansowanych stadiach choroby (stopień III–IV), przed rozpoczęciem leczenia cytostatycznego, w dobrym stanie ogólnym, u których nie uzyskano efektu po zastosowaniu IFN-, beksarotenu, inhibitorów deacetylazy histonowej lub denileukin diftitoks (te dwa ostatnie leki dostępne w Polsce w imporcie docelowym) [4].

Transformacja ziarniniaka grzybiastego

Mimo łagodnego przebiegu większości przypadków wczesnego stadium MF, możliwy jest także w tym czasie u około 8–39% chorych rozwój guzów w przebiegu transformacji wielokomórkowej, co bardzo pogarsza rokowanie. Transformacja rozumiana jest jako obecność w badaniu histopatologicznym 4-krotnie większych komórek w porównaniu z małymi limfocytami, w liczbie przekraczającej 25% komórek nacieku lub formujących widoczne mikroskopowo guzki [59, 60]. Ryzyko wystąpienia transformacji zwiększa się w przypadku stadiów zaawansowanych, dużego stężenia 2-mikroglobuliny oraz dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactic dehydro­genase – LDH) w surowicy [59, 61]. Średni czas przeżycia chorych na MF z transformacją wielkokomórkową nie przekracza 2 lat; szczególnie krótko żyją pacjenci, u których do transformacji doszło we wczes­nym stadium choroby. Obecność transformacji wielkokomórkowej potwierdzonej w badaniu histopatologicznym zmusza do intensyfikacji leczenia (chemioterapia systemowa i/lub radioterapia – w zależności od liczby ognisk nowotworowych) [4]. Konieczna jest wnikliwa diagnostyka przeprowadzona przez dermatopatologa w celu wykluczenia przypadków lymphomatoid papulosis mogących towarzyszyć MF i niepogarszających rokowania.
W przypadku postaci erytrodermicznych należy wdrożyć PUVA, a w razie nieskuteczności fototerapii powinno się zastosować TSEB. Warto także starannie zdiagnozować pacjenta w kierunku potencjalnych ognisk infekcji, gdyż leczenie ich doprowadza do poprawy stanu klinicznego (zmniejszenie nasilenia erytrodermii) [62, 63]. W przypadku obecności komórek Sézary’ego we krwi najkorzystniejszą metodą terapeutyczną jest fotofereza pozaustrojowa (ang. extracorporal photophresis – ECP). W przeprowadzonym badaniu klinicznym II fazy uzyskano poprawę u 30–80% chorych [64–66]. Fotoferezę pozaustrojową można łączyć z PUVA, beksarotenem i IFN-a [4]. Terapią drugiego rzutu jest leczenie beksa­­rotenem, alemtuzumabem oraz denileukinem diftitoksem i HDAC (leki dostępne w Polsce w imporcie docelowym) [4].

Odmiany ziarniniaka grzybiastego

\

Odmiana folikulotropowa

Ze względu na głębokość nacieku odmiana folikulotropowa MF we wczesnych stadiach nie odpowiada w stopniu tak znacznym jak odmiana klasyczna MF na terapie ograniczone do skóry, takie jak mechlerotamina (lek dostępny w Polsce w imporcie docelowym) czy PUVA. Fototerapia powinna być stosowana tylko w połączeniu z INF- oraz retinoidami lub reksinoidami. Rekomenduje się terapię TSEB, a w przypadku przetrwałych guzów radioterapię celowaną [1, 67].

Siatkowica pagetoidalna

Siatkowica pagetoidalna obejmuje postać zlokalizowaną typu Woringera-Koloppa (odmiana Ketrona--Goodmana została zakwalifikowana jako CTCL, agresywny, epidermotropowy z cytotoksycznych komórek CD8+ lub CTCL z komórek T g/d lub okazała się guzowatym stadium klasycznej postaci MF). Terapią z wyboru jest radioterapia lub wycięcie chirurgiczne zmiany, natomiast alternatywą leczenie miejscowe steroidami lub mechloretaminą (lek dostępny w Polsce w imporcie docelowym) [1, 68–70].

Skóra obwisła i ziarniniakowa

Odmiana ta charakteryzuje się rozwojem wiotkich, obwisłych fałdów skóry w dołach pachowych i pachwinowych, z ziarniniakowym naciekiem z klonalnych komórek T. Zalecaną metodą jest radioterapia. Po zabiegach chirurgicznego usunięcia zmian obserwowano gwałtowne nawroty [1, 71–73].

Zespół Sézary’ego

Zespół Sézary’ego, definiowany jako triada następujących objawów: erytrodermia nowotworowa, limfadenopatia oraz odczyn białaczkowy we krwi, powinien być odróżniany od stanów, w których dochodzi do rozwoju erytrodermii u pacjentów z wcześniejszymi zmianami typowymi dla MF (zgodnie z klasyfikacją WHO) [1, 2, 74]. Średni czas przeżycia pacjentów z SS wynosi 31 miesięcy, a 5 lat przeżywa około 34% chorych, podczas gdy w przypadku erytrodermicznych postaci MF przeżycie mieści się w granicach od 1,5 roku do 10 lat (w zależności od wieku, stopnia zajęcia węzłów chłonnych, zajęcia krwi obwodowej oraz aktywności LDH w surowicy) [72, 73]. Metodą z wyboru jest ECP stosowana odrębnie lub w połączeniu z PUVA, beksarotenem lub IFN-. Podobnie jak w zaawansowanych postaciach MF, zaleca się rozpoczynanie leczenia systemowego od leków o innym mechanizmie działania, takich jak IFN-, beksaroten, romidepsin czy denileukin diftitoks (dwa ostatnie leki dostępne w Polsce w imporcie docelowym). Zasady stosowania chemioterapii systemowej są podobne jak w MF. U osób z powolnym przebiegiem choroby leczenie można rozpocząć od MTX w dawce 15–25 mg raz na tydzień lub chlorambucylu w dawce 2–4 mg/dobę. Małe dawki MTX są dobrze tolerowane i można je podawać przewlekle, przez kilka lat [75]. U chorych z gwałtowniejszą progresją zaleca się monochemioterapię gemcytabiną lub liposomalną doksorubicyną [4]. U młodych chorych, ze względu na krótką medianę czasu przeżycia, warto rozważyć możliwość wykonania alo-HCT, zanim zastosuje się agresywniejszą chemioterapię. Zasady leczenia chorych z SS w stopniu III i IVA przedstawiono w tabeli VI.

Pierwotne skórne choroby limfoproliferacyjne z komórek T CD30+

Pomimo niepokojącego obrazu histopatologicznego, charakteryzującego się nasiloną atypią komórkową, rokowanie w pierwotnych skórnych chorobach limfoproliferacyjnych z komórek T CD30+ jest bardzo dobre.

