Leptomeningeal metastases of esophagogastric junction adenocarcinoma – case report and treatment review

Wstęp
Pomimo postępu w diagnostyce i leczeniu raka gruczołowego żołądka i połączenia przełykowo-żołądkowego, umieralność wśród chorych z tym rozpoznaniem jest nadal wysoka. Jedną z przyczyn tej sytuacji jest ciągle utrzymujący się niski odsetek wykrywanych raków wczesnych (ok. 6%). Wynika to zarówno z braku specyficznych objawów klinicznych choroby, jak i braku programów badań przesiewowych (poza Japonią), pozwalających rozpoznawać raka we wczesnym stadium zaawansowania. W chwili postawienia rozpoznania tylko 50–70% chorych spełnia kryteria resekcyjności/operacyjności, a blisko połowa wykonanych zabiegów resekcyjnych ma charakter paliatywny [1, 2].
Główną przyczyną niepowodzeń w leczeniu raka żołądka i połączenia przełykowo-żołądkowego jest rozsiew choroby nowotworowej. Najczęściej jest to rozsiew drogą limfatyczną do węzłów chłonnych jamy brzusznej (regionalnych i pozaregionalnych), drogą wewnątrzotrzewnową (carcinosis peritonei), czy drogą krwionośną (do wątroby, płuc, kości, OUN). Do rzadkości należą przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych [2, 3, 18].

Prezentacja przypadku
Mężczyzna, lat 49, z narastającą od 5 mies. dysfagią został skierowany do Centrum Onkologii w Warszawie z rozpoznaniem raka gruczołowego wpustu. Rozpoznanie postawiono tydzień wcześniej, na podstawie wykonanej w szpitalu rejonowym gastroskopii. Ze względu na narastającą dysfagię (w chwili konsultacji przełykał pokarmy rozdrobnione), po wstępnej ocenie stanu ogólnego został zakwalifikowany do przyjęcia do Kliniki Nowotworów Górnego Odcinka Układu Pokarmowego Centrum Onkologii w Warszawie w trybie przyspieszonym.
W chwili przyjęcia do kliniki w badaniu podmiotowym zwracały uwagę narastająca od 5 mies. dysfagia, pobolewania w nadbrzuszu, bez związku z jedzeniem, spadek masy ciała – 10 kg/5 mies. (15%). Poza tym chory był leczony od kilku lat z powodu spondyloartrozy L-S, nie zgłaszał innych dolegliwości, nie palił papierosów, nie nadużywał alkoholu. Ojciec chorego zmarł na raka nosogardła. W badaniu przedmiotowym stwierdzono miernie nasilone niedożywienie. Dostępne w badaniu obwodowe węzły chłonne nie były powiększone, zmian nie wykazano również w układzie krążenia oraz układzie oddechowym. Nie zaobserwowano wyczuwalnych oporów patologicznych w jamie brzusznej ani powiększenia wątroby, perystaltyka była prawidłowa. Nie stwierdzono ubytków neurologicznych.
Po przyjęciu chorego do kliniki wykonano gastroskopię, w wyniku której stwierdzono okrężny, owrzodziały naciek brzusznego odcinka przełyku, wpustu i podwpustowej części żołądka, prawidłowy obraz dwunastnicy oraz części przedodźwiernikowej i trzonu żołądka (histopatologicznie: Adenocarcinoma papillare G2 exulcerans, wg klasyfikacji Laurena typ jelitowy).
W obrazie tomografii klatki piersiowej i jamy brzusznej widoczny był naciek dolnego odcinka przełyku oraz wpustu, przechodzący na dno żołądka, bez cech naciekania narządów sąsiednich. Stwierdzono powiększone węzły chłonne okolicy krzywizny mniejszej żołądka i pnia trzewnego oraz ogniska o charakterze meta w prawym płacie wątroby (niewidoczne w badaniu ultrasonograficznym). W badaniu radiologicznym kręgosłupa lędźwiowego stwierdzono osteofity na krawędziach trzonów, zwężenie krążka międzykręgowego L1-L2, trzony kręgów prawidłowej wysokości. Nie stwierdzono odchyleń od normy w obrazie radiologicznym narządów klatki piersiowej, morfologii i biochemii krwi.

