Liver osteodystrophy

Osteodystrofia wątrobowa (OW), czyli zespół zaburzeń tkanki kostnej spowodowanych chorobą wątroby, jest częstym powikłaniem przewlekłych schorzeń tego narządu. Występuje u 20–100% chorych cierpiących na przewlekłą chorobę wątroby zarówno w chorobach miąższu wątroby, jak i zespołach cholestatycznych [1, 2]. Wśród chorób miąższowych OW towarzyszy najczęściej alkoholowej chorobie wątroby, gdzie jej częstość u pacjentów bez marskości sięga 30%, a u osób z marskością odsetek ten jest jeszcze wyższy. Wśród zespołów cholestatycznych OW pojawia się bardzo często w pierwotnej żółciowej marskości wątroby (ang. primary biliary cirrhosis – PBC) i pierwotnym stwardniającym zapaleniu dróg żółciowych (ang. primary sclerosing cholangitis – PSC) [3]. Patogeneza zaburzeń tkanki kostnej jest złożona i nie do końca poznana. Związana jest zarówno z zaburzeniem fizjologicznych szlaków metabolicznych, jak i pojawieniem się nowych, niekorzystnych czynników patologicznych w przebiegu choroby wątroby. Niektórzy autorzy sugerują, iż u podstaw OW leży upośledzenie syntezy kości, podczas gdy inni donoszą o przeważającej roli resorpcji kostnej, przy zachowanej prawidłowej lub obniżonej syntezie kości [1]. Wraz z nasileniem uszkodzenia wątroby dochodzi do równoczesnego nasilenia OW, co wyraża się obniżoną masą kostną i zaburzeniami parametrów gospodarki kostnej. Najbardziej zaawansowane zmiany występują u osób z marskością wątroby [4]. Klinicznie najistotniejszymi następstwami osteodystrofii są bolesność oraz złamania kości [1]. W OW zmiany histologiczne układu kostnego są podobne do tych, które obserwuje się w osteoporozie pomenopauzalnej oraz związanej z wiekiem, przy czym do zmian szybciej i w większym stopniu dochodzi w kości gąbczastej niż korowej [1, 5]. W badaniach nad OW wykorzystano technikę histomorfometrii. Jest to ilościowa, mikroskopowa ocena wycinka kości nieodwapnionej, pozwalająca oceniać elementy strukturalne kości na poziomie komórkowym, a także czynność komórek tkanki kostnej. Dotąd brak jest jednoznacznego wyjaśnienia charakteru zmian histologicznych w OW. W licznych badaniach obserwowano głównie osłabienie tworzenia kości, czyli tzw. low turnover osteoporosis (osteoporozę ze zmniejszonym obrotem kostnym). W innych stwierdzano jednak przy prawidłowej lub obniżonej syntezie nasiloną resorpcję kostną, czyli tzw. high turnover osteoporosis (osteoporozę ze zwiększonym obrotem kostnym) [1, 2]. Low turnover osteoporosis cechuje się zaburzeniem funkcjonowania osteoblastów, redukcją syntezy kolagenu macierzy oraz osłabieniem procesów mineralizacji, dla high turnover osteoporosis charakterystyczne jest nasilenie aktywności osteoklastów, natomiast synteza kolagenu macierzy i mineralizacja nie są zaburzone [1]. Do potencjalnych przyczyn OW można zaliczyć zaburzenia wątrobowej hydroksylacji witaminy D, zaburzenia w zakresie receptora dla witaminy D, zwiększenie stężenia w surowicy