Lek roślinny Canephron w leczeniu i profilaktyce niepowikłanych zakażeń dolnych dróg moczowych

Wprowadzenie

Zakażenia układu moczowego (ZUM) pozostają istotnym problemem diagnostyczno-terapeutycznym mimo wzrastającej wiedzy na temat ich mechanizmów oraz właściwości wywołujących je uropatogenów.
Zakażenia układu moczowego należą do najczęstszych chorób infekcyjnych. Rocznie występują u 150 mln osób [1]. Stanowią 10–20% wszystkich zakażeń pozaszpitalnych i 40–50% zakażeń wewnątrzszpitalnych [2]. Z badań przeprowadzonych w Norwegii i USA wynika, że liczba chorych z ZUM leczonych ambulatoryjnie i szpitalnie systematycznie wzrasta [3, 4]. Zakażenia układu moczowego mogą wystąpić w każdym wieku, dotyczyć dolnych dróg moczowych lub przebiegać z zajęciem nerek, mieć charakter powikłany bądź niepowikłany oraz nawrotowy. Nawracające ZUM rozpoznawane są, gdy zakażenia występują przynajmniej dwa razy w ciągu 6 miesięcy trzy razy w ciągu roku [3, 4]. Głównym czynnikiem etiologicznym ZUM pozostaje Escherichia coli, odpowiadająca za 85–95% przypadków niepowikłanych postaci tej choroby. W zakażeniach powikłanych istotnie rośnie udział innych pałeczek Gram-ujemnych z rodziny Enterobacteriacae, np. Klebsiella, Proteus, Enterobacter oraz Citrobacter. Wśród bakterii Gram-dodatnich dominują Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus i Staphylococcus aureus [5–7].
Niepowikłane zakażenia dolnych dróg moczowych, będące przedmiotem niniejszego opracowania, najczęściej występują u kobiet. Cechuje je wysoka nawrotowość, szacowana na 40–50% [8]. Z badań Foxman i wsp. wynika, że u 30–44% kobiet z ZUM dojdzie do kolejnego zakażenia w ciągu 6 miesięcy, a u 48% w ciągu 12 miesięcy [9]. Niepowikłane infekcje dolnych dróg moczowych, nawet o dużej częstotliwości, nie są związane z ryzykiem uszkodzenia miąższu nerkowego oraz upośledzenia czynności nerek i nie dotyczy ich zwiększona śmiertelność, jednak są bardzo uciążliwe. Do najczęstszych objawów należą: ból podczas oddawania moczu, częstomocz, dyskomfort związany z mikcją (naglące parcia, trudności z rozpoczęciem, przerywany strumień, uczucie niepełnego opróżnienia pęcherza) oraz nykturia. Mogą im towarzyszyć bóle podbrzusza, stany podgorączkowe, rzadziej umiarkowana gorączka. Mocz jest mętny, niekiedy krwisty. Nawracające ZUM negatywnie wpływają na samopoczucie pacjentek i istotnie obniżają jakość ich życia [4, 10, 11].

Postępowanie w niepowikłanych zakażeniach dolnych dróg moczowych – nowe aspekty
Do rozwoju ZUM dochodzi wskutek zaburzenia równowagi pomiędzy zjadliwością bakterii wnikających do układu moczowego, głównie drogą wstępującą, a odpornością gospodarza, co prowadzi do wystąpienia zapalnej odpowiedzi w drogach moczowych.
Celem leczenia ZUM jest eliminacja stanu zapalnego wywołanego przez uropatogeny oraz zapobieganie nawrotom. W leczeniu niepowikłanych infekcji dolnych dróg moczowych powszechnie stosowane są antybiotyki lub chemioterapeutyki, tak jak w zakażeniach powikłanych i/lub przebiegających z zajęciem nerek, a inna jest ciężkość schorzenia.
W ostatnich latach zwraca się uwagę na konieczność zmiany postępowania w ostrych i nawracających niepowikłanych zakażeniach dolnych dróg moczowych [4, 8, 9].