Przebieg choroby
Podsumowując diagnostykę – potwierdzono rozpoznanie raka gruczołowego wpustu w stopniu klinicznym zaawansowania cT3N1M1 Hep. Wobec narastającej dysfagii podjęto decyzję o zakwalifikowaniu chorego do laparotomii, rozważając możliwość wykonania paliatywnej gastektomii lub odżywczej gastrostomii. Jednak za względu na ból gardła i trudności w połykaniu, które początkowo interpretowano jako objawy infekcji górnych dróg oddechowych, zabieg odroczono.
Wobec narastania dolegliwości u chorego, poddano go konsultacji laryngologicznej, w trakcie której stwierdzono porażenie obu strun głosowych z ich ustawieniem w pozycji pośredniej (szpara głośni szeroka) oraz obustronne porażenie podniebienia. Podejrzewając zmiany o charakterze przerzutowym w ośrodkowym układzie nerwowym wykonano tomografię komputerową mózgu – nie stwierdzono zmian ogniskowych. Struktury mózgowia były symetryczne, a układ komorowy nieposzerzony.
Nasilające się zaburzenia przełykania u chorego z rozsianym rakiem gruczołowym żołądka skłoniły lekarzy do wykonania odżywczej gastrostomii, tak aby chory mógł odżywiać się w warunkach domowych. Zabieg przeprowadzono w 14. dobie pobytu chorego w Centrum Onkologii. Śródoperacyjnie potwierdzono obecność zmian o charakterze przerzutowym w wątrobie oraz naciek wpustu i części podwpustowej żołądka.
W przebiegu pooperacyjnym nasiliły się zaburzenia w przełykaniu, wystąpiła duszność, pojawiły się zaburzenia czucia w okolicy krocza oraz upośledzenie funkcji zwieraczy. Konsultujący neurolog wysunął podejrzenie zespołu końskiego ogona.
Rozszerzając diagnostykę, wykonano scyntygrafię kości – obraz prawidłowy – oraz rezonans magnetyczny kręgosłupa lędźwiowego. W badaniu stwierdzono liczne drobne guzki, o średnicy do 5 mm wzdłuż korzeni nerwowych ogona końskiego i nici końcowej – zmiany wzmacniały się po podaniu gadoliny – rozsiew wzdłuż opon mózgowo-rdzeniowych (ryc. 1.). W powtórzonym badaniu radiologicznym klatki piersiowej stwierdzono obustronnie odwnękowo zmieniony rysunek płucny z tworzeniem zagęszczeń (ryc. 2.) – podejrzenie rozsiewu choroby zasadniczej. Wykonano również nakłucie lędźwiowe i pobrano płyn mózgowo-rdzeniowy do badania cytologicznego, w którym uwidoczniono liczne komórki nowotworowe, najprawdopodobniej raka gruczołowego, w płynie mózgowo-rdzeniowym.
Stan chorego systematycznie pogarszał się. Wystąpiły zaburzenia widzenia, nasiliło się upośledzenie słuchu oraz porażenie zwieraczy odbytu. Rozważano rozpoczęcie chemioterapii paliatywnej, ale wobec dramatycznie pogarszającego się stanu (zarówno ogólnego, jak i neurologicznego), narastających zaburzeń w układzie krzepnięcia oraz braku cytostatyków aktywnych w leczeniu raka gruczołowego, które jednocześnie można byłoby podać do kanału kręgowego, odstąpiono od tego zamiaru. Rozległość zmian (zajęcie całych opon mózgowo-rdzeniowych) wykluczała zastosowanie radioterapii. Kontakt słowno-logiczny z chorym ulegał systematycznie spłyceniu, narastała niewydolność oddechowa, w wyniku której w 30. dobie pobytu w Centrum Onkologii nastąpił zgon.

Dyskusja
Przedstawiony przypadek 49-letniego chorego z rozsianym rakiem wpustu jest rzadkim przykładem rozsiewu raka gruczołowego do opon mózgowo-rdzeniowych, z obrazem klinicznym systematycznie postępującej dysfunkcji nerwów obwodowych (zarówno korzeni rdzeniowych, jak i nerwów czaszkowych). Pomimo postępu w dziedzinie chemioterapii i radioterapii nowotworów przewodu pokarmowego, nadal jedyną metodą dającą choremu szansę na wyleczenie z raka żołądka pozostaje chirurgia [1–3].
