Leki biologiczne w terapii atopowego zapalenia skóry – rekomendacje Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego, Polskiego Towarzystwa Alergologicznego, Polskiego Towarzystwa Pediatrycznego oraz Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej

Wprowadzenie

Atopowe zapalenie skóry (AZS) (ICD-10 L20) to choroba przewlekła, która występuje głównie u dzieci (10–20%) i utrzymuje się do wieku dorosłego u ok. 1/5 tej grupy [1]. Częstość występowania AZS u dorosłych oszacowano na 2,1–4,9% [2]. W wieku dorosłym choroba pojawia się po raz pierwszy u 1/4 dorosłych pacjentów chorujących na AZS [3]. W ponad 60% przypadków występuje podwyższone ryzyko rozwoju objawów atopowych ze strony innych narządów. Atopowe zapalenie skóry to pierwszy krok w marszu atopowym, w którego przebiegu mogą się rozwinąć: alergia pokarmowa (15%), alergiczny nieżyt nosa (34%) i astma oskrzelowa (20–35%). Bardzo silny i uporczywy świąd, nadwrażliwosć oraz widoczne zmiany zapalne na skórze i stygmatyzacja znacznie obniżają jakość życia i są często przyczyną niepokoju, zaburzeń snu, absencji w szkole i w pracy, izolacji społecznej, a także stanów depresyjnych, chorób psychicznych i myśli samobójczych. Dzieci z AZS są bardziej narażone na otyłość brzuszną i nadciśnienie tętnicze [5]. Do chorób skóry związanych z AZS należą: rybia łuska (łac. ichthyosis vulgaris), choroby infekcyjne, takie jak liszajec (łac. impetigo) i wyprysk opryszczkowaty (łac. eczema herpeticum), oraz immunologiczne, takie jak łysienie plackowate (alopecia areata) i bielactwo (vitiligo). U pacjentów z AZS często występuje łupież biały (pityriasis alba) i rogowacenie mieszkowe (keratosis pilaris) [6, 7]. U osób z AZS o ciężkim przebiegu w wieku dorosłym może się rozwinąć chłoniak skóry. Ponadto opisano związek AZS z otyłością, zespołem metabolicznym, chorobami sercowo-naczyniowymi i osteoporozą [8, 9].

Leki biologiczne w atopowym zapaleniu skóry

Nowoczesne leczenie AZS obejmuje dwie grupy produktów leczniczych: przeciwciała monoklonalne działające precyzyjnie, hamujące konkretne cytokiny lub ich receptory, oraz agonistów lub antagonistów małych cząsteczek, których działanie jest szersze. Obecnie wiadomo, że równolegle do defektu w barierze naskórkowej oraz zaburzeń homeostazy mikrobioty skóry w AZS występuje immunologicznie nieprawidłowa aktywność układu Th2-komórkowego wyrażająca się nadmierną aktywnością takich cytokin, jak IL-4, IL-13, cytokin wydzielanych przez limfocyty Th17, Th22, Th1 oraz cytokin pochodzących bezpośrednio z uszkodzonego naskórka (IL-33, TSLP, IL-25) [10–12]. Zaangażowanie układu Th2-komórkowego wydaje się głównym czynnikiem, niezależnym etnicznie oraz fenotypowo i endotypowo, czyli dotyczącym każdego pacjenta z AZS [13–15]. Dlatego też kierowanie leczenia na zahamowanie układu Th2-komórkowego jest jak najbardziej uzasadnione. W 2017 r. Agencja Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) i Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency – EMA) wydały zgodę na zarejestrowanie dupilumabu – pierwszego leku biologicznego w AZS do leczenia jego postaci umiarkowanej i ciężkiej.

Dupilumab

Dupilumab to ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG4 skierowane przeciwko podjednostce α receptora dla IL-4 (IL-4Rα), dzięki czemu blokuje zarówno IL-4, jak i IL-13. Aktualna rejestracja leku obejmuje leczenie umiarkowanej do ciężkiej postaci AZS u pacjentów w wieku od 12 lat.