Lymphomatoid papulosis (LyP)

Choroba ma przewlekły (wieloletni) i nawrotowy przebieg. Grudki, okresowo z nekrozą na powierzchni, mają tendencję do samoustępowania, co wymusza cierpliwą postawę wyczekującą, często bez konieczności wdrażania jakiejkolwiek terapii (tzw. strategia wait and watch). Ponieważ nie ma możliwości wyleczenia choroby, a stosowane metody terapeutyczne przynoszą tylko krótkotrwałe korzyści, należy wybierać terapię jak najmniej obciążającą. Wskazane są małe dawki MTX (5–20 mg/tydzień), a także PUVA oraz chemioterapia miejscowa. Uzyskane remisje trwają krótko (tygodnie–miesiące), dlatego też w przypadku nielicznych zmian, bez bliznowacenia, zaleca się postawę wyczekującą [1, 76, 77]. Zasady postępowania leczniczego w LyP przedstawiono w tabeli VIII.

Pierwotny chłoniak skóry anaplastyczny z dużych komórek T CD30+

Chorobę tę (ang. primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma – pc-ALCL) rozpoznaje się na podstawie badania histopatologicznego, potwierdzającego ekspresję antygenu CD30+ na ponad 75% komórek, bez objawów LyP, MF lub innego typu CTCL rozpoznanego przed diagnozą pc-ALCL.
Pierwotny skórny chłoniak anaplastyczny z dużych komórek, w którym obserwuje się rozsiane zmiany guzowate, leczy się – podobnie jak LyP – doustnym MTX, jednak często w większych dawkach, do 30 mg/tydzień. Po osiągnięciu remisji choroby leczenie można stopniowo odstawiać i zwykle nie obserwuje się nawrotów. Pojedyncze guzy w przebiegu pc-ALCL leczy się za pomocą radioterapii, średnio 10–15 Gy, w 3–5 dawkach. Chemioterapia jest z reguły niewskazana i bywa stosowana tylko u nielicznych chorych z nawracającymi, mnogimi zmianami skórnymi [78]. W rzadkich przypadkach, w których dochodzi do wtórnego zajęcia narządów wewnętrznych, zaleca się natomiast chemioterapię, zwykle opierającą się na schematach CHOP [1, 76, 77]. Zasady postępowania leczniczego w pc-ALCL przedstawiono w tabeli IX.

Białaczka lub chłoniak z komórek T u dorosłych

Białaczka lub chłoniak z komórek T u dorosłych (ang. adult T-cell leukemia/lymphoma – ATLL) wiąże się z infekcją wirusem HTLV-1. W Polsce nie stwierdza się zapadalności na tę chorobę. Większość przypadków charakteryzuje się agresywnym przebiegiem i wymaga chemioterapii, np. wg schematu CHOP. W przypadkach o łagodniejszym przebiegu można zastosować terapię ograniczoną do skóry, podobnie jak w MF [1, 79, 80].

Chłoniak z komórek T typu zapalenia tkanki podskórnej

Chłoniak T-komórkowy o pierwotnym umiejscowieniu podskórnym charakteryzuje się dobrym rokowaniem – 5 lat przeżywa około 81% chorych. Większość pacjentów wymaga przewlekłej steroidoterapii (prednizon w dawce 30–50 mg/dobę), w przypadkach opornych w skojarzeniu z małymi dawkami MTX. U niektórych chorych chłoniak ten może być jednak powikłany zespołem hemofagocytarnym – niezbędna jest wówczas chemioterapia (CHOP) i/lub radioterapia [1, 81–87].

Chłoniak pozawęzłowy z komórek NK lub T, typ nosowy

Chłoniak ten prawie zawsze wiąże się z infekcją wirusem Epsteina-Barr (ang. Epstein-Barr virus – EBV). Skóra jest drugim w kolejności narządem zajmowanym przez tę odmianę rozrostu limfoproliferacyjnego (po jamie nosowej i nosogardzieli) i może stanowić zarówno pierwotną, jak i wtórną lokalizację. Przebieg choroby jest bardzo agresywny. Nie należy rozpoczynać leczenia od chemioterapii, po której odpowiedzi są krótkie i szybko dochodzi do progresji. Leczeniem z wyboru jest radioterapia, a tylko w przypadku braku odpowiedzi można podjąć próbę systemowego leczenia chemioterapią (np. CHOP) [1, 88, 89].

Pierwotne chłoniaki skóry z obwodowych komórek T, odmiany rzadkie

Pierwotny chłoniak skóry agresywny epidermotropowy z cytotoksycznych komórek CD8+, pierwotny chłoniak skóry z komórek T g/d

Optymalne leczenie tych agresywnych chłoniaków skóry nie jest znane. Większość ośrodków stosuje chemioterapię (np. CHOP) w skojarzeniu z radioterapią. U pacjentów w dobrym stanie ogólnym należy rozważyć alo-HCT [1, 69, 81, 90–93]. Pierwotny chłoniak skóry z małych lub średnich komórek T CD4+
W przypadkach pojedynczych zmian skórnych można zastosować wycięcie chirurgiczne lub radioterapię. W pozostałych przypadkach wykorzystuje się cyklofosfamid lub IFN- [1, 68, 94–96].

Pierwotne chłoniaki skóry z komórek B

Przebieg chłoniaków B-komórkowych (ang. cutaneous B-cell lymphoma – CBCL) o pierwotnej lokalizacji ograniczonej do skóry, takich jak pierwotny skórny chłoniak strefy brzeżnej i CBCL z ośrodków rozmnażania, jest zwykle łagodny, a rokowanie dobre. Leczenie opiera się głównie na chirurgicznym usunięciu zmiany lub radioterapii [1, 97–114]. U osób z chłoniakiem strefy brzeżnej z potwierdzoną infekcją Borrelia burgdorferi należy włączyć antybiotykoterapię (V-penicylinę lub doksycyklinę). Leczeniem II linii w pierwotnych skórnych CBCL jest zastosowanie INF- lub rituksymabu bezpośrednio do zmiany skórnej (w dawce 10–30 mg, 3 razy w tygodniu, 1–2 cykle w odstępach 4-tygodniowych) [3]. Chemioterapię stosuje się wyjątkowo, głównie w przypadku uogólnionych i bardzo zaawansowanych zmian skórnych w stadium T3 lub w razie zajęcia układowego, a więc obecności zmian pozaskórnych. Zaleca się wówczas monoterapię chlorambucylem lub polichemioterapię według schematu COP z rituksymabem lub bez. Zasady postępowania terapeutycznego w pierwotnych skórnych CBCL przedstawiono w tabeli X.

Pierwotny chłoniak skóry rozlany z dużych komórek B typu kończynowego

W pierwotnych chłoniakach rozlanych z dużych komórek B typu kończynowego, w przypadku choroby ograniczonej do skóry (stadium T1–T2) zaleca się stosowanie polichemioterapii według schematu R-CHOP z uzupełniającą radioterapią miejscową lub tylko radioterapię u osób niekwalifikujących się do chemioterapii. W bardziej zaawansowanych stadiach choroby, tj. w uogólnionym zajęciu skóry (stadium T3) lub w przypadku zmian ogniskowych chłoniaka zlokalizowanych poza skórą, leczeniem z wyboru jest natomiast zastosowanie cykli R-CHOP z miejscową radioterapią lub bez niej [1, 97, 104, 108, 110, 115–117]. Schemat leczenia przedstawiono w tabeli XI.