parathormonu, niedobór insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1), hiperbilirubinemię, hipogonadyzm, odkładanie żelaza w tkankach, niedobór osteoprotegeryn, jatrogenny wpływ farmakoterapii. Należy też uwzględnić zaburzenia wchłaniania witaminy D, wapnia i fosforu, co wiąże się ze zmniejszeniem stężenia kwasów żółciowych oraz upośledzeniem syntezy białek przez hepatocyty, do którego dochodzi wraz z postępem choroby i pogarszaniem się czynności wątroby [1]. Mikrosomy komórek wątrobowych są miejscem hydroksylacji witaminy D przy węglu 25, w wyniku czego powstaje 25(OH)D3. Związek ten następnie podlega hydroksylacji przy węglu 1 w mitochondriach proksymalnej części kanalików nerkowych. Hydroksylacja witaminy D warunkuje jej przejście w formę aktywną, czyli 1,25(OH)2D3, która jest odpowiedzialna za wzrost wchłaniania wapnia oraz fosforanów z przewodu pokarmowego, a także pobudza osteoblasty, również w kościach. Sumarycznym efektem jest takie zwiększenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, aby zapewnić jak najlepsze warunki dla procesu mineralizacji kości. W przewlekłych chorobach wątroby można spodziewać się zmniejszenia stężenia aktywnej formy witaminy D w surowicy i w konsekwencji zaburzenia homeostazy gospodarki wapniowo-fosforanowej. Dotychczasowe badania oceniające zachowanie się metabolitów witaminy D u chorych na przewlekłą chorobę wątroby nie dały jednoznacznych wyników. Stwierdzono zarówno prawidłowe [2, 6], jak i zmniejszone stężenie 25(OH)D3 oraz 1,25(OH)2D3 [2], ponadto porównując pacjentów z dokonaną marskością wątroby z osobami z przewlekłym uszkodzeniem wątroby, ale jeszcze bez przebudowy marskiej tego narządu, w grupie chorych z marskością stwierdzono mniejsze stężenie obu metabolitów witaminy D. Analizując doniesienia naukowe, wydaje się jednak, iż bardzo często stężenie 1,25(OH)2D3 jest zmniejszone, zwłaszcza u chorych z marskością, co potwierdzono w licznych, dotychczasowych badaniach [2, 7–9]. Zmiany te powinny mieć wpływ na gęstość mineralną kości i rozwój osteoporozy. Jednakże nie stwierdzono korelacji między mniejszym stężeniem 1,25(OH)2D3 w surowicy pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby a nasileniem osteoporozy [1]. Próby suplementacji 1,25(OH)2D3 lub też 25(OH)D3 nie przyniosły żadnych efektów w zakresie poprawy masy kostnej czy zmniejszenia częstości złamań kości związanych z upadkami chorych. Być może zmniejszone stężenie witaminy D w surowicy nie jest związane z zaburzeniami jej hydroksylacji wątrobowej. Hipotetycznymi przyczynami mogą być zaburzenia nerkowego wydzielania tej witaminy, zaburzenia żywieniowe lub zmniejszenie krążenia wątrobowego witaminy D [1]. Metabolity witaminy D są transportowane w surowicy przez białko DBP. Mimo stwierdzenia mniejszego stężenia DBP w surowicy osób z marskością wątroby, wykazano, że stężenie wolnej frakcji metabolitów witaminy D nie było u tych osób zmniejszone [9].