Skuteczność terapii dupilumabem u dzieci od 6. roku życia, młodzieży i dorosłych

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu w monoterapii lub jednocześnie z aplikowanymi miejscowo glikokortykosteroidami (GKS) u dorosłych oceniano w badaniach fazy IIb z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo – LIBERTY AD SOLO 1 z udziałem 452 pacjentów, LIBERTY AD SOLO 2 z udziałem 1379 pełnoletnich pacjentów z AZS oraz LIBERTY AD CHRONOS z udziałem 740 pacjentów z trwającym do 52 tygodni AZS [16–19]. Do badań kwalifikowano chorych z wcześniej niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo, z ciężkim i umiarkowanym AZS ocenianym na podstawie wyniku ogólnej oceny przez badacza (investigator’s global assessment – IGA) ≥ 3, wskaźnika powierzchni i nasilenia wyprysku (ang. eczema area and severity index – EASI) ≥ 16 oraz zajętej powierzchni ciała (body surface area – BSA) ≥ 10%. Dupilumab znacząco zmniejszał obiektywne i subiektywne objawy oraz poprawiał jakość życia pacjentów z umiarkowanym i ciężkim AZS. Obserwowano redukcję wyniku w skali SCORAD i EASI-75, zmniejszenie nasilenia świądu, lęku lub depresji i zaburzeń snu u dorosłych [16–21]. Lek jest podawany podskórnie (s.c.) w dawce pierwszorazowej 600 mg, a następnie co 2 tygodnie w dawce 300 mg s.c. W grupie młodzieży powyżej 12. roku życia zrandomizowano 251 pacjentów w wieku średnio 14,5 ±1,7 roku. W większości mieli oni inne towarzyszące choroby alergiczne, takie jak astma, alergia pokarmowa, alergiczny nieżyt nosa. Dupilumab znacząco zmniejszył objawy przedmiotowe i podmiotowe oraz poprawił jakość życia młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej postaci AZS przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa. Skuteczność leku w przypadku podawania co 2 tygodnie była zdecydowanie lepsza niż w przypadku podawania co 4 tygodnie [22]. Wyniki uzyskano i oceniano po 16 tygodniach trwania leczenia. Lek podawano podskórnie w dawce 200 mg dzieciom o masie ciała < 60 kg lub 300 mg o masie ciała  60 kg co 2 tygodnie lub 300 mg co 4 tygodnie.
Dostępne są dane z III fazy badania klinicznego leczenia dupilumabem z towarzyszącym leczeniem miejscowym GKS (mGKS) u dzieci w wieku 6–11 lat z ciężkim AZS nieadekwatnie kontrolowanym leczeniem miejscowym [23]. Do 16-tygodniowego badania włączono 367 dzieci. Dupilumab okazał się skuteczny i poprawiał jakość życia pacjentów w tej grupie wiekowej. Optymalna dawka pod względem skuteczności i działań niepożądanych to 300 mg co 4 tygodnie dla dzieci o masie < 30 kg oraz 200 mg co 2 tygodnie dla dzieci o masie  30 kg [23]. Dane z rejestrów i opisy pacjentów leczonych dupilumabem w rzeczywistości, poza badaniami klinicznymi, wskazują na porównywalne wyniki z uzyskanymi w badaniach klinicznych [24–29].

Działania niepożądane podczas terapii dupilumabem u dzieci od 6. roku życia, młodzieży i dorosłych

Najczęstszym działaniem niepożądanym, obserwowanym u 22,1% dorosłych pacjentów leczonych dupilumabem w badaniach klinicznych jest zapalenie spojówek i zapalenie powiek [30, 31]. Powikłanie to w obserwacjach dotyczących stosowania leku poza badaniami klinicznymi występuje u 38,2% pacjentów [26]. Sugerowanym leczeniem są stosowanie sztucznych łez, krople z mGKS (fluorometolon 0,1%), miejscowe inhibitory kalcyneuryny (mIK) aplikowane na powieki w umiarkowanych przypadkach oraz krople do oczu lub maści zawierające cyklosporynę lub takrolimus w ciężkich postaciach [31, 32]. Większość przypadków zapalenia spojówek ma charakter przejściowy i można je z powodzeniem leczyć, kontynuując terapię dupilumabem [29]. Wskaźniki infekcji u dorosłych stosujących dupilumab i placebo okazały się podobne. Dupilumab nie zwiększał ryzyka infekcji, zapalenia nosogardzieli i zakażenia górnych dróg oddechowych, a ogólnoustrojowe stosowanie leków przeciwinfekcyjnych było mniejsze w grupie leczonej dupilumabem. Wśród pacjentów stosujących dupilumab obserwowano mniej poważnych lub ciężkich zakażeń bakteryjnych i innych nieopryszczkowych zakażeń skóry [33]. Spośród działań niepożądanych przy długotrwałym stosowaniu dupilumabu stwierdzono pojawianie się paradoksalnego rumienia twarzy, dekoltu i szyi, zwykle po 10–39 tygodniach [34, 35]. W grupie młodzieży powyżej 12. roku życia leczonej dupilumabem obserwowano większy odsetek zapalenia spojówek i odczynów w miejscu podania leku oraz niższe wskaźniki nieopryszczkowych infekcji skóry [21]. U dzieci z ciężkim AZS w wieku 6–11 lat leczonych dupilumabem częściej występowały zapalenie spojówek oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia niż w grupie przyjmującej placebo [23]. Konieczne są dalsze badania w grupie pediatrycznej.