Radioterapia chorych na pierwotne chłoniaki skóry

Promieniowanie jonizujące stanowi jedną z najbardziej efektywnych metod leczenia chłoniaków skóry, w szczególności CTCL [118]. W zależności od rozległości i głębokości naciekania skóry przez chłoniaki mogą mieć zastosowanie różnego rodzaju wiązki napromieniania, począwszy od konwen­cjonalnego promieniowania rentgenowskiego, tzw. ortowoltowego o niskiej energii (80–140 kVp) lub nieco wyższej (200–280 kVp), poprzez promieniowanie γ Co-60 (1,2 MeV), aż po szeroki zakres wiązek promieniowania jonizującego generowanych w przyspieszaczach liniowych – elektronowych (4–20 MeV), które penetrują w powierzchowne i głębsze warstwy skóry, w tkankę podskórną i rejon węzłów chłonnych, albo wysokoenergetycznych fotonów X (4–20 MeV) do napromieniania zmian nowotworowych położonych w głębi ciała. Jeśli ma się do czynienia z chłoniakiem zajmującym rozległe obszary skóry, ale w sposób powierzchowny, stosuje się metodę napromieniania TSEB. Najczęściej technika ta jest stosowana w leczeniu MF. W tabeli XII przedstawiono europejsko-amerykańskie uzgodnienia dotyczące strategii postępowania w chłoniakach skórnych [119].

Technika napromieniania na całe ciało elektronami u chorych na chłoniaki skóry

Metodę TSEB wprowadzono już w latach 50. zeszłego wieku. Z czasem, w miarę unowocześniania aparatury technika ta była modyfikowana i obecnie opiera się na wykorzystaniu wiązek elektronowych generowanych w przyspieszaczach liniowych o energii 3–6 MeV oraz rzadziej 9 MeV. Jest jedną z najtrudniejszych technik w całej radioterapii, wymagającą czasochłonnej pracy zespołu doświadczonych lekarzy radioterapeutów, fizyków medycznych oraz inżynierów elektroników. W Centrum Onkologii w Warszawie technikę TSEB wprowadzono w 1992 roku. Szczegóły techniczne opisano w czasopiśmie Nowotwory [120]. Również w ośrodku onkologicznym w Szczecinie możliwe było napromienianie chorych elektronami na całe ciało od 1996 roku [121].
Chorego napromienia się w pozycji stojącej i podczas jednej sesji napromienianie stosuje się na 2 do 8 pól obejmujących całe ciało; ustawia się go w kierunku padającej wiązki elektronów kolejno z każdego pola pod innym kątem, aby uzyskać jednorodną dawkę w obrębie całej skóry – zarówno kończyn, jak i tułowia. Im większa jest liczba pól, tym bardziej jednorodny rozkład dawki. Niektóre ośrodki stosują także technikę obrotową. Wówczas pacjent podczas sesji napromieniania znajduje się przez cały czas nieruchomo w jednej pozycji [122]. Najbardziej optymalnym schematem jest zastosowanie 6 pól – 3 przed­nich i 3 tylnych [123]. Chory podczas jednego cyklu napromieniania, stojąc przodem do wiązki padających elektronów, napromieniany jest kolejno w 6 pozycjach. Każdy cykl napromieniania realizuje się w ciągu 2 dni – pierwszego dnia stosuje się pole przednie na wprost, tylne prawe skośne i tylne lewe skośne, natomiast drugiego – pole tylne na wprost, przednie prawe skośne i przednie lewe skośne. W ciągu jednego 2-dniowego cyklu napromieniania aplikuje się dawkę całkowitą od 1,5 Gy do 2,0 Gy. Lepiej tolerowana jest dawka mniejsza, tj. 1,5 Gy, szczególnie u chorych, którzy mają zmiany atroficzne skóry, lub w sytuacji, kiedy napromienianie techniką TSEB stosuje się powtórnie. Chorych napromienia się 4 dni w tygodniu, co daje dawkę całkowitą 6–8 Gy na tydzień. Przy założeniu radykalnym TSEB dawka całkowita wynosi 30–40 Gy, podana przez 8–10 tygodni z przerwą 1–2 tygodni po osiągnięciu dawki 18–20 Gy. Przy założeniu paliatywnym TSEB dawka całkowita wynosi 10–20 Gy. Podczas wszystkich seansów napromieniania prowadzi się bieżącą weryfikację deponowanej w skórze dawki całkowitej za pomocą termoluminoforów umieszczanych każdorazowo na skórze pacjenta z odczytem dozymetrycznym po każdej sesji. Rutynowo stosuje się osłonę rogówki i soczewki, zakładając, że gałka oczna może otrzymać nie więcej niż 15% dawki całkowitej absorbowanej na powierzchni skóry. Osłania się również palce i boczne powierzchnie rąk i stóp w celu uniknięcia nasilonych reakcji ze strony skóry tych okolic (zjawisko nakładania się na siebie wielu pól). Podczas stosowania TSEB z założeniem paliatywnym zaleca się także stosowanie osłony skóry niezajętej nowotworem. Na miejsca ciała, które nie są bezpośrednio eksponowane podczas tej techniki, tj. na podeszwy stóp, okolice krocza, wewnętrzne górne części ud, okolice pachowe, tylne części uszu, szczyt czaszki oraz okolicę pod gruczołami piersiowymi u kobiet, stosuje się dodatkowe napromienianie elektronami z pól wydzielonych, podając dawkę 1 Gy dziennie do uzyskania dawki całkowitej 20 Gy. Im większą zastosowano dawkę całkowitą napromieniania, tym większy jest odsetek odpowiedzi – około 50% chorych odpowiada po podaniu 8–20 Gy, około 70% po dawce 20–30 Gy, a 95% po dawce 30–40 Gy. Całkowite przeżycia pięcioletnie wynoszą odpowiednio: 96% dla chorych za zmianami płaskimi i ograniczonymi, 75% przy zmianach uogólnionych, ale płaskich, 54% przy zmianach o charakterze erytrodermii i 28% dla chorych za zmianami guzkowymi [124]. Do najczęściej występujących działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TSEB należą: całkowite wyłysienie (100%), przebarwienia paznokci (100%), obrzęk dłoni i stóp (poniżej 50%), krwawienia z nosa (poniżej 10%), pęcherze na palcach i stopach (poniżej 5%), obrzęk ślinianek (poniżej 3%), ginekomastia u mężczyzn (poniżej 3%), łzawienie (poniżej 1%) oraz przewlekła dystrofia paznokci, przewlekła suchość w jamie ustnej, częściowe lub całkowite wyłysienie i parestezje opuszek palców trwające ponad rok (poniżej 1%).