Kolejnym, ważnym związkiem biorącym udział w homeostazie gospodarki wapniowo-fosforanowej jest parat-hormon (PTH). Nadmierne jego wydzielanie doprowadza do utraty masy kostnej wskutek nasilenia resorpcyjnej aktywności osteoklastów. W dotychczasowych badaniach oceniających stężenie PTH u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby stwierdzano brak istotnych różnic w porównaniu z osobami bez choroby wątroby [10]. Oceniając podstawowe makroelementy gospodarki wapniowo-fosforanowej u chorych na przewlekłą chorobę wątroby, dotychczas stwierdzano zmniejszone stężenie wapnia całkowitego, prawidłowe lub zmniejszone stężenie wapnia zjonizowanego oraz fosforanów w surowicy [2, 4, 10–12]. Zwiększone stężenie bilirubiny w surowicy w przebiegu cholestazy jest prawdopodobnym czynnikiem etiologicznym rozwoju osteoporozy. Mechanizm wpływu cholestatycznych chorób wątroby na układ kostny nie jest jasny, natomiast ich związek z OW został dobrze udokumentowany [6]. W przebiegu cholestazy obserwuje się zaburzenie równowagi między procesem tworzenia i resorpcji kości, związanych zarówno ze zmniejszeniem aktywacji osteoblastów, jak i nasileniem działania osteoklastów [13, 14], natomiast mechanizm indukcji tych komórek kości nie jest wyjaśniony. Przypuszcza się, że hiperbilirubinemia wpływa hamująco na aktywność osteoblastów. W badaniach in vitro wykazano, że bilirubina niezwiązana, uzyskiwana od pacjentów z żółtaczką, hamowała proliferację osteoblastów [1, 5, 15]. Choroby wątroby przebiegające z cholestazą, takie jak PBC były jednymi z pierwszych, z którymi powiązano zmiany w układzie kostnym. Jako główną hipotezę zmian w kościach przyjmowano u tych chorych zaburzenia wchłaniania wapnia i witaminy D. Obecnie nie neguje się obecności tych zaburzeń, jednakże nie jest wiadomo, dlaczego gęstość mineralna kości (ang. bone mineral density – BMD) nie koreluje ze stężeniem witaminy D, a także, co bardzo istotne, dlaczego u pacjentów z małym stężeniem witaminy D po jej uzupełnieniu nie dochodzi do odpowiedniej poprawy gęstości kostnej. Być może sama hiperbilirubinemia jest ważniejsza w mechanizmie zaburzeń kostnych niż związane z cholestazą zaburzenia wchłaniania. Wynika to z obserwacji, iż suplementacja wapnia i witaminy D przy utrzymującej się hiperbilirubinemii nie są wystarczające do poprawy BMD [1].
Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 3% populacji, czyli ok. 170 mln ludzi, jest zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Brak jest wystarczającej liczby danych na temat oddziaływania przewlekłej infekcji HCV na układ kostny, jak i terapii skojarzonej interferonem a (IFN-a) z rybawiryną. Nieliczne badania dowodzą o niekorzystnym wpływie tej terapii na gęstość mineralną kości, jednak mechanizm takiego oddziaływania nie jest znany [11]. Odnotowano osteopenię w przebiegu hiperplazji komórek szpiku w czasie terapii IFN-a i rybawiryną [13]. Soliz-Herruzo i wsp. wykazali, że u chorych leczonych IFN-a wraz z rybawiryną były znacząco mniejsze wartości BMD, t-score, z-score w stosunku do grupy leczonej samym IFN-a. Takich różnic nie obserwowano w zakresie stężenia wapnia, fosforu, osteokalcyny, i-PTH, 25-hydroksykalcyferolu w surowicy oraz pirydynoliny w moczu. Wśród 19 chorych otrzymujących terapię skojarzoną, u 21% stwierdzono osteoporozę (t-score <–2,5), u wszystkich osteopenię [t-score (–1,0)–(–2,5)], natomiast u żadnego nie odnotowano prawidłowej wartości t-score [11]. Badanie