Przemawia za tym kilka przesłanek. Po pierwsze, narasta oporność uropatogenów na antybiotyki [5, 6]. Coraz więcej bakterii jelitowych wytwarza β-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (extendend spectrum β-lactamase – ESBL), które są zdolne do hydrolizowania penicylin, cefalosporyn (również trzeciej i czwartej generacji) i aztreonamu [12, 13]. Wytwarzanie β-laktamaz jest zjawiskiem naturalnie występującym w świecie bakterii, niemniej powszechne stosowanie antybiotyków, nawet w przypadkach infekcji, w których możliwe jest inne skuteczne leczenie, doprowadziło do znacznego rozwoju β-laktamaz poprzez ich zróżnicowanie, rozszerzenie zakresu działania i rozprzestrzenienie między licznymi gatunkami bakterii jelitowych i pałeczek niefermentujących. Badania ostatnich lat pokazują istotny wzrost oporności E. coli, najczęstszego czynnika etiologicznego ZUM, na fluorochinolony oraz antybiotyki β-laktamowe. Lekooporność dotyczy również innych bakterii Gram-ujemnych. Taka sytuacja stwarza niebezpieczeństwo, że w przyszłości zabraknie leków efektywnych wobec patogennych bakterii. Po drugie, badania nad mikrobiotą przewodu pokarmowego dokumentują jej niekorzystne zmiany nawet po krótkotrwałym zastosowaniu antybiotyków [14]. Zaburzenia fizjologicznej flory bakteryjnej dotyczą także mikrobiomu układu moczowo-płciowego. W prawidłowych warunkach tworzy on biofilm zapobiegający adhezji uropatogenów do nabłonka dróg moczowo-płciowych i wydziela liczne substancje hamujące wzrost bakterii chorobotwórczych o wysokiej wirulencji [15].
Wreszcie, przewlekła antybiotykoterapia wiąże się z ryzykiem szeregu działań niepożądanych [16]. Wykazano na przykład, że spośród 100 tys. osób leczonych sulfametoksazolem z trimetoprimem u 3 może się rozwinąć rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka, wymagające hospitalizacji [17]. Fluorochinolony mogą powodować wymioty, biegunki i zaburzenia czynności wątroby [4, 18]. Stosowanie antybiotyków jest znanym czynnikiem ryzyka rozwoju zakażenia Clostridium difficile, które może mieć kliniczny przebieg od łagodnego do piorunującego, zagrażającego życiu [19]. Antybiotykoterapia może prowadzić do drożdżakowego zapalenia pochwy, co odnotowano u 22% kobiet leczonych z powodu niepowikłanych ZUM [20].
Zakażenie dolnych dróg moczowych u osób z niezaburzonymi mechanizmami odporności, które kontrolują i usuwają czynniki zagrażające integralności organizmu, może mieć charakter samoograniczający. Autorzy skandynawscy stwierdzili, że spośród 288 kobiet z niepowikłanym zakażeniem dolnych dróg moczowych, które otrzymywały placebo, po jednym tygodniu objawy podmiotowe samoistnie ustąpiły u 28% pacjentek, a 37% po 5–7 tygodniach obserwacji nie miało ani objawów, ani bakteriomoczu [21]. Również wyniki innych badań dowodzą, że u 25–42% pacjentów z niepowikłanym zapaleniem pęcherza moczowego dochodzi do wyzdrowienia bez leczenia [8, 22]. Baerheim wśród równoważnych empirycznych metod postępowania w praktyce lekarza rodzinnego w niepowikłanych zakażeniach wymienił: brak leczenia (zmniejszenie dolegliwości poprzez przyjmowanie większych ilości płynów), strategia „poczekamy-zobaczymy” (wait-and-see prescription), niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz 3-dniowa antybiotykoterapia [23]. W badaniu z randomizacją oceniającym efekty terapeutyczne ciprofloksacyny i ibuprofenu nie stwierdzono niższości tego ostatniego, ale grupa badana obejmowała tylko 79 kobiet [24]. W innym badaniu porównującym skuteczność leczenia fosfomycyną (n = 243, pojedyncza dawka 3 g) i ibuprofenem (n = 241, 3 razy 400 g przez 3 dni) wykazano całkowite ustąpienie objawów u 2/3 pacjentek otrzymujących tylko NLPZ [25]. Eliminacja stanu zapalanego będącego źródłem dolegliwości jest istotnym elementem terapii ZUM. Ważne jest zatem stosowanie leków przeciwzapalnych, ale konieczne są dalsze badania w tym zakresie.