Radioterapia konwencjonalna na pola wydzielone

Podobnie jak w większości nowotworów, również w przypadku chłoniaków skóry stosuje się radioterapię konwencjonalną na pola wydzielone obejmujące zmiany chłoniakowe. Może to być napromienianie z założeniem radykalnym w przypadkach zmian powierzchownych i nienaciekających głębiej, kiedy choroba ma charakter ograniczony, nierozsiany, w tym także jako element leczenia skojarzonego lub z założeniem paliatywnym w celu opóźnienia wzrostu nowotworu w konkretnej lokalizacji i/lub opóźnienia wystąpienia niekorzystnych objawów i dolegliwości związanych z progresją choroby. Radioterapia może mieć także charakter ratunkowy w stanach nagłych związanych z postępem choroby nowotworowej, zagrażających życiu chorego. Mając do dyspozycji nowoczesną megawoltową aparaturę radioterapeutyczną, stosownie do sytuacji klinicznej używa się wysokoenergetycznych wiązek promieniowania X lub wiązek elektronów dla zmian nowotworowych powierzchniowych. Dawki całkowite napromieniania mieszczą się w granicach 10–40 Gy, zależnie od wskazań onkologicznych. Granice pól zaplanowane do napromieniania oznacza się w kilku punktach tatuażem na wypadek konieczności zastosowania radioterapii w przyszłości na okolice przyległe w stosunku do aktualnie napromienianych. Tatuaż pomaga również w razie konieczności ponownego napromieniania tego samego pola z powodu wznowy choroby, pod warunkiem że nie zostaną przekroczone dawki tolerowane. Wykonuje się także dokumentację fotograficzną pozwalającą w przyszłości na dokładne odtworzenie pól, które były kiedykolwiek u danego pacjenta napromieniane [125, 126].
Chłoniaki skóry bardzo dobrze odpowiadają na radioterapię (90–95% całkowitych remisji), nawet w przypadku zmian guzowatych o średnicy przekraczającej 3 cm. Im większą zastosuje się dawkę całkowitą, tym mniejsze jest prawdopodobieństwo nawrotu choroby. Po zastosowaniu dawki 10 Gy ryzyko nawrotu wynosi ponad 40%, po 20 Gy – 32%, między 20 Gy a 25 Gy – 20%, natomiast po przekroczeniu dawki całkowitej 30 Gy – blisko 0%. Większość nawrotów (80%) obserwuje się w pierwszym roku po napromienianiu, a prawie wszystkie nawroty mają miejsce w ciągu 2 lat po zakończeniu leczenia energią promienistą [127].
Do uzyskania adekwatnej kontroli miejscowej zmian skórnych u chorych na MF zwykle wystarczają dawki całkowite rzędu 30–40 Gy, dawka frakcyjna wynosi 2 Gy, chorych napromienia się 5 razy w tygodniu, a całkowity czas leczenia wynosi 3–4 tygodnie. Dla pojedynczych i ograniczonych zmian skórnych u chorych na CTCL i MF doskonałe odpowiedzi obserwuje się po zastosowaniu napromieniania wiązką elektronów z pól wydzielonych dawką całkowitą 30 Gy. Dla tej grupy chorych całkowite dziesięcioletnie przeżycia zbliżają się do 100%, a dziesięcioletni okres wolny od wznowy stwierdza się u 80% pacjentów. W niektórych sytuacjach klinicznych, w przypadkach zaawansowanych postaci CTCL można zastosować z założeniem paliatywnym napromienianie chorego na całe ciało wiązką wysokoenergetycznych fotonów X w małych dawkach [118, 119, 127]. Należy pamiętać, że u większości chorych na chłoniaki skóry regresja zmian chorobowych widoczna jest dopiero po 6–8 tygodniach od zakończenia radioterapii.
W przygotowaniu powyższych Rekomendacji uczestniczyli także następujący członkowie Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków: Andrzej Balcerzak, Piotr Boguradzki, Barbara Brzeska, Ewa Chmielowska, Joanna Czuwara, Grzegorz Dyduch, Wiesław Gliński, Robert Gniadecki, Aleksandra Grzanka, Alina Jankowska-Konsur, Alina Jarema, Wojciech Jurczak, Ewa Kazanowska, Wanda Knopińska-Posłuszny, Anna Kowalczyk, Renata Kroll, Lilianna Kulczycka, Beata Kumiega, Wojciech Legieć, Renata Maryniak, Grzegorz Mazur, Elżbieta Meszyńska, Karolina Olek-Hrab, Michał Osowiecki, Anna Pastwińska, Ewa Paszkiewicz-Kozak, Beata Piątkowska-Jakubas, Ewa Robak, Iwona Rogala- -Poborska, Joanna Romejko-Jarosińska, Jadwiga Roszkiewicz, Lidia Rudnicka, Grzegorz Rymkiewicz, Dariusz Sawka, Wojciech Silny, Monika Słowińska, Michał Taszner, Anna Twardosz, Edyta Węgrzyn, Dorota Wielowieyska-Szybińska, Anna Wojas-Pelc, Dariusz Wołowiec, Tomasz Wróbel, Renata Zaucha, Dorota Zduńczyk.

Autorzy pracy nie zgłaszają sprzeczności interesów.