Skuteczność leczenia chirurgicznego jest największa we wczesnym okresie choroby i spada wraz z jej zaawansowaniem. Szansa chorego, u którego rozpoznano raka żołądka na przeżycie 5 lat wynosi ok. 25% [1, 8]. Jest ona zależna od lokalizacji guza, jego rodzaju i stopnia histologicznej złośliwości, a przede wszystkim od stopnia zaawansowania w chwili postawienia rozpoznania. Odsetek 5-letnich przeżyć u chorych w stopniu zaawansowania pT1N0M0 wynosi ok. 80–90%, w przypadku bardziej zaawansowanych guzów (pT2-3N0M0) spada on do 30–40%, a przy zajęciu regionalnych węzłów chłonnych poniżej 20%. W przypadku pozaregionalnego zaawansowania choroby odsetek przeżyć 5-letnich wynosi 0–3% [2–5, 7].
Dlatego do poprawy wyników leczenia raka żołądka największe znaczenie ma diagnostyka, pozwalająca na wykrywanie wczesnej postaci nowotworu. Niestety, brak objawów klinicznych na tym etapie choroby powoduje, że w Europie i USA, gdzie sytuacja epidemiologiczna nie uzasadnia prowadzenia badań przesiewowych, rozpoznanie raka wczesnego stawiane jest przypadkowo. Przedstawione w tab. 1. objawy raka żołądka występują głównie u chorych z zaawansowanym nowotworem.
Najczęstszą przyczyną niepowodzeń w leczeniu chirurgicznym raka żołądka jest rozsiew choroby nowotworowej. Esaki [9], analizując drogi rozsiewu raka gruczołowego żołądka w zależności od typu histologicznego oraz wieku, stwierdził, że nowotwory typu jelitowego wg klasyfikacji Laurena, dają częściej przerzuty drogą krwionośną głównie do wątroby, płuc, kości, skóry, czy do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Nowotwory typu rozlanego wg klasyfikacji Laurena częściej dają przerzuty drogą chłonną i wewnątrzotrzewnową (węzeł siostry Mary Joseph – w okolicy okołopępkowej czy próg Blumera – naciek w miednicy mniejszej wyczuwalny w badaniu per rectum). Masywne przerzuty do jajników (guzy Krukenberga) mogą być wynikiem rozsiewu wewnątrzotrzewnowego, jak również powstawać na drodze krwiopochodnej. U ludzi młodych częściej stwierdza się rozsiew wewnątrzotrzewnowy, niezależnie od typu nowotworu wg Laurena. Wartość prognostyczną zajęcia węzłów chłonnych potwierdzają liczne badania retro- i prospektywne [2, 3, 5, 8, 12, 20]. Siewert przeanalizował dane 1654 przypadków chorych na raka żołądka, operowanych z intencją wyleczenia. W grupie wszystkich analizowanych przypadków niezależnymi czynnikami rokowniczymi okazały się:
• stosunek zmienionych przerzutowo do usuniętych węzłów chłonnych (>0,2),
• pozytywna cecha R (pozostawienie guza),
• wielkość nacieku (cecha pT),
• wystąpienie pooperacyjnych powikłań oraz
• obecność przerzutów odległych.
Analizując grupę chorych, u których wykonano resekcję mikroskopowo doszczętną –R0 (1182 pts, tzn. 71,5% operowanych), Siewert stwierdził, że najsilniejszym niekorzystnym czynnikiem rokowniczym był stan węzłów chłonnych oraz stosunek zmienionych przerzutowo do usuniętych węzłów chłonnych [7]. Obecność zatorów nowotworowych w naczyniach uważana jest za kolejny potencjalnie niezależny czynnik rokowniczy. Potwierdzają to doniesienia Yokoty oraz Hyunga i wsp. [10, 11], którzy poddali ocenie chorych z negatywnymi węzłami chłonnymi. Wartość prognostyczna lokalizacji guza nie zawsze znajduje potwierdzenie w publikowanych badaniach, chociaż ostatnie prace potwierdzają, że guzy zlokalizowane w proksymalnej części żołądka w chwili rozpoznania są bardziej zaawansowane miejscowo, częściej towarzyszą im nacieki w naczyniach limfatycznych i krwionośnych, przerzuty w węzłach chłonnych, a tym samym gorzej rokują [10, 12, 13]. Niekorzystne rokowanie związane jest także ze stopniem złośliwości histologicznej [14, 15] oraz wielkością guza [7, 14, 15].
Wartość kliniczna innych czynników (markerów guza, takich jak Ca 72-4, CEA, CD-34, E-kadheryna, p-53) nie jest jeszcze dostatecznie udokumentowana, choć niektóre z nich budzą nadzieję na przyszłość [13, 16, 17].