Powyższe obserwacje przemawiają za zasadnością zmiany podejścia do leczenia niepowikłanych infekcji dolnych dróg moczowych. Wiadomo, że w prawidłowych warunkach dolne drogi moczowe nie są jałowe [26, 27]. Obecne w moczu bakterie tworzą urobiom niezbędny do prawidłowego funkcjonowania urothelium [14, 15]. Bezobjawowa bakteriuria może odgrywać rolę ochronną przed nawrotami ZUM [28].
Celem leczenia niepowikłanych infekcji dolnych dróg moczowych nie jest zatem „wyjałowienie” dróg moczowych. Stosowanie antybiotyków powinno być rozważne i mieć miejsce w przypadkach prostych ZUM niereagujących na inne metody terapii, a obligatoryjnie w ZUM powikłanych, z zajęciem nerek.

Terapie nieantybiotykowe
Przez wiele lat terapie nieantybiotykowe były stosowane jako dodatkowe, tradycyjne leczenie, niewystarczająco udokumentowane. Tylko pojedyncze badania z tego zakresu były randomizowane, a wyniki badań obserwacyjnych nie były jednoznaczne [29–31].
Obecnie następuje intensywny rozwój farmakognozji i fitoterapii, będący odpowiedzią na niedostatki leków syntetycznych. Wyniki szeregu prac zarówno eksperymentalnych, jak i klinicznych wskazują na zasadność stosowania preparatów roślinnych [7, 32, 33]. W badaniach in vitro wykazano działanie bakteriostatyczne ekstraktu z rozmarynu, który silnie hamował wzrost bakterii uropatogennych (E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa) wyizolowanych z moczu chorych na ZUM [33]. W randomizowanym badaniu, które objęło 200 kobiet w wieku 18–75 lat z ostrym zapaleniem pęcherza moczowego lub zaostrzeniem nawracających zakażeń dolnych dróg moczowych, porównano zastosowanie mieszanki ziołowej (ortosyfon groniasty, zioło nawłoci, korzeń jeżówki) i placebo. Wykazano wyższą skuteczność fitoterapii w łagodzeniu objawów ze strony dolnych dróg moczowych, ponadto mniejszy odsetek chorych wymagał następczej antybiotykoterapii (15,3% vs 49,2%) [34].
Należy podkreślić, że produktów roślinnych nie można stosować w sposób bezkrytyczny. Niektóre z nich mogą mieć niekorzystne działanie na organizm czy też wchodzić w interakcje z innymi lekami. Rekomendowana może być tylko tzw. racjonalna fitoterapia, czyli stosowanie produktów leczniczych pochodzenia roślinnego o ściśle kontrolowanym, powtarzalnym składzie, czystości i zawartości substancji czynnych, oparta na farmakognozji i potwierdzona wynikami badań klinicznych.
Lekiem roślinnym, który może być uwzględniony w terapii niepowikłanych zakażeń dolnych dróg moczowych jest Canephron.
Lek Canephron stanowi mieszaninę ziela tysiącznika (Centaurium erythraea Rafn s.l., herba), korzenia lubczyku (Levisticum officinale Koch, radix) i liścia rozmarynu (Rosmarinus officinalis L., folium) w stosunku 1 : 1 : 1 [15]. Składniki ziołowe zawierają związki chemiczne biologicznie aktywne, m.in. glikozydy fenolowe, kwasy fenylokarboksylowe, ftalidy, flawonoidy, sekoirydoidy i olejki eteryczne. W badaniach farmakologicznych wykazano, że Canephron ma działanie antybakteryjne, antyadhezyjne, przeciwzapalne, przeciwbólowe, rozkurczowe, moczopędne, ponadto zachowuje prawidłową florę jelitową [33, 35, 36]. Stosowany jest w leczeniu chorób zapalnych dolnych dróg moczowych oraz w kamicy układu moczowego. W Polsce jest zarejestrowany w postaci kropli i tabletek drażowanych u dzieci powyżej 12. roku życia i u dorosłych.