to dowodzi niekorzystnego wpływu terapii skojarzonej na układ kostny. Nie jest jasne, czy na taki wynik ma wpływ stosowanie w terapii rybawiryny, czy też może podawanie obydwu leków razem. Interferon IFN jest preparatem, który w badaniach in vivo hamuje różnicowanie się osteoklastów oraz obniża wydalanie z moczem produktów degradacji kolagenu, pirydynoliny i deoksypirydynoliny, będących markerami resorpcji kostnej. Interferon IFN powinien więc doprowadzać do wzrostu gęstości mineralnej kości, jednak brak dotąd takiego efektu potwierdzonego w badaniach klinicznych [1, 16]. Urganci i wsp. ocenili wpływ 12-miesięcznej terapii zakażenia HCV u 20 dzieci. U 13 chorych leczonych IFN-a i rybawiryną, a także u 7 przyjmujących tylko IFN-a nie obserwowano statystycznie znaczących różnic w zakresie BMD i z-score. Nie stwierdzono także zmian w zakresie wapnia całkowitego, fosforu, PTH i 25(OH)D3 w surowicy i stężenia wapnia w moczu [12, 17]. Brak bezpośredniego związku między małym stężeniem witaminy D w surowicy a nasileniem osteopenii sprawił, iż poszukiwane są inne czynniki mogące tłumaczyć mechanizm rozwoju OW. Ostatnio zwrócono uwagę na polimorfizm genu receptora dla witaminy D. Wykazano bowiem zależność między gęstością mineralną kości a wariantem genu VDR, kodującego białka receptora dla witaminy D. Gen VDR jest kodowany przez allele, opisywane jako B/b, A/a oraz T/t. Nie poznano dotychczas fizjologicznego mechanizmu wpływu polimorfizmu genotypu receptora dla witaminy D na gęstość mineralną kości. Prawdopodobnie ma on związek z zaburzeniami jelitowego wchłaniania wapnia, a także zróżnicowaniem tkankowej wrażliwości na witaminę D [18]. Witamina D, oprócz podstawowej roli regulatora homeostazy gospodarki wapniowo-fosforanowej, pełni też funkcje immunoregulacyjne. Aktywuje monocyty, reguluje odpowiedź komórkową, hamuje proliferację limfocytów, produkcję immunoglobulin, syntezę cytokin. Uważa się, iż w niektórych chorobach zakaźnych znacząca grupa pacjentów cechuje się nadmierną lub znacznie niższą obecnością poszczególnych wariantów genu VDR. Bellamy i wsp. postulują ochronną rolę wariantu tt genu VDR w rozwoju przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby [18]. Nie tłumaczy to co prawda bezpośredniego związku genu VDR z OW, ale wymaga dalszych badań [18, 19]. Na potwierdzenie tych rozważań należy przytoczyć badanie Springer i wsp., którzy stwierdzili wśród pacjentów z PBC zależność między genotypem receptora witaminy D a rozwojem OW. U osób z obecnością allelu T genu VDR stwierdzano 2–3-krotnie większy wzrost ryzyka złamania kręgosłupa [20].
Przypuszcza się, iż w mechanizmie OW prawdopodobnie bierze też udział IGF-1, określany też jako somatomedyna. Jest on produkowany przez wątrobę pod wpływem stymulacji przez hormon wzrostu oraz insulinę. Czynnik IGF-1 pobudza osteoblasty do proliferacji i różnicowania [1, 3, 21]. Stwierdzono, iż chorzy na marskość wątroby i osteoporozę cechowali się znacząco mniejszym stężeniem IGF-1 w surowicy niż osoby z marskością wątroby, ale bez osteoporozy, a także większym niż pacjenci bez choroby wątroby i bez osteoporozy [1, 8, 22]. W badaniach doświadczalnych, podając IGF-1 szczurom z OW, uzyskiwano wzrost masy kostnej i gęstości mineralnej kości, co sugeruje, iż IGF-1 może odgrywać istotną rolę w mechanizmie rozwoju OW u ludzi [23, 24]. Hipogonadyzm jest znanym czynnikiem etiologicznym rozwoju osteoporozy. W przewlekłych chorobach wątroby dochodzi do