Analizując przerzuty do OUN okazuje się, że chociaż przerzuty raka gruczołowego do mózgu mogą występować stosunkowo często (tab. 2.), to jednak zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych w przebiegu raka gruczołowego żołądka należy do rzadkości i zawsze związane jest ze złym rokowaniem. Notowane przeżycia chorych (od wystąpienia objawów neurologicznych) wahają się od kilku do kilkunastu tygodni [18, 19, 22].
Punktem wyjścia przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych są najczęściej nowotwory piersi, płuca i czerniak, rzadziej nowotwory przewodu pokarmowego. W opublikowanej przez Wasserstrooma i wsp. serii 90 przypadków przerzutów guzów litych do opon mózgowo-rdzeniowych, punktem wyjścia w 46 przypadkach był rak piersi, w 23 rak płuca, a w 11 – czerniak [22]. Nie ma pewności, co do drogi powstania przerzutów do opon, przyjmuje się jednak kilka mechanizmów:
• przez ciągłość z przerzutów kostnych do kręgosłupa (najczęściej w raku płuca i piersi),
• poprzez naciekanie wzdłuż korzeni nerwów rdzeniowych (nowotwory przewodu pokarmowego),
• drogą krwionośną, szczególnie przy równoczesnym zajęciu OUN.
Zmiany przerzutowe najczęściej lokalizują się u podstawy mózgu i po grzbietowej stronie rdzenia kręgowego [23]. Manifestacja kliniczna zmian zależy od ich lokalizacji; zazwyczaj dysfunkcja neurologiczna dotyczy więcej niż jednego nerwu czaszkowego lub korzeni rdzeniowych i może się objawiać zaburzeniami czucia, osłabieniem siły mięśniowej, dysfunkcją zwieraczy, upośledzeniem węchu, słuchu czy wzroku.
Ostateczne rozpoznanie potwierdza badanie płynu mózgowo-rdzeniowego. Ciśnienie płynu może być w normie lub podwyższone, poziom glukozy poniżej 2,5 mmol, poziom białka podwyższony, a w badaniu cytologicznym obserwuje się podwyższoną liczbę komórek jednojądrzastych oraz komórki nowotworowe [22, 23]. W sytuacjach wątpliwych pomocne może być oznaczenia poziomu markerów nowotworowych w płynie mózgowo-rdzeniowym [24].
Celem terapii przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych (carcinosis meningei) jest:
• zapobieganie dalszemu pogorszeniu stanu neurologicznego chorego,
• cytoredukcja zmian nowotworowych w oponach miękkich,
• przedłużenia czasu życia chorego [25].
Postępowanie terapeutyczne obejmuje radioterapię, chemioterapię, bądź obie te metody równocześnie. Pierwsza z metod – radioterapia umożliwia przede wszystkim względnie szybkie uzyskanie efektu paliatywnego w postaci zmniejszenia lub nawet, w pojedynczych przypadkach, ustąpienia dolegliwości neurologicznych. Stosowana jako jedyna metoda leczenia przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych nie spełnia pokładanych w niej nadziei [28, 29] – może wpłynąć na poprawę jakości życia, ale nie wpływa na całkowite przeżycia chorych. Ponieważ zajęcie przez proces nowotworowy opon mózgowo-rdzeniowych świadczy o rozsiewie choroby nowotworowej, opanowanie jej poprzez teleradioterapię nie jest możliwe. Również skuteczność chemioterapii systemowej jest bardzo ograniczona. Nieuszkodzona bariera krew-mózg w znaczący sposób ogranicza przenikanie rozpuszczalnych w wodzie cytostatyków zarówno do mózgu, jak i do przestrzeni podpajęczynówkowej. Wyjątek stanowi tutaj metotreksat podawany systemowo w wysokich dawkach, co umożliwia uzyskanie odpowiedniego stężenia terapeutycznego w płynie mózgowo-rdzeniowym. Stężenie terapeutyczne tak podawanego metotreksatu utrzymuje się znacznie dłużej niż metotreksatu podawanego dokanałowo. Ponadto, podawanie metotreksatu dożylnie wyklucza zaburzenia krążenia płynu mózgowo-rdzeniowego spowodowane dokanałowym poda-waniem leku. Należy jednak podkreślić, że dożylne podawanie metotreksatu w wysokich dawkach nastręcza wiele problemów, takich jak konieczność monitorowania stężenia metotreksatu w surowicy krwi oraz zdolności