Nausch i wsp. w eksperymentalnych badaniach u zwierząt z zapaleniem pęcherza moczowego i gruczołu krokowego ocenili właściwości przeciwzapalne i przeciwbólowe mieszanki roślinnej BNO 2103, zawartej w leku Canephron, oraz mechanizmy leżące u ich podłoża (testy in vitro w ludzkich leukocytach oraz testy bezkomórkowe) [36]. Stwierdzili zmniejszenie stanu zapalnego i bólu, prawdopodobnie związane z hamowaniem biosyntezy prostaglandyny E2 i leukotrienu B4 i zasugerowali możliwość zastosowania BNO 2103 w leczeniu infekcji dróg moczowych. Wyniki te dobrze korespondują z wynikami badań klinicznych i/lub opiniami innych autorów wskazujących na objawowe leczenie w niepowikłanych infekcjach dolnych dróg moczowych jako wystarczające, ponadto – jako alternatywa dla antybiotykoterapii – mogące zmniejszać ryzyko wzrostu oporności bakterii i negatywny wpływ antybiotyków na florę jelitową [16, 24, 25]. W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy z podwójnie ślepą próbą nie stwierdzono wyższości antybiotykoterapii nad mieszanką ziołową BNO 1045 (Canephron N) w leczeniu ostrego niepowikłanego zapalenia dolnych dróg moczowych [37]. Badaniami objęto 659 kobiet w wieku 18–70 lat (średnia 44,3), z których połowa była leczona trometamolem fosfomycyny (F) – dawka jednorazowa 5,631 g, będąca ekwiwalentem 3 g fosfomycyny, a połowa lekiem Canephron N (C) – 2 tabletki trzy razy dziennie przez 7 dni. W ciągu 38 dni obserwacji od rozpoczęcia leczenia 89,77% pacjentek w grupie F i 83,51% pacjentek w grupie C nie wymagało dodatkowej antybiotykoterapii, co przy założeniu 15% marginesu równoważności nie jest różnicą istotną statystycznie. Wyniki dokumentują fakt, że lek roślinny Canephron nie ustępuje fosfomycynie w terapii kobiet z ww. rozpoznaniem. Najczęściej podawanym objawem ubocznym leczenia były zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które odnotowano u 22 pacjentek w grupie F i u 13 w grupie C. Ustępowanie objawów podmiotowych oceniono za pomocą kwestionariusza ACSS-QoL (Acute Cystitis Symptom Score – Quality of Life). Wykazano, że podawane dolegliwości były mniejsze w grupie F niż C w 4. dniu obserwacji, natomiast nie różniły się po zakończeniu leczenia (8. dzień) i na końcu badania. W podsumowaniu autorzy stwierdzili, że Canephron może być dobrą alternatywą dla antybiotykoterapii w niepowikłanych zakażeniach dolnych dróg moczowych i przyczynić się do redukcji antybiotykoterapii w codziennej praktyce klinicznej. Analogiczne wnioski wysunięto z wyników wcześ­niejszego, nierandomizowanego, wieloośrodkowego badania pilotażowego, do którego włączono 125 kobiet w wieku 18–65 lat z ostrym zapaleniem pęcherza moczowego [38].
W innych badaniach oceniano zastosowanie leków roślinnych w profilaktyce nawrotów niepowikłanych zakażeń dolnych dróg moczowych. Obecnie przewlekłe stosowanie antybiotyków lub chemioterapeutyków w profilaktyce nawracających ZUM nie jest zalecane [4]. Brakuje przekonujących dowodów na jego skuteczność, ponadto eliminuje się w ten sposób narastającą oporność na antybiotyki i potencjalne objawy uboczne tych leków. Sabadash i wsp. wykazali, że dodanie preparatu Canephron N do fluorochinolonu (ofloksacyna) spowodowało zmniejszenie nawrotów ZUM w grupie otrzymującej skojarzoną terapię w porównaniu z leczonymi tylko antybiotykiem. Dodatkowo odnotowano większe złagodzenie dolegliwości typowych dla zapalenia pęcherza moczowego podczas stosowania Canephronu, co można wiązać z jego działaniem przeciwzapalnym, spazmolitycznym i antynocyceptywnym [39]. W badaniach klinicznych w grupie chorych z cukrzycą i zespołem metabolicznym oraz nawracającymi ZUM stwierdzono, że 3-miesięczna profilaktyka z zastosowaniem Canephronu była tak samo skuteczna jak standardowa profilaktyka antybiotykowa [30].