Piśmiennictwo
  1. Willemze R., Jaffe E.S., Burg G., Cerroni L., Berti E., Swerdlow SH. i inni: WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005, 105, 3768-3785.   
2. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H. i inni: WHO classification of tumours of hematopoietic and lymphoid tissues. International Agency for Research on Cancer (IARC), Lyon 2008, 179-317.   
3. Gniadecki R.: Zasady leczenia pierwotnych chłoniaków skóry. Onkol Prakt Klin 2009, 3, 103-108.   
4. Prince H.M., Whittaker S., Hoppe R.T.: How we treat mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood 2009, 114, 4337-4353.  
5. Duarte R.F., Schmitz N., Servitje O., Sureda A.: Haematopoietic stem cell transplantation for patients with primary cutaneous T-cell lymphoma. Bone Marrow Transplant 2008, 41, 597-604.   
6. Vonderheid E.C., Bernengo M.G., Burg G., Duvic M., Heald P., Laroche L. i inni: Update on erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: report of the International Society for Cutaneous Lymphomas. J Am Acad Dermatol 2002, 46, 95-106.   
7. Zackheim H.S., Kashani-Sabet M., Amin S.: Topical corticosteroids for mycosis fungoides. Experience in 79 patients. Arch Dermatol 1998, 134, 949-954.   
8. Herrmann J.J., Roenigk H.H. Jr, Hurria A., Kuzel T.M., Samuelson E., Rademaker A.W. i inni: Treatment of mycosis fungoides with photochemotherapy (PUVA): long-term follow-up. J Am Acad Dermatol 1995, 33, 234-242.   
9. Wolska H.: Fototerapia w dermatologii. Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2006,19-46.  
10. Berthelot C., Rivera A., Duvic M.: Skin directed therapy for mycosis fungoides: a review. J Drugs Dermatol 2008, 7, 655-666.  
11. Carter J., Zug K.A.: Phototherapy for cutaneous T-cell lymphoma: online survey and literature review. J Am Acad Dermatol 2009, 60, 39-50.  
12. Hofer A., Cerroni L., Kerl H., Wolf P.: Narrowband (311-nm) UV-B therapy for small plaque parapsoriasis and early-stage mycosis fungoides. Arch Dermatol 1999, 135, 1377-1380.  
13. Gathers R.C., Scherschun L., Malick F., Fivenson D.P., Lim H.W.: Narrowband UVB phototherapy for early-stage mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol 2002, 47, 191-197.  
14. Rupoli S., Barulli S., Guiducci B., Offidani M., Mozzicafreddo G., Simonacci M. i inni: Low dose interferon-alpha2b combined with PUVA is an effective treatment of early stage mycosis fungoides: results of a multicenter study. Cutaneous-T Cell Lymphoma Multicenter Study Group. Haematologica 1999, 84, 809-813.  
15. Stadler R., Otte H.G., Luger T., Henz B.M., Kühl P., Zwingers T. i inni: Prospective randomized multicenter clinical trial on the use of interferon-2a plus acitretin versus interferon-2a plus PUVA in patients with cutaneous T-cell lymphoma stages I and II. Blood 1998, 92, 3578-3581.  
16. Thomsen K., Hammar H., Molin L., Volden G.: Retinoids plus PUVA (RePUVA) and PUVA in mycosis fungoides, plaque stage. A report from the Scandinavian Mycosis Fungoides Group. Acta Derm Venereol 1989, 69, 536-538.  
17. Quirós P.A., Jones G.W., Kacinski B.M., Braverman I.M., Heald P.W., Edelson R.L. i inni: Total skin electron beam therapy followed by adjuvant psoralen/ultraviolet-A light in the management of patients with T1 and T2 cutaneous T-cell lymphoma (mycosis fungoides). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997, 38, 1027-1035.  
18. Hoppe R.T., Abel E.A., Deneau D.G., Price N.M.: Mycosis fungoides: management with topical nitrogen mustard. J Clin Oncol 1987, 5, 1796-1803.  
19. Vonderheid E.C., Tan E.T., Kantor A.F., Shrager L., Micaily B., Van Scott E.J.: Long-term efficacy, curative potential, and carcinogenicity of topical mechlorethamine chemotherapy in cutaneous T cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 1989, 20, 416-428.  
20. Kim Y.H., Martinez G., Varghese A., Hoppe R.T.: Topical nitrogen mustard in the management of mycosis fungoides: update of the Stanford experience. Arch Dermatol 2003, 139, 165-173.  
21. Chinn D.M., Chow S., Kim Y.H., Hoppe R.T.: Total skin electron beam therapy with or without adjuvant topical nitrogen mustard or nitrogen mustard alone as initial treatment of T2 and T3 mycosis fungoides. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999, 43, 951-958.  
22. Wilson L.D., Jones G.W., Kim D., Rosenthal D., Christensen I.R., Edelson R.L. i inni: Experience with total skin electron beam therapy in combination with extracorporeal photopheresis in the management of patients with erythrodermic (T4) mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol 2000, 43, 54-60.  
23. Duvic M., Olsen E.A., Omura G.A., Maize J.C., Vonderheid E.C., Elmets C.A. i inni: A phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study of peldesine (BCX-34) cream as topical therapy for cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 2001, 44, 940-947.  
24. Leman J.A., Dick D.C., Morton C.A.: Topical 5-ALA photodynamic therapy for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Clin Exp Dermatol 2002, 27, 516-518.  
25. Deeths M.J., Chapman J.T., Dellavalle R.P., Zeng C., Aeling J.L.: Treatment of patch and plaque stage mycosis fungoides with imiquimod 5% cream. J Am Acad Dermatol 2005, 52, 275-280.  
26. Abeni D., Frontani M., Sampogna F., Sera F., Bolli S., Corona R. i inni: Circulating CD8+ lymphocytes, white blood cells, and survival in patients with mycosis fungoides. Br J Dermatol 2005, 153, 324-330.  
27. Knobler R.M., Trautinger F., Radaszkiewicz T., Kokoschka E.M., Micksche M.: Treatment of cutaneous T cell lymphoma with a combination of low-dose interferon alfa-2b and retinoids. J Am Acad Dermatol 1991, 24, 247-252.  
28. Zhang C., Duvic M.: Retinoids: therapeutic applications and mechanisms of action in cutaneous T-cell lymphoma. Dermatol Ther 2003, 16, 322-330.  
29. Talpur R., Ward S., Apisarnthanarax N., Breuer-Mcham J., Duvic M.: Optimizing beksarotene therapy for cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 2002, 47, 672-684.  
30. Duvic M., Hymes K., Heald P., Breneman D., Martin A.G., Myskowski P. i inni: Beksarotene Worldwide Study Group. Beksarotene is effective and safe for treatment of refractory advanced-stage cutaneous T-cell lymphoma: multinational phase II-III trial results. J Clin Oncol 2001, 19, 2456-2471.  
31. Duvic M., Martin A.G., Kim Y., Olsen E., Wood G.S., Crowley C.A. i inni: Worldwide Beksarotene Study Group. Phase 2 and 3 clinical trial of oral beksarotene (Targretin capsules) for the treatment of refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 2001, 137, 581-593.  
32. Gniadecki R., Assaf C., Bagot M., Dummer R., Duvic M., Knobler R. i inni: The optimal use of beksarotene in cutaneous T-cell lymphoma. Br J Dermatol 2007, 157, 433-440.  
33. Breneman D., Duvic M., Kuzel T., Yocum R., Truglia J., Stevens V.J.: Phase 1 and 2 trial of beksarotene gel for skin-directed treatment of patients with cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 2002, 138, 325-332. Erratum in: Arch Dermatol 2002, 138, 1386.  