hipogonadyzmu na drodze redukcji podwzgórzowego uwalniania gonadotropin, a także bezpośredniego oddziaływania na gonady [1, 25]. Efektem tego jest zmniejszenie stężenia estrogenu, co może doprowadzić do szybszego rozwoju osteoporozy zarówno u kobiet, jak i mężczyzn. Konsekwencją hipogonadyzmu u mężczyzn jest obniżenie wydzielania testosteronu, a ponieważ jest on metabolizowany do estrogenu, dlatego też i u mężczyzn dochodzi do zmniejszenia stężenia tego hormonu. W badaniach histomorfometrycznych kości mężczyzn z marskością poalkoholową stwierdzono pogorszenie syntezy kości i nasilenie resorpcji, co korelowało ze zmniejszonym stężeniem testosteronu [26]. Nadmierne odkładanie żelaza w tkankach jest charakterystyczne dla wielu chorób wątroby. Może występować w alkoholowym uszkodzeniu wątroby, niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby (ang. nonalcoholic steatohepatitis – NASH) i przewlekłym HCV. Dochodzi do niego też w hemochromatozie wrodzonej wywołanej mutacją genu HFE, w której jednym z uszkodzonych narządów jest wątroba. Niekorzystny wpływ żelaza na kości jest głównie związany z hipogonadyzmem, do którego dochodzi na drodze dwóch mechanizmów. W wyniku odkładania się złogów hemosyderyny w przednim płacie przysadki dochodzi do zmniejszania wydzielania hormonów tropowych, w tym folikulotropowego (FSH) i luteinizującego (LH), czego następstwem jest zanik gonad. Ponadto gonady są uszkadzane w wyniku bezpośredniego odkładania w nich żelaza [27]. Do kolejnych, hipotetycznych czynników biorących udział w rozwoju OW należy osteoprotegeryna (OPG), określana też jako czynnik hamujący rozwój osteoklastów (ang. osteoclastogenesis inhibitory factor – OCIF) lub molekuła wykazująca podobieństwo do receptora TNF (TNF receptor-like molecule – TR1). Osteoprotegeryna jest produkowana przez wątrobę, hamuje aktywność i różnicowanie osteoklastów zarówno in vitro, jak i in vivo. Wykazano, że myszy z defektem genów regulujących syntezę OPG cechowały się szybkim rozwojem osteoporozy i licznymi złamaniami kości, natomiast myszy z nadmierną ekspresją OPG charakteryzowały się większą gęstością mineralną kości i ciężką osteopetrozą, wynikającą z nadmiernego hamowania różnicowania i aktywności osteo-klastów [28, 29]. Można sądzić, że przewlekła choroba wątroby może doprowadzić, przez zmniejszanie stężenia OPG we krwi, do nadmiernej aktywacji osteoklastów i w konsekwencji do wzmożonej resorpcji kości [1, 6]. Transplantacja wątroby powoduje zmiany gęstości mineralnej kości. Największy spadek jest obserwowany w pierwszych 6 mies. po przeszczepie. W pierwszych 24 mies. po przeszczepie stwierdza się zwiększenie stężenia osteokalcyny oraz prokolagenu, co świadczy o nasilonej syntezie kostnej. Jednocześnie stwierdza się też wzrost telopeptydu – markera resorpcji kości. Wydaje się więc, iż osteoporoza pojawiająca się lub też nasilająca się po przeszczepie jest osteoporozą z wysokim obrotem kostnym, z przewagą resorpcji [6]. Przyczyna takiego uszkodzenia układu kostnego wydaje się być związana z leczeniem wdrażanym po transplantacji. Do przeszczepu kwalifikowani są pacjenci z marskością wątroby i powyższe czynniki są już obecne przed zabiegiem. Innym, ważnym czynnikiem pojawiającym się po przeszczepie wątroby jest leczenie immunosupresyjne. Wykazano związek między dawką leków immunosupresyjnych a poziomem markerów metabolizmu kostnego. Trautwein i wsp. wykazali, że wraz ze wzrostem dawki glikokortykosteroidów