jego eliminowania, nadzorowanie bilansu wodno-elektrolitowego, alkalizacji moczu, ciągłego kontrolowania czynności nerek w celu zapobieżenia rozwojowi ich niewydolności. Trudności te powodują, że tego typu leczenie nie jest możliwe do przeprowadzenia u wszystkich chorych z rozpoznaniem carcinosis meningei. Obok leczenia systemowego, w terapii przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych, stosuje się także chemioterapię dokanałową. Ten sposób podawania leków przeciwnowotworowych teoretycznie umożliwia uzyskanie wysokiego stężenia terapeutycznego w płynie mózgowo-rdzeniowym. Niektóre badania wskazują, że w 10–15% przypadków dokanałowego podawania cytostatyków leki nie przenikają do przestrzeni podpajęczynówkowej [26]. W terapii dokanałowej najczęściej stosuje się dwa leki – metotreksat i arabinozyd cytozyny. Dokomorowe podanie metotreksatu umożliwia uzyskanie terapeutycznego stężenia leku >1 mM utrzymującego się do 48 godz. Typowe leczenie carcinosis meningei polega na 2-krotnym w ciągu tygodnia podawaniu metotreksatu do momentu niestwierdzenia obecności komórek nowotworowych w płynie mózgowo-rdzeniowym, a następnie cotygodniowym i comiesięcznym podawaniu leku, aż do wystąpienia progresji choroby. Kojarzenie takiego sposobu leczenia z jednoczesnym napromienianiem ośrodkowego układu nerwowego umożliwia w ok. 50% przypadków uzyskanie stabilizacji choroby i poprawy klinicznej [25]. Drugi z leków, arabinozyd cytozyny, jest mniej skuteczny od metotreksatu. Jednak ze względu na niskie stężenie w ośrodkowym układzie nerwowym dezaminazy cytydynowej inaktywującej lek, wydłużeniu ulega okres biologicznego półtrwania i arabinozyd cytozyny dłużej utrzymuje się w ośrodkowym układzie nerwowym [25].
W związku z rozwojem terapii celowanej, coraz większe zainteresowanie wzbudza podanie substancji biologicznych do przestrzeni międzyoponowych, zwłaszcza inhibitorów transdukcji sygnału, takich jak kinazy proteinowe czy przeciwciała monoklonalne [24]. Bezpośrednie podawanie przeciwciał monoklonalnych i immunotoksyn do przestrzeni płynowej stanowi przedmiot zaawansowanych już badań [27].

Wnioski
Główną przyczyną niepowodzenia w leczeniu raka gruczołowego żołądka pozostaje rozsiew choroby nowotworowej, w tym do OUN. Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych należą do rzadkości, a drogi rozprzestrzeniania się nowotworu oraz niska wrażliwość na dostępne metody terapeutyczne (radioterapia, chemioterapia systemowa czy dokanałowa) nie pozwalają na ich skuteczne leczenie.

Piśmiennictwo
1. Fuchs Cs, Mayer RJ. Gastric carcinoma N Eng J Med 1995; 333: 32-41.
2. Marrelli D, Destefano A, de Manzoni G, Morgagni P, Di Leo A, Roviello F. Prediction of recurrence after radical surgery for gastric cancer: a scoring system obtained from a prospective multicenter study. Ann Surg 2005; 241: 247-55.
3. D’Angelica M, Gonen M, Brennan MF, Turnbull AD, Bains M, Karpeh MS. Patterns of initial recurrence in completely resected gastric adenocarcinoma. Ann Surg 2004; 240: 808-16.
4. McLoughlin JM. Adenocarcinoma of the stomach: a review. Bay Univ Med Cent 2004; 17: 391-9.
5. Fenoglio-Preiser CM, Noffsinger AE, Stemmermann GN, et al. The neoplastic stomach. In Gastrointestinal Pathology. Fenoglio-Preiser CM, Lantz PM, Listrom M, et al. (eds). Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 1999; 262-5, 469-71.
6. Nakamura K. Kamei T, Ohtomo N, Kinukawa N, Tanaka M. Gastric carcinoma connfined to het muscularis propria: how can we detect, evaluate and cure intermediate-stage carcinoma of the stomach? Am J Gastroenterol 1999; 94: 2251-55.
7. Siewert R. Relevant prognostic factors in gastric cancer. Ann Surg 1998; 228: 449-61.
8. Wanebo H. Cancer of the stomach. A patient care study by the American College of Surgeons. Ann Surg 1993; 218: 583-92.