34. Zackheim H.S., Kashani-Sabet M., McMillan A.: Low-dose methotrexate to treat mycosis fungoides: a retrospective study in 69 patients. J Am Acad Dermatol 2003, 49, 873-878.  
35. McDonald C.J., Bertino J.R.: Treatment of mycosis fungoides lymphoma: effectiveness of infusions of methotrexate followed by oral citrovorum factor. Cancer Treat Rep 1978, 62, 1009-1014.  
36. Avilés A., Nambo M.J., Neri N., Castan~eda C., Cleto S., Gonzalez M. i inni: Interferon and low dose methotrexate improve outcome in refractory mycosis fungoides/ Sézary syndrome. Cancer Biother Radiopharm 2007, 22, 836-840.  
37. Kaye F.J., Bunn P.A. Jr, Steinberg S.M., Stocker J.L., Ihde D.C., Fischmann A.B. i inni: A randomized trial comparing combination electron-beam radiation and chemotherapy with topical therapy in the initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J Med 1989, 321, 1784-1790.  
38. Mann B.S., Johnson J.R., He K., Sridhara R., Abraham S., Booth B.P. i inni: Vorinostat for treatment of cutaneous manifestations of advanced primary cutaneous T-cell lymphoma. Clin Cancer Res 2007, 13, 2318-2322.  
39. Piekarz R., Frye R., Turner M., Wright J.J., Allen S.L., Kirschbaum M.H. i inni: Phase II multi-institutional trial of the histone deacetylase inhibitor romidepsin as monotherapy for patients with cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2009, 27, 5410-5417.  
40. Prince H.M., Bishton M.J., Johnstone R.W.: Panobinostat (LBH589): a potent pan-deacetylase inhibitor with promising activity against hematologic and solid tumors. Future Oncol 2009, 5, 601-612.  
41. Gimsing P.: Belinostat: a new broad acting antineoplastic histone deacetylase inhibitor. Expert Opin Invest Drugs 2009, 18, 501-508. Erratum in: Expert Opin Invest Drugs 2009, 18, 873.  
42. Bernengo M.G., Quaglino P., Comessatti A., Ortoncelli M., Novelli M., Lisa F. i inni: Low-dose intermittent alemtuzumab in the treatment of Sézary syndrome: clinical and immunologic findings in 14 patients. Haematologica 2007, 92, 784-794.
 43. Enblad G., Hagberg H., Erlanson M., Lundin J., MacDonald A.P., Repp R. i inni: A pilot study of alemtuzumab (anti-CD52 monoclonal antibody) therapy for patients with relapsed or chemotherapy-refractory peripheral T-cell lymphomas. Blood 2004, 103, 2920-2924.
 44. Kennedy G.A., Seymour J.F., Wolf M., Januszewicz H., Davison J., McCormack C. i inni: Treatment of patients with advanced mycosis fungoides and Sézary syndrome with alemtuzumab. Eur J Haematol 2003, 71, 250-256.  
45. Thursky K.A., Worth L.J., Seymour J.F., Prince H.M, Slavin M.A.: Spectrum of infection, risk and recommendations for prophylaxis and screening among patients with lymphoproliferative disorders treated with alemtuzumab. Br J Haematol 2006, 132, 3-12.  
46. Gautschi O., Blumenthal N., Streit M., Solenthaler M., Hunziker T., Zenhäusern R.: Successful treatment of chemotherapy-refractory Sézary syndrome with alemtuzumab (Campath-1H). Eur J Haematol 2004, 72, 61-63.  
47. Fisher D.C., Tawa M., Walsh M., Clark R.A., Kupper T.S.: Low-dose alemtuzumab is uniquely effective in refractory leukemic cutaneous T cell lymphoma (L-CTCL). ASH Annual Meeting Abstracts 2009, 114, 3748-3751.  
48. Harland C.C., Balsitis M., Millard L.G.: Sezary-type cutaneous T-cell leukaemia. Response to Winkelmann regimen. Acta Derm Venereol 1990, 70, 251-253.  
49. Zinzani P.L., Baliva G., Magagnoli M., Bendandi M., Modugno G., Gherlinzoni F. i inni: Gemcitabine treatment in pretreated cutaneous T-cell lymphoma: experience in 44 patients. J Clin Oncol 2000, 18, 2603-2606.  
50. Duvic M., Talpur R., Wen S., Kurzrock R., David C.L., Apisarnthanarax N.: Phase II evaluation of gemcitabine monotherapy for cutaneous T-cell lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma 2006, 7, 51-58.  
51. Wollina U., Dummer R., Brockmeyer N.H., Konrad H., Busch J.O., Kaatz M. i inni: Multicenter study of pegylated liposomal doxorubicin in patients with cutaneous T-cell lymphoma. Cancer 2003, 98, 993-1001.  
52. Quereux G., Marques S., Nguyen J.M., Bedane C., D'incan M., Dereure O. i inni: Prospective multicenter study of pegylated liposomal doxorubicin treatment in patients with advanced or refractory mycosis fungoides or Sezary syndrome. Arch Dermatol 2008, 144, 727-733.  
53. Tani M., Fina M., Alinari L., Stefoni V., Baccarani M., Zinzani P.L.: Phase II trial of temozolomide in patients with pretreated cutaneous T-cell lymphoma. Haematologica 2005, 90, 1283-1284.  
54. Sors A., Jean-Louis F., Pellet C., Laroche L., Dubertret L., Courtois G. i inni: Down-regulating constitutive activation of the NF-kappaB canonical pathway overcomes the resistance of cutaneous T-cell lymphoma to apoptosis. Blood 2006, 107, 2354-2363.  
55. Zinzani P.L., Musuraca G., Tani M., Stefoni V., Marchi E., Fina M. i inni: Phase II trial of proteasome inhibitor bortezomib in patients with relapsed or refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2007, 25, 4293-4297.  
56. Fierro M.T., Quaglino P., Savoia P., Verrone A., Bernengo M.G.: Systemic polychemotherapy in the treatment of primary cutaneous lymphomas: a clinical follow-up study of 81 patients treated with COP or CHOP. Leuk Lymphoma 1998, 31, 583-588.  
57. Akpek G., Koh H.K., Bogen S., O’Hara C., Foss F.M.: Chemotherapy with etoposide, vincristine, doxorubicin, bolus cyclophosphamide, and oral prednisone in patients with refractory cutaneous T-cell lymphoma. Cancer 1999, 86, 1368-1376.  
58. Mebazaa A., Dupuy A., Rybojad M., Mouly F., Moulonguet I., Vignon-Pennamen M.D. i inni: ESHAP for primary cutaneous T-cell lymphomas: efficacy and tolerance in 11 patients. Hematol J 2005, 5, 553-558.  
59. Diamandidou E., Colome-Grimmer M., Fayad L., Duvic M., Kurzrock R.: Transformation of mycosis fungoides/Sezary syndrome: clinical characteristics and prognosis. Blood 1998, 92, 1150-1159.  
60. Vergier B., de Muret A., Beylot-Barry M., Vaillant L., Ekouevi D., Chene G. i inni: Transformation of mycosis fungoides: clinicopathological and prognostic features of 45 cases. French Study Group of Cutaneous Lymphomas. Blood 2000, 95, 2212-2218.  
61. Arulogun S.O., Prince H.M., Ng J., Lade S., Ryan G.F., Blewitt O. i inni: Long-term outcomes of patients with advanced-stage cutaneous T-cell lymphoma and large cell transformation. Blood 2008, 112, 3082-3087.  
62. Talpur R., Bassett R., Duvic M.: Prevalence and treatment of Staphylococcus aureus colonization in patients with mycosis fungoides and Sézary syndrome. Br J Dermatol 2008, 159, 105-112.  
63. Jackow C.M., Cather J.C., Hearne V., Asano A.T., Musser J.M., Duvic M.: Association of erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma, superantigen-positive Staphylococcus aureus, and oligoclonal T-cell receptor V beta gene expansion. Blood 1997, 89, 32-40. Erratum in: Blood 1997, 89, 3496.  