Badania laboratoryjne, monitorowanie w trakcie terapii dupilumabem

Jak wynika z oceny rezultatów dostępnych badań klinicznych prowadzonych u dorosłych, w trakcie terapii dupilumabem nie ma potrzeby monitorowania laboratoryjnego [36]. Jednak przed terapią i podczas leczenia dupilumabem (po 16 tygodniach i potem co 3 miesiące) sugeruje się wykonywanie badań podstawowych (morfologia krwi z rozmazem, AspAT, AlAT, kreatynina, mocznik, CRP). Przed rozpoczęciem terapii dodatkowo zaleca się przeprowadzenie próby ciążowej u kobiet w wieku rozrodczym, badania elektrokardiograficznego (EKG) oraz rentgenograficznego (RTG) klatki piersiowej (tab. 1). Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży są ograniczone czasowo, a liczebność grupy pediatrycznej wskazuje na potrzebę poszerzenia badań w tych grupach wiekowych. Bezpieczeństwo długoterminowej terapii dupilumabem u dzieci od 6. roku życia, młodzieży i dorosłych Długoterminowe bezpieczeństwo do 3 lat stosowania dupilumabu zostało określone dla dorosłych [37, 38]. U dzieci w wieku 12–17 lat dane dotyczące bezpieczeństwa obejmują czas do 52 tygodni leczenia dupilumabem [39]. Zarówno w tej grupie, jak i w grupie 6–11 lat brakuje obecnie wyników badań trwających powyżej roku [23, 39].

Dupilumab w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w atopowym zapaleniu skóry

Dupilumab powinien być łączony z codziennym stosowaniem emolientów i w razie potrzeby miejscowych leków przeciwzapalnych [40].

Rekomendacja

Stosowanie dupilumabu zaleca się pacjentom od 12. roku życia z umiarkowanym i ciężkim AZS (EASI ≥ 16, SCORAD ≥ 25), którzy nie reagują na leczenie miejscowe. Czas terapii zależy od ustępowania choroby i decyzji lekarza leczącego. Dupilumab może być samodzielnie aplikowany podskórnie przez pacjenta lub jego opiekunów w warunkach domowych (tab. 2). W przypadku braku poprawy po 16 tygodniach stosowania dupilumabu (ocenianej jako nieuzyskanie co najmniej 50% redukcji wskaźnika EASI) należy przerwać leczenie tym lekiem.

Inne leki biologiczne – przeciwciała monoklonalne w terapii atopowego zapalenia skóry

Aktualnie trwają badania kliniczne z randomizacją prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, które oceniają skuteczność i bezpieczeństwo innych leków biologicznych u dorosłych pacjentów z umiarkowanym i ciężkim AZS. Dostępne są wyniki badań dla przeciwciał monoklonalnych, takich jak lebrikizumab (anty-IL-13), tralokinumab, nemolizumab (anty-IL-31Rα), fezakinumab (anty-IL22), etokimab (anty-IL-33) i tezepelumab (anty-TSLP).

Lebrikizumab

Lebrikizumab to przeciwciało monoklonalne wiążące IL-13. Do badania klinicznego fazy II z randomizacją kontrolowanego placebo włączono 209 dorosłych pacjentów z ciężkim i umiarkowanym AZS, u których mGKS okazały się nieskuteczne. Skuteczność i bezpieczeństwo leku oceniono po 12 tygodniach. Dawkę 125 mg lebrikizumabu podawano pacjentom co 4 tygodnie podskórnie i jednocześnie dozwolone było stosowanie mGKS. Lebrikizumab pozwalał na uzyskanie znaczącej poprawy klinicznej i był dobrze tolerowany [41].