Canephron może być także rozważony w okołozabiegowej profilaktyce zapaleń pęcherza moczo­wego [40]. Miotła i wsp. oceniali zastosowanie Canephronu w profilaktyce u kobiet z wysokim ryzykiem ZUM poddawanych badaniom urodynamicznym. Nie stwierdzono różnic w występowaniu ZUM pomiędzy grupą otrzymująca Canephron (5 ml trzy razy dziennie przez 7 dni) a grupą otrzymującą fosfomycynę z trometamolem (jednorazowo 3 g), co wskazuje na podobną skuteczność obu badanych leków [41].
W 2019 r. zespół polskich ekspertów w dziedzinie urologii przedstawił zalecenia leczenia i profilaktyki ZUM, w których uwzględniono stosowanie leku Canephron [42]. Autorzy stwierdzili, że Canephron może być rozważony w leczeniu i profilaktyce niepowikłanych infekcji dolnych dróg moczowych nie tylko z uwagi na jego skuteczność i bezpieczeństwo, lecz także w celu redukcji ilości przepisywanych antybiotyków i ryzyka narastania wielolekooporności drobnoustrojów.
Badania dotyczące zastosowania Canephronu były prowadzone również u dzieci. Są one nieliczne i dotyczą małych grup. Opisano szybszą normalizację badań moczu w grupie dzieci z ZUM leczonych anty­biotykami i Canephronem w porównaniu z grupą leczoną tylko antybiotykami [43]. Wykazano, że nawroty zakażeń dolnych dróg moczowych u dzieci przyjmujących profilaktycznie Canephron lub nitrofurantoinę przez 3 miesiące były rzadsze niż u dzieci niestosujących żadnej profilaktyki. Co istotne, mniej objawów ubocznych odnotowano w grupie leczonej Canephronem niż w grupie otrzymującej nitrofurantoinę [44]. Ivanow i wsp. ocenili efektywność leku Canephron w terapii i profilaktyce nawrotów ostrego zapalenia pęcherza moczowego u dzieci [45]. Jedna grupa chorych była leczona przez 3 dni cefalosporyną III generacji (Cefixim), druga tym samym antybiotykiem w połączeniu z Canephronem, który następnie był podawany przez 3 miesiące. Autorzy stwierdzili, że Canephron przyspiesza leczenie ZUM (I grupa – 76,7%, II – 93,3% ujemnych posiewów moczu w 3. dobie terapii) oraz zapobiega nawrotom (w 90. dniu obserwacji nie stwierdzono ZUM u 96,7% przyjmujących lek roślinny i u 73,3% bez leczenia). Nie odnotowano istotnych objawów ubocznych u dzieci przyjmujących Canephron [30, 43, 44]. W opinii polskich ekspertów z zakresu nefrologii dziecięcej, urologii dziecięcej i medycyny rodzinnej Canephron może być rozważony w leczeniu niepowikłanych infekcji dolnych dróg moczowych i uwzględniony jako element profilaktyki nawracających ZUM u nastolatków [46].
W ubiegłym roku opublikowano wyniki dużego retrospektywnego badania, którego celem była ocena leczenia preparatem Canephron w porównaniu ze standardową antybiotykoterapią u osób z ostrym zapaleniem pęcherza moczowego w odniesieniu do nawrotów ZUM, konieczności dodatkowej anty­biotykoterapii, przebywania na zwolnieniu lekarskim z powodu zakażenia oraz powikłań w postaci odmiedniczkowego zapalenia nerek [47]. Analizą objęto dane pacjentów leczonych ambulatoryjnie przez lekarzy pierwszego kontaktu, ginekologów i urologów w prawie 3000 praktykach niemieckich. Spośród 498 145 pacjentów z rozpoznanym ZUM pomiędzy styczniem 2015 r. a czerwcem 2019 r., po uwzględnieniu kryteriów włączenia (m.in. dysponowanie obserwacjami przynajmniej 12-miesięcznymi i brak leczenia antybiotykami minimum przez 30 dni przed diagnozą ZUM – punkt 0) do analizy włączono dane 2320 pacjentów, którzy otrzymali Canephron (grupa C, wiek 51,3 ±19,9 roku, 81% kobiet) i 158 592 leczonych antybiotykami (grupa A, wiek 55,0 ±20,8 roku, 90,8% kobiet). W okresie pomiędzy 30. a 365. dniem od diagnozy ZUM stwierdzono istotnie mniejszą liczbę sporadycznych infekcji (przynajmniej jedna) w grupie C w porównaniu z A, odpowiednio 12,3% i 17,2% (p < 0,001). Różnicę tę odnotowano zarówno u kobiet, jak i mężczyzn oraz w podgrupach wiekowych (≤ 40. roku życia, 41.