zwiększa się stężenie telopeptydu [6]. Utrata masy kostnej zachodzi najszybciej podczas pierwszych 12 mies. terapii prednizonem, zazwyczaj powyżej dawki 7,5 mg/dobę. Zauważono ponadto, iż utrata masy kostnej jest większa u chorych z PBC lub PSC niż u tych, u których do przeszczepu doszło w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Brak jest pewnego wytłumaczenia tego zjawiska. Być może ma to związek z częstszym występowaniem PBC u kobiet, stąd duża grupa kobiet w okresie pomenopauzalnym może stanowić istotny czynnik wpływający na wyniki [6]. Obniżenie BMD po przeszczepie wątroby odnotowali także Hommann i wsp. [30]. Według Rouillarda i wsp. do spadku masy kostnej dochodzi w 3–6 mies. po przeszczepie, lecz w następnych 12 mies. u części pacjentów wzrasta gęstość mineralna kości [1]. Tak więc pierwsze miesiące po transplantacji wątroby wiążą się ze wzmożonym ryzykiem atraumatycznych złamań kręgosłupa – ich częstotliwość szacuje się nawet na 30%. Najwyższym ryzykiem złamań cechują się pacjenci z niskim BMD przed przeszczepem [1]. Potwierdza to rolę wątroby w OW, a jak ważna jest ona ukazuje fakt, iż dochodzi do wzrostu gęstości kostnej mimo leczenia immunosupresyjnego, a decydującym czynnikiem jest dobrze funkcjonująca, przeszczepiona wątroba. W związku z powyższymi doniesieniami niezbędne jest wdrożenie odpowiedniego postępowania terapeutycznego przed planowaną transplantacją, gdyż spadek masy kostnej po tym zabiegu został udowodniony. Niezbędne są jednak dalsze badania w celu pełnego wyjaśnienia zarówno etiologii obniżenia zmian w zakresie BMD, jak i oceny jego zachowania się w dłuższym czasie po przeszczepieniu wątroby, co może mieć bowiem ważne implikacje praktyczne. Osteodystrofia wątrobowa jest ważnym powikłaniem przewlekłych chorób wątroby. Niezbędne wydają się dalsze badania pozwalające na zrozumienie tego problemu, a zwłaszcza poznanie mechanizmu rozwoju OW. Pozwoli to wyodrębnić grupę pacjentów szczególnie narażonych na to powikłanie, u których będzie można wdrażać działania profilaktyczne przeciwdziałające uszkodzeniu tkanki kostnej.


Piśmiennictwo
1. Rouillard S, Lane NE. Hepatic osteodystrophy. Hepatology 2001; 33: 301-7. 2. Crosbie OM, Freaney R, McKenna MJ, Hegarty JE. Bone density, vitamin D status and disordered bone remodeling in end-stage chronic liver disease. Calcif Tissue Int 1999; 64: 295-300. 3. van der Merwe SW, Attfield D, Fevery J i wsp. Hepatic osteodystrophy: the influence of liver disease and portal hypertension on cytokine activation. Med Hypot 2000; 54: 842-5. 4. Corazza GR, Trevisani F, Di Stefano M i wsp. Early increase of bone resorption in patients with liver cirrhosis secondary to viral hepatitis. Dig Dis Sci 2000; 45: 1392-9. 5. Orlent H, Fevery J. Hepatic osteodystrophy. J Hepatol 2003; 38: 243. 6. Trautwein C, Possienke M, Schlitt HJ i wsp. Bone density and metabolism in patients with viral hepatitis and cholestatic liver diseases before and after liver transplantation. Am J Gastroenterol 2000; 95: 2343-51. 7. Duarte MP, Farias ML, Coelho HS i wsp. Calcium-parathyroid hormone-vitamin D axis and metabolic bone disease in chronic viral liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16: 1022-7. 8. Gallego-Rojo FJ, Gonzalez-Calvin JL, Munoz-Torres M i wsp. Bone mineral density, serum insulin-like growth factor I, and bone turnover markers in viral cirrhosis. Hepatology 1998; 28: 695-9. 