Tralokinumab

Tralokinumab to przeciwciało monoklonalne wiążące IL-13. Wyniki badania klinicznego fazy IIb opublikowano w 2019 r. Badaniem objęto 204 dorosłych chorych z umiarkowanym i ciężkim AZS. Lek stosowano w skojarzeniu z mGKS. Wyniki podsumowane po 12 tygodniach terapii wskazały, że leczenie tralokinumabem było związane z wczesną i trwałą poprawą objawów AZS przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa i tolerancji leku [42].

Nemolizumab

Ze względu na patogenezę świądu w AZS nemolizumab, przeciwciało skierowane przeciwko receptorowi IL-31, dawał nadzieję na poprawę w zakresie tego uporczywego objawu. W badaniu fazy II obejmującym 264 dorosłych pacjentów z ciężkim i umiarkowanym AZS, które nie poddawało się leczeniu mGKS, po 12 tygodniach terapii nemolizumabem wykazano znaczące złagodzenie świądu. Ograniczona liczba włączonych do badania pacjentów oraz krótki czas oceny (12 tygodni na etapie podsumowania wyników) nie pozwoliły jednak autorom wnioskować na temat działań niepożądanych [43]. Kolejne badanie fazy IIb z nemolizumabem w dawce 10 mg, 30 mg i 90 mg podawanym podskórnie co 4 tygodnie 226 pacjentom podsumowano po 24 tygodniach leczenia. Nemolizumab powodował szybką i trwałą poprawę skórnych objawów zapalnych i świądu z maksymalną skutecznością obserwowaną przy dawce 30 mg. Profil bezpieczeństwa nemolizumabu oceniono jako akceptowalny [44]. Lek ten poddano też długoterminowej ocenie wśród 264 pacjentów z umiarkowanym i ciężkim AZS. Nemolizumab stosowany przez 64 tygodnie okazał się skuteczny i był dobrze tolerowany. Obserwowano podobne odpowiedzi w zakresie poprawy EASI-75 w grupie leczonej i placebo, niemniej znacząco zmniejszył się świąd u chorych, którym podawano lek [45].

Fezakinumab

Fezakinumab, przeciwciało przeciw IL-22, oceniano w badaniu klinicznym fazy IIa u 60 pacjentów z umiarkowanym i ciężkim AZS niekontrolowanym mGKS. Badanie trwało 20 tygodni, a wyniki podsumowano w 12. tygodniu. Fezakinumab był dobrze tolerowany, dawał długotrwałą poprawą kliniczną po ostatnim podaniu [46].

Etokimab

Etokimab to przeciwciało monoklonalne IgG1 anty-IL-33. Badanie fazy IIa objęło 12 dorosłych pacjentów z AZS w postaci od umiarkowanej do ciężkiej. Pacjenci otrzymali jednorazowo etokimab. Obserwowano szybką i trwałą poprawę kliniczną, przy czym 83% chorych osiągnęło EASI50, a 33% EASI75, ze zmniejszeniem liczby eozynofilów we krwi obwodowej w 29. dniu po podaniu leku. Wyniki te potwierdzają rolę IL-33 w modulowaniu kaskady zapalnej w skórze atopowej i potwierdzają jej terapeutyczny potencjał w leczeniu AZS [47].

Tezepelumab

Tezepelumab to przeciwciało monoklonalne przeciwko limfopoetynie zrębu grasiczego (anti-TSLP). Ze względu na rolę TSLP w patogenezie AZS cytokina ta, wywodząca się z uszkodzonych keratynocytów, budzi duże nadzieje jako cel terapeutyczny. Wyniki badania fazy IIa obejmującego 113 pacjentów z umiarkowanym i ciężkim AZS, którzy jednocześnie z lekiem badanym stosowali mGKS, podsumowano w 12. i 16. tygodniu trwania leczenia dawką 280 mg podawaną podskórnie co 2 tygodnie. EASI50 osiągnęło więcej pacjentów leczonych tezepelumabem niż placebo, jednak nie były to różnice statystycznie istotne, choć obserwowano wzrost odsetka odpowiadających w 16. tygodniu obserwacji [48].