9. Esaki Y, Hirayama R, Hirokawa K. A comparison of patterns of metastasis in gastric cancer by histologic type and age. Cancer 1990; 65: 2086-90.
10. Yokota T, Kunii Y, Teshima S, Yamada Y, Saito T, Takahashi M, Kikuchi S, Yamauchi H. Significant prognostic factors in patient with node-negative gastric cancer. Int Surg 1999; 84: 331-6.
11. Hyung WI, Lee JH, Choi SH, Min JS, Noh SH. Prognostic impact of lymphatic and/or blood vessel invasion in patient with node negative advanced gastric cancer. Ann Surg Oncol 2002; 9: 562-7.
12. Maruyama K. Lymp node metastases of gastric cancer. Ann Surg 1989; 210 (5); 596-602.
13. Pinto-de-sousa J, David L, Seixas M, Pimenta A. Clinicopathologic profiles and prognosis of gastric carcinoma from de cardia, fundus/body and antrum. Dig Surg 2001; 18: 102-10.
14. Adachi Y, Shiraishi N, Suematsu T, Shiromizu A, Yamaguchi K, Kitano S. Most important lymph node information in gastric cancer: multivariate prognostic study. Ann Surg Oncol 2000; 7: 503-7.
15. Takahashi I. Clinicopathological features of long-term survivors of scirrhous gastric cancer. Hepatogastroenterology 2000; 47: 1485-8.
16. Starzyńska T, Markiewski M, Domagala W, Marlicz K, Mietkiewski J, Roberts SA, Stern PL. The clinical significance of p53 accumulation in gastric carcinoma. Cancer 1996; 77: 2005-12.
17. Gaspar MJ, Arribas I, Coca MC, Diez-Alonso M. Prognostic value of carcinoembryonic antigen, CA 19-9, CA 72-4 in gastric carcinoma. Tumour Biol 2001; 22: 318-22.
18. Ito T, Nohara C, Mori H, Nakayama S, Suda K, Imai H, Mizuno Y. A 64-year-old woman with severe headache and progressive disturbance of consciousness. No To Shinkei 1997; 49: 571-81.
19. Ishicura A, Hunaki N. Diffuse metastatic leptomeningeal carcinomatosis. DMLC Gan no Rinsho 1987; 33: 881-4.
20. Cusieri A. Tumors of het stomach. In: Comprehensive Textbook of Oncology. Moossa AR, Schimpff SC, Robson MC (eds). vol. II. Williams & Wilkins, Baltimore 1991; 862-81.
21. Szawłowski A i wsp. Rak żołądka. W: Zasady rozpoznawania i leczenia nowotworów. Kułakowski A, Towpik E (red.). PFESO, Warszawa 1997; 173-9.
22. Wasserstrom WR, Glass JP, Posner JB. Diagnosis and treatment of leptomeningeal metastases from solid tumors: experience with 90 patients. Cancer 1982; 49: 759-72.
23. Shapiro WR. Meningeal carcinomatosis. West Med 1991; 154: 350-1.
24. Klee GG, Tallman RD, Goellner JR, Yanagihara T. Elevation of carcinoembryonic antigen in cerebrospinal fluid among patients with meningeal carcinomatosis. Mayo Clin Proc 1986; 61: 9-13.
25. Sneed PK, Huang K, Rubenstein JL. Brain metastases and carcinomatous meningitis. In: Clinical Oncology. Martin D, Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, et al. (eds). Philadelphia 2004; 1073-89.
26. Posner JB. Neurologie complications of cancer. FA Davis, Philadelphia 1995, 165-71.
27. Laske DW, Muraszko KM, Oldfieid EH, et al. lntraventicular immunotoxin therapy for leptomeningeal neoplasia. Neurosurgery 1997; 41: 1039-51.
28. Rudnicka H, Niwińska A, Murawska M. Breast cancer leptomeningeal metastasis – the role of multimodality treatment. J Neurooncol 2007; Feb 20 [Epub ahead of print].
29. DeAngelis LM. Current diagnosis and treatment of leptomeningeal metastasis. J Neurooncol 1998; 38: 245-52.

Adres do korespondencji
dr med. Tomasz Olesiński
Klinika Nowotworów Górnego Odcinka Układu Pokarmowego
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
ul. Roentgena 5
02-781 Warszawa
tel. +48 22 546 24 92