64. Oliven A., Shechter Y.: Extracorporeal photopheresis: a review. Blood Rev 2001, 15, 103-108.  
65. Dani T., Knobler R.: Extracorporeal photoimmunotherapy-photopheresis. Front Biosci 2009, 14, 4769-4777.  
66. Scarisbrick J.J., Taylor P., Holtick U., Makar Y., Douglas K., Berlin G. i inni: U.K. consensus statement on the use of extracorporeal photopheresis for treatment of cutaneous T-cell lymphoma and chronic graft-versus-host disease. Br J Dermatol 2008, 158, 659-678.  
67. Van Doorn R., Scheffer E., Willemze R.: Follicular mycosis fungoides, a distinct disease entity with or without associated follicular mucinosis: a clinicopathologic and follow-up study of 51 patients. Arch Dermatol 2002, 138, 191-198.  
68. Willemze R., Kerl H., Sterry W., Berti E., Cerroni L., Chimenti S. i inni: EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Blood 1997, 90, 354-371.  
69. Berti E., Tomasini D., Vermeer M.H., Meijer C.J., Alessi E., Willemze R.: Primary cutaneous CD8-positive epidermotropic cytotoxic T cell lymphomas. A distinct clinicopathological entity with an aggressive clinical behavior. Am J Pathol 1999, 155, 483-492.  
70. Mielke V., Wolff H.H., Winzer M., Sterry W.: Localized and disseminated pagetoid reticulosis. Diagnostic immunophenotypical findings. Arch Dermatol 1989, 125, 402-406.  
71. LeBoit P.E.: Granulomatous slack skin. Dermatol Clin 1994, 12, 375-389.  
72. Van Haselen C.W., Toonstra J., van der Putte S.J., van Dongen J.J., van Hees C.L., van Vloten W.A.: Granulomatous slack skin. Report of three patients with an updated review of the literature. Dermatology 1998, 196, 382-391.  
73. Clarijs M., Poot F., Laka A., Pirard C., Bourlond A.: Granulomatous slack skin: treatment with extensive surgery and review of the literature. Dermatology 2003, 206, 393-397.  
74. Burg G., Kempf W., Cozzio A., Döbbeling U., Feit J., Golling P. i inni: WHO/EORTC classification of cutaneous lymphomas 2005: histological and molecular aspects. J Cutan Pathol 2005, 32, 647-674.  
75. Zackheim H.S., Epstein E.H. Jr.: Low-dose methotrexate for the Sezary syndrome. J Am Acad Dermatol 1989, 21, 757-762.  
76. Bekkenk M.W., Geelen F.A., van Voorst Vader P.C., Heule F., Geerts M.L., van Vloten W.A. i inni: Primary and secondary cutaneous CD30(+) lymphoproliferative disorders: a report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group on the long-term follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. Blood 2000, 95, 3653-3661.  
77. Vonderheid E.C., Sajjadian A., Kadin M.E.: Methotrexate is effective therapy for lymphomatoid papulosis and other primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders. J Am Acad Dermatol 1996, 34, 470-481.  
78. Kadin M.E., Carpenter C.: Systemic and primary cutaneous anaplastic large cell lymphomas. Semin Hematol 2003, 40, 244-256.  
79. Yamada Y., Tomonaga M.: The current status of therapy for adult T-cell leukaemia-lymphoma in Japan. Leuk Lymphoma 2003, 44, 611-618.  
80. Hermine O., Allard I., Lévy V., Arnulf B., Gessain A., Bazarbachi A.: French ATL Therapy Group. A prospective phase II clinical trial with the use of zidovudine and interferon-alpha in the acute and lymphoma forms of adult T-cell leukemia/lymphoma. Hematol J 2002, 3, 276-282.  
81. Gonzalez C.L., Medeiros L.J., Braziel R.M., Jaffe E.S.: T-cell lymphoma involving subcutaneous tissue. A clinicopathologic entity commonly associated with hemophagocytic syndrome. Am J Surg Pathol 1991, 15, 17-27.  
82. Burg G., Dummer R., Wilhelm M., Nestle F., Ott M.M., Feller A. i inni: A subcutaneous delta-positive T-cell lymphoma that produces interferon gamma. N Engl J Med 1991, 325, 1078-1081.  
83. Salhany K.E., Macon W.R., Choi J.K., Elenitsas R., Lessin S.R., Felgar R.E. i inni: Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: clinicopathologic, immunophenotypic, and genotypic analysis of alpha/beta and gamma/delta subtypes. Am J Surg Pathol 1998, 22, 881-893.  
84. Weenig R.H., Ng C.S., Perniciaro C.: Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: an elusive case presenting as lipomembranous panniculitis and a review of 72 cases in the literature. Am J Dermatopathol 2001, 23, 206-215.  
85. Santucci M., Pimpinelli N., Massi D., Kadin M.E., Meijer C.J., Müller-Hermelink H.K. i inni: Cytotoxic/natural killer cell cutaneous lymphomas. Report of EORTC Cutaneous Lymphoma Task Force Workshop. Cancer 2003, 97, 610-627.  
86. Hoque S.R., Child F.J., Whittaker S.J., Ferreira S., Orchard G., Jenner K. i inni: Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: a clinicopathological, immunophenotypic and molecular analysis of six patients. Br J Dermatol 2003, 148, 516-525.  
87. Massone C., Chott A., Metze D., Kerl K., Citarella L., Vale E. i inni: Subcutaneous, blastic natural killer (NK), NK/T-cell, and other cytotoxic lymphomas of the skin: a morphologic, immunophenotypic, and molecular study of 50 patients. Am J Surg Pathol 2004, 28, 719-735.  
88. Cheung M.M., Chan J.K., Lau W.H., Foo W., Chan P.T., Ng C.S. i inni: Primary non-Hodgkin's lymphoma of the nose and nasopharynx: clinical features, tumor immunophenotype, and treatment outcome in 113 patients. J Clin Oncol 1998, 16, 70-77.  
89. Bekkenk M.W., Jansen P.M., Meijer C.J., Willemze R.: CD56+ hematological neoplasms presenting in the skin: a retrospective analysis of 23 new cases and 130 cases from the literature. Ann Oncol 2004, 15, 1097-1108.  
90. Agnarsson B.A., Vonderheid E.C., Kadin M.E.: Cutaneous T cell lymphoma with suppressor/cytotoxic (CD8) phenotype: identification of rapidly progressive and chronic subtypes. J Am Acad Dermatol 1990, 22, 569-577.  
91. Toro J.R., Liewehr D.J., Pabby N., Sorbara L., Raffeld M., Steinberg S.M. i inni: Gamma-delta T-cell phenotype is associated with significantly decreased survival in cutaneous T-cell lymphoma. Blood 2003, 101, 3407-3412.  
92. De Wolf-Peeters C., Achten R.: Gamma/delta T-cell lymphomas: a homogeneous entity? Histopathology 2000, 36, 294-305.  
93. Jaffe E.S., Krenacs L., Raffeld M.: Classification of cytotoxic T-cell and natural killer cell lymphomas. Semin Hematol 2003, 40, 175-184.  
94. Grange F., Hedelin G., Joly P., Meijer C.J., Cerroni L., Bernengo M. i inni: Prognostic factors in primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and the Sézary syndrome. The French Study Group on Cutaneous Lymphomas. Blood 1999, 93, 3637-3642.  
95. Beljaards R.C., Meijer C.J., Van der Putte S.C., Holle­ma H., Geerts M.L., Bezemer P.D. i inni: Primary cutaneous T-cell lymphoma: clinicopathological features and prognostic parameters of 35 cases other than mycosis fungoides and CD30-positive large cell lymphoma. J Pathol 1994, 172, 53-60.  
96. Bekkenk M.W., Vermeer M.H., Jansen P.M., van Marion A.M., Canninga-van Dijk M.R., Kluin P.M. i inni: Peripheral T-cell lymphomas unspecified presenting in the skin: analysis of prognostic factors in a group of 82 patients. Blood 2003, 102, 2213-2219.  