Antagoniści cząsteczki OX40

OX40 to receptor kostymulujący na aktywowanych limfocytach T (CD4). W pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne anty-OX40 badano pod nazwą KHK4083 oraz GBR830. W badaniu fazy I oceniano farmakokinetykę i immunogenność KHK4083 u 22 japońskich pacjentów z umiarkowanym i ciężkim AZS. Lek podawano w dawce 10 mg/kg m.c. dożylnie w dniach 1., 15. i 29., a chorych obserwowano do dnia 155. Wielokrotny wlew dożylny KHK4083 miał akceptowalny profil bezpieczeństwa. Po zakończeniu leczenia KHK4083 stwierdzono utrzymującą się poprawę objawów AZS [49]. Zastanawiające jest, czy wyniki te można ekstrapolować na populację europejską w obliczu hipotez lub teorii zróżnicowania endotypów AZS także w kontekście etnicznym. GBR830 oceniano też wśród pacjentów amerykańskich z umiarkowanym i ciężkim AZS w badaniu fazy IIa, do którego włączono 64 osoby. Lek w dniu 1. i 29. otrzymało ponad 40 pacjentów, a w 40 przypadkach jego działanie oceniono w preparatach histopatologicznych. Dwie dawki GBR830 podane w odstępie 4 tygodni były dobrze tolerowane i indukowały ustępowanie zmian tkankowych i klinicznych do dnia 71., co potwierdza potencjał terapeutyczny tego leku [50]. Wyniki badań z wyżej opisanymi przeciwciałami monoklonalnymi dotyczą fazy II u osób dorosłych. Wyraźnym ograniczeniem jest mała liczebność badanych grup. Niebawem można się spodziewać wyników fazy III tych badań.

Agoniści i antagoniści małych cząsteczek

Inhibitory JAK-STAT to grupa leków intensywnie badanych w AZS w ostatnich latach. Działają one mniej wybiórczo niż przeciwciała monoklonalne. Blokują aktywację kinaz janusowych, przemieszczanie sygnału do jądra komórkowego, a także transkrypcję wielu cytokin prozapalnych. Wyniki dotychczasowych badań są obiecujące. Leki te stosuje się głównie doustnie lub miejscowo.

Abrocytynib

Abrocytynib to selektywny inhibitor JAK1. Badanie fazy IIb, z randomizacją, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo (RDBPC) przeprowadzono wśród 267 dorosłych pacjentów z umiarkowanym i ciężkim AZS z niewystarczającą odpowiedzią lub przeciwwskazaniem do leczenia miejscowego. Wyniki podsumowane po 12 tygodniach leczenia wykazały, że abrocytynib podawany doustnie raz dziennie był skuteczny i dobrze tolerowany w krótkotrwałym stosowaniu u dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego AZS. Konieczne były jednak dodatkowe badania, aby ocenić długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo leku [51]. W tym roku opublikowano wyniki badania fazy III JADE [52]. Trzystu osiemdziesięciu siedmiu pacjentów od 12. roku życia z umiarkowanym i ciężkim AZS stosowało lek w dawce 100 mg lub 200 mg. Badanie trwa nadal, ale wyniki podsumowane już po 12 tygodniach terapii wykazały efekt kliniczny EASI75 przy obu dawkach leku. Monoterapia doustnym abrocytynibem raz na dobę była skuteczna i dobrze tolerowana u młodzieży i dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego AZS [52].

Baricytynib

Baricytynib jest selektywnym inhibitorem JAK1 i JAK2. Badanie fazy II RDBPC przeprowadzono u 124 dorosłych pacjentów z umiarkowanym i ciężkim AZS. Lek w dawce 4 mg i 2 mg stosowano doustnie z możliwością jednoczesnego aplikowania mGKS. Po 16 tygodniach badania osiągnięto znaczne zmniejszenie nasilenia objawów klinicznych i poprawę jakości życia. Warto zauważyć, że poprawę w zakresie objawów klinicznych, w tym redukcję świądu, stwierdzono już w 1. tygodniu leczenia u pacjentów przyjmujących lek w dawce 4 mg. Nie obserwowano poważnych zdarzeń niepożądanych [53]. Wyniki badania fazy III opublikowano w bieżącym roku. W ramieniu BREEZE-AD1 wzięło udział 624 pacjentów, a w BREEZE-AD2 615 pacjentów z umiarkowanym i ciężkim przebiegiem AZS. Wyniki zebrano po 16 tygodniach terapii baricytynibem w dawce 1 mg, 2 mg i 4 mg. Lek poprawił kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim AZS i powodował szybkie zmniejszenie świądu. Profil bezpieczeństwa był zgodny z wcześniejszymi wynikami badań klinicznych baricytynibu w AZS. Badanie trwa i należy spodziewać się nowych podsumowań wyników w niedługim czasie [54].