–60. roku życia i > 60. roku życia). Częste infekcje (minimum 3 w okresie pomiędzy 2. a 365. dniem lub minimum 2 w okresie 2–184 dni od punktu 0) wykazano u 3,1% w grupie C i 5% w grupie A (p < 0,001). Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami dotyczących odsetka pacjentów przebywających na zwolnieniu lekarskim przynajmniej przez 3 dni oraz pacjentów, którzy wymagali dodatkowej anty­biotykoterapii w okresie od 1. do 30. dnia od postawienia diagnozy (odpowiednio 8,8% i 9,0%, p = 0,93). Co istotne, w dłuższej obserwacji (31–365 dni) chorzy leczeni Canephronem rzadziej mieli przepisywane antybiotyki niż chorzy wyjściowo poddani antybiotykoterapii (23,4% vs 32,8%, p < 0,001). Odmiedniczkowe zapalenie nerek wystąpiło relatywnie rzadko w obu grupach (1,6% w grupie C i 1,5% w grupie A) w okresie do 3 lat od włączenia do badania. W podsumowaniu autorzy badania stwierdzili, że Canephron jest skutecznym lekiem w terapii niepowikłanych zakażeń dolnych dróg moczowych (91,2% stosujących go pacjentów nie potrzebowało dodatkowego antybiotyku), ponadto bezpiecznym i dobrze tolerowanym, co sprawia, że może być alternatywą dla antybiotyków. Za jego preferowaniem przemawia także istotnie niższe ryzyko nawrotów, zarówno sporadycznych, jak i częstych, we wszystkich grupach pacjentów

Uwagi końcowe

Postępowanie w niepowikłanych zakażeniach dolnych dróg moczowych, należących do najczęstszych schorzeń infekcyjnych, wciąż pozostaje wyzwaniem. Dotyczy ono zarówno leczenia stanów ostrych, jak i profilaktyki nawrotów. Głównymi lekami w terapii pozostają antybiotyki i chemioterapeutyki o działaniu przeciwbakteryjnym. Ich stosowanie nie zawsze jest efektywne i satysfakcjonujące dla pacjentów. Wśród najczęstszych błędów w leczeniu wymieniane są: nadużywanie antybiotyków i chemioterapeutyków, leczenie bezobjawowej bakteriurii, brak identyfikacji czynników ryzyka oraz brak stopniowania profilaktyki, w tym nieuwzględnianie profilaktyki behawioralnej i nieantybiotykowej. Dlatego też coraz częściej podnoszona jest przez badaczy i klinicystów różnych specjalności konieczność zmiany paradygmatu terapii w niepowikłanych zakażeniach dolnych dróg moczowych. Antybiotyki powinny być zarezerwowane dla umiarkowanych i ciężkich schorzeń. Ich powszechne stosowanie prowadzi m.in. do narastającej oporności, która może stanowić ogólnoświatowe zagrożenie dla zdrowia. W tej sytuacji uwzględnienie racjonalnej fitoterapii jako integralnej części wielokierunkowego leczenia i profilaktyki ZUM jest szczególnie istotne. Przy zlecaniu leków roślinnych, jak w przypadku wszystkich leków, należy uwzględnić ich charakterystykę, możliwe działania niepożądane, a także tolerancję, współchorobowość i compliance pacjenta. Lek roślinny Canephron zasługuje na uwagę ze względu na swoje działanie przeciwbólowe,
przeciwzapalne, antybakteryjne, rozkurczowe, moczopędne, a ponadto dlatego, że zachowuje prawidłową florę jelitową. Dotychczasowe badania wskazują na skuteczność i bezpieczeństwo jego stosowania w codziennej praktyce klinicznej oraz poprawę jakości życia chorych. Istnieje pilna potrzeba prowadzenia dalszych badań randomizowanych nad zastosowaniem Canephronu w leczeniu i profilaktyce ZUM w różnych grupach pacjentów.

Piśmiennictwo