97. Dummer R., Kempf W., Hess Schmid M., Häffner A., Burg G.: Therapy of cutaneous lymphoma – current practice and future developments. Onkologie 2003, 26, 366-372.  
98. Zenahlik P., Fink-Puches R., Kapp K.S., Kerl H., Cerroni L.: Therapy of primary cutaneous B-cell lymphomas. Hautarzt 2000, 51, 19-24.  
99. Kirova Y.M., Piedbois Y., Le Bourgeois J.P.: Radiotherapy in the management of cutaneous B-cell lymphoma. Our experience in 25 cases. Radiother Oncol 1999, 52, 15-18.
100. Heinzerling L., Dummer R., Kempf W., Schmid M.H., Burg G.: Intralesional therapy with anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in primary cutaneous B-cell lymphoma. Arch Dermatol 2000, 136, 374-378.
101. Paul T., Radny P., Kröber S.M., Paul A., Blaheta H.J., Garbe C.: Intralesional rituximab for cutaneous B-cell lymphoma. Br J Dermatol 2001, 144, 1239-1243.
102. Kütting B., Bonsmann G., Metze D., Luger T.A., Cerroni L.: Borrelia burgdorferi-associated primary cutaneous B cell lymphoma: complete clearing of skin lesions after antibiotic pulse therapy or intralesional injection of interferon alfa-2a. J Am Acad Dermatol 1997, 36, 311-314.
103. Voss N., Kim-Sing C.: Radiotherapy in the treatment of dermatologic malignancies. Dermatol Clin 1998, 16, 313-320.
104. Heinzerling L.M., Urbanek M., Funk J.O., Peker S., Bleck O., Neuber K. i inni: Reduction of tumor burden and stabilization of disease by systemic therapy with anti-CD20 antibody (rituximab) in patients with primary cutaneous B-cell lymphoma. Cancer 2000, 89, 1835-1844.
105. Gellrich S., Muche J.M., Pelzer K., Audring H., Sterry W.: Anti-CD20 antibodies in primary cutaneous B-cell lymphoma. Initial results in dermatologic patients. Hautarzt 2001, 52, 205-210.
106. Sabroe R.A., Child F.J., Woolford A.J., Spittle M.F., Russell-Jones R.: Rituximab in cutaneous B-cell lymphoma: a report of two cases. Br J Dermatol 2000, 143, 157-161.
107. Rijlaarsdam J.U., Toonstra J., Meijer O.W., Noordijk E.M., Willemze R.: Treatment of primary cutaneous B-cell lymphomas of follicle center cell origin: a clinical follow-up study of 55 patients treated with radiotherapy or polychemotherapy. J Clin Oncol 1996, 14, 549-555.
108. Grange F., Bekkenk M.W., Wechsler J., Meijer C.J., Cerroni L., Bernengo M. i inni: Prognostic factors in primary cutaneous large B-cell lymphomas: a European multicenter study. J Clin Oncol 2001, 19, 3602-3610.
109. Soda R., Costanzo A., Cantonetti M., Orlandi A., Bianchi L., Chimenti S.: Systemic therapy of primary cutaneous B-cell lymphoma, marginal zone type, with rituximab, a chimeric anti-CD20 monoclonal antibody. Acta Derm Venereol 2001, 81, 207-208.
110. Bekkenk M.W., Vermeer M.H., Geerts M.L., Noordijk E.M., Heule F., van Voorst Vader P.C. i inni: Treatment of multifocal primary cutaneous B-cell lymphoma: a clinical follow-up study of 29 patients. J Clin Oncol 1999, 17, 2471-2478.
111. Cerroni L., Arzberger E., Pütz B., Höfler G., Metze D., Sander C.A. i inni: Primary cutaneous follicle center cell lymphoma with follicular growth pattern. Blood 2000, 15, 3922-3928.
112. Pimpirelli N., Vallecchi C.: Local orthovolt radiotherapy in primary cutaneous B-cell lymphomas: results in a series of 115 patients. Skin Cancer 1999, 14, 219-224.
113. Piccinno R., Caccialanza M., Berti E.: Dermatologic radiotherapy of primary cutaneous follicle center cell lymphoma. Eur J Dermatol 2003, 13, 49-52.
114. Smith B.D., Glusac E.J., McNiff J.M., Smith G.L., Heald P.W., Cooper D.L. i inni: Primary cutaneous B-cell lymphoma treated with radiotherapy: a comparison of the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the WHO classification systems. J Clin Oncol 2004, 22, 634-639.
115. Vermeer M.H., Geelen F.A., van Haselen C.W., van Voorst Vader P.C., Geerts M.L., van Vloten W.A. i inni: Primary cutaneous large B-cell lymphomas of the legs. A distinct type of cutaneous B-cell lymphoma with an intermediate prognosis. Dutch Cutaneous Lymphoma Working Group. Arch Dermatol 1996, 132, 1304-1308.
116. Brogan B.L., Zic J.A., Kinney M.C., Hu J.Y., Hamilton K.S., Greer J.P.: Large B-cell lymphoma of the leg: clinical and pathologic characteristics in a North American series. J Am Acad Dermatol 2003, 49, 223-228.
117. Ferreri A.J., Campo E., Seymour J.F., Willemze R., Ilariucci F., Ambrosetti A. i inni: International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG). Intravascular lymphoma: clinical presentation, natural history, management and prognostic factors in a series of 38 cases, with special emphasis on the “cutaneous variant”. Br J Haematol 2004, 127, 173-183.
118. Heese C., Beriwal S., Brady L.W., Vonderheid E.C.: Cutaneous T-cell Lymphoma. [w]: Principles and practice of radiation oncology. E.C. Halperin, C.A. Perez, L.W. Brady (red.) Wolters Kluwer/Lippincott, Wiliams and Wilkins, Philadelphia, 2008, 1766-1776.
119. Jones G.W., Kacinski B.M., Wilson L.D., Willemze R., Spittle M., Hohenberg G. i inni: Total skin electron radiation in the management of mycosis fungoides: consensus of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Cutaneons Lymphoma Project Group. J Am Acad Dermatol 2002, 47, 364-370.
120. Jarząbski A., Meder J., Kawecki A., Lampka E., Kania M., Kawczyńska M. i inni: Zastosowanie metody napromieniania całej skóry wiązką elektronów (total skin electron beam irradiation – TSEBI) w leczeniu ziarniniaka grzybiastego. Nowotwory 1994, 44, 244.
121. Jarema A., Lewocki M., Rubik A., Boehlke M., Rogowska D., Marzęcki Z. i inni: Napromienianie elektronami skóry całego ciała w przebiegu mycosis fungoides. Współcz Onkol 1999, 3, 123-125.
122. Bjarngard B.E., Chen G.T.Y., Piontek R.: Analysis of dose distributions in whole body superficial electron therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1977, 2, 319.
123. Page V., Gardner A., Karzmark C.J.: Patient dosimetry in the electron treatment of large superficial lesions. Radiology 1970, 94, 635.
124. Hoppe R.T., Cox R.S., Fuks Z., Price N.M., Bagshaw M.A., Farber E.M.: Electron beam therapy for mycosis fungoides: the Stanford experience. Cancer Treat Rep 1979, 63, 691-670.
125. Micaily B., Miyamoto C., Kantor G., Lessin S., Rook A., Brady L. i inni: Radiotherapy for unilesional mycosis fungoides. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998, 42, 361-364.
126. Micaily B., Moser C., Vonderheid E.C., Koprowski C., Lightfoot D., Markoe A. i inni: The radiation therapy of early stage mycosis fungoides. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990, 18, 1333-1339.
127. Maingon P., Truc G., Dalac S., Barillot I., Lambert D., Petrella T. i inni: Radiotherapy of mycosis fungoides: indications and results of total skin electron beam and photon beam irradiation. Radiother Oncol 2000, 54, 73-78.



Otrzymano: 21 IV 2010 r.
Zaakceptowano: 4 V 2010 r.