Upadacytynib

Upadacytynib to selektywny inhibitor JAK1. Wyniki badania fazy IIb zaplanowanego na 88 tygodni u pacjentów dorosłych z umiarkowanym i ciężkim AZS potwierdziły znaczący wpływ leku na redukcję świądu od 2. dnia terapii [55]. Równoległe badanie z udziałem 167 pacjentów dorosłych z umiarkowanym i ciężkim AZS wykazało skuteczność leku ocenianą przy użyciu skal EASI i NRS (skala nasilenia świądu), IGA we wszystkich stosowanych dawkach, tj. 7,5 mg, 15 mg i 30 mg po 16 tygodniach terapii. W przypadku upadacytynibu obserwowano zależność dawka–odpowiedź: dawka 30 mg raz na dobę przyniosła największe korzyści kliniczne. Nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę [56].

Tofacytynib

Tofacytynib to nieselektywny inhibitor JAK1/3. Podawano go doustnie 6 pacjentom z umiarkowanym i ciężkim AZS i obserwowano redukcję objawów mierzonych skalą SCORAD bez działań niepożądanych do 29 tygodni leczenia, stosowano go też miejscowo w formie 2% maści [57, 58]. Do badania fazy IIa włączono 69 pacjentów z łagodnym i umiarkowanym AZS. Wyniki po 4 tygodniach terapii miejscowej wykazały znacznie większą skuteczność kliniczną leku niż placebo z wczesnym początkiem działania (poprawa w zakresie świądu już po 2 dniach terapii) [58].

Ruksolitynib (RUX)

Skuteczność i bezpieczeństwo kremu z ruksolitynibem (selektywnym inhibitorem JAK1 i JAK2) w stężeniach od 0,15% do 1,5% oceniano w kontrolowanych badaniach klinicznych fazy II z randomizacją wśród 307 pacjentów dorosłych z łagodnym i umiarkowanym AZS. Obserwowano szybkie ustępowanie świądu w czasie 36 godzin leczenia i poprawę jakości życia przy dobrej tolerancji leku [59].

Delgocytynib

Delgocytynib to inhibitor JAK1/2/3 i TYK2. Dostępne są wyniki badania fazy III prowadzonego u 158 japońskich pacjentów od 16. roku życia z umiarkowanym i ciężkim AZS, u których 0,5% delgocytynib w maści stosowany przez 28 tygodni był skuteczny i dobrze tolerowany [60]. We wcześniejszym badaniu fazy II wśród 327 pacjentów dorosłych z umiarkowanym i ciężkim AZS sprawdzano lek w stężeniach 0,25%, 0,5%, 1%, 3% w maści stosowanej 2 razy dziennie. Wyniki wykazały znaczącą i szybką poprawę objawów klinicznych obiektywnych i nasilenia świądu z korzystnym profilem bezpieczeństwa [61]. Podobnie w badaniu fazy II prowadzonym u 103 dzieci w wieku 2–15 lat z zastosowaniem delgocytynibu w stężeniu 0,25% i 0,5% 2 razy dziennie wykazano poprawę objawów przedmiotowych i podmiotowych oraz dobrą tolerancję leku [62].

Cerdulatynib i gusacytynib

Cerdulatynib – selektywny inhibitor JAK i SYK (spleen tyrosine kinase), jest obecnie w trakcie fazy II badań klinicznych z zastosowaniem 0,4% żelu, które wykazują redukcję objawów klinicznych mierzonych przy użyciu skali EASI [63]. Gusacytynib to kolejny inhibitor kinaz JAK/SYK w fazie Ib badania klinicznego z randomizacją. Stosowany był doustnie w dawce 20 mg, 40 mg i 80 mg vs placebo przez 4 tygodnie u 36 pacjentów z umiarkowanym i ciężkim AZS. Wyniki po 4 tygodniach leczenia wykazały dużą skuteczność oraz szybki początek działania [64].

Podsumowanie

Przedstawione wyniki badań nowych przeciwciał monoklonalnych i drobnych cząsteczek wydają się obiecujące, ale brakuje jeszcze długoterminowych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności potwierdzonej w większych grupach pacjentów. Ze względu na złożoną etiopatogenezę AZS, różnice endotypowe i fenotypowe budująca jest perspektywa posiadania w nieodległej przyszłości w terapeutycznym portfolio nowoczesnych leków do stosowania miejscowego, doustnego i parenteralnego zarówno dla grupy pediatrycznej, jak i osób dorosłych. Obecnie u pacjentów od 12. roku życia z umiarkowanym i ciężkim AZS, którzy nie reagują na leczenie miejscowe, zaleca się stosowanie dupilumabu. Leczenie powinno być podejmowane przez lekarzy z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu AZS.

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.