9. Maalouf NM, Sakhaee K. Treatment of osteoporosis in patients with chronic liver disease and in liver transplant recipients. Curr Treat Options Gastroenterol 2006; 9: 456-63. 10. Karan MA, Erten N, Tascioglu C i wsp. Osteodystrophy in posthepatitic cirrhosis. Yonsei Med J 2001; 42: 547-52. 11. Solis-Herruzo JA, Castellano G, Fernandez I i wsp. Decreased bone mineral density after therapy with alpha interferon in combination with rybavirin for chronic hepatitis C. J Hepatol 2000; 33: 812-7. 12. Steinberg KK, Bonkovsky HL, Caudill SP i wsp. Osteokalcin and bone alkaline phosphatase in the serum of women with liver disease. Ann Clin Lab Sci 1991; 21: 305-14. 13. Framarin L, Avataneo T, Salzedo E i wsp. Vertebral osteopenia due to bone marrow hyperplasia during interferon-alpha and rybavirin therapy for chronic hepatitis C. Dig Liver Dis 2003; 35: 732-4. 14. Cunningham J. Posttransplantation bone disease. Transplantation 2005; 79: 629-34. 15. Duarte MP, Farias ML, Coelho HS i wsp. Calcium-parathyroid hormone-vitamin D axis and metabolic bone disease in chronic viral liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16: 1022-7. 16. Miki T, Yoshida H, Shioi A i wsp. Effect of interferon alpha on calcium and bone metabolsim in patents with chronic hepatitis. J Bone Miner Metab 1993; 11: 39-44. 17. Urganci N, Gulec SG, Arapoglu M i wsp. The effect of ribavirin on bone density in patients with chronic hepatitis C treated with interferon-ribavirin therapy. J Ped Gastroenterol Nutr 2005; 41: 650-2. 18. Bellamy R, Ruwende C, Corrah T i wsp. Tuberculosis and chronic hepatitis B virus infection in Africans and variation in the vitamin D receptor gene. J Inf Dis 1999; 179: 721-4. 19. Eisman JA. Vitamin D receptor gene variants: implications for therapy. Curr Opin Genet Dev 1996; 6: 361-5. 20. Springer JE, Cole DE, Rubin LA i wsp. Vitamin-D receptor genotypes as independent genetic predictors of decreased bone mineral density in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2000; 118: 145-51. 21. Ohlsson C, Bengtsson BA, Isaksson OG i wsp. Growth hormone and bone. Endocr Rev 1998; 19: 55-79. 22. Hattori N, Kurahachi H, Ikekubo K i wsp. Serum growth hormone-binding protein, insulin-like growth factor-I, and growth hormone in patients with liver cirrhosis. Metabolism 1992; 41: 377-81. 23. Cemborain A, Castilla-Cortázar I, García M i wsp. Osteopenia in rats with liver cirrhosis: beneficial effects of IGF-I treatment. J Hepatol 1998; 28: 122-31. 24. Cemborain A, Castilla-Cortázar I, García M i wsp. Effects of IGF-I treatment on osteopenia in rats with advanced liver cirrhosis. J Physiol Biochem 2000; 56: 91-9. 25. Bell H, Raknerud N, Falch JA, Haug E. Inappropriately low levels of gonadotrophins in amenorrhoeic women with alcoholic and non-alcoholic cirrhosis. Eur J Endocrinol 1995; 132: 444-9. 26. Klein GL, Soriano H, Shulman RJ i wsp. Hepatic osteodystrophy in chronic cholestasis: evidence for a multifactorial etiology. Pediatr Transplant 2002; 6: 136-40. 27. Czepiel J, Biesiada G, Mach T. Hemochromatoza – patogeneza i leczenie. Nowa Klinika 2003; 10: 65-9. 28. Mina H, Moronyb S, Sarosib I i wsp. Osteoprotegerin reverses osteoporosis by inhibiting endosteal osteoclasts and prevents vascular calcification by blocking a process resembling osteoclastogenesis. J Exp Med 2000; 192: 463-74. 29. Bucay N, Sarosi I, Dunstan CR i wsp. Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification. Genes Dev 1998; 12: 1260-8. 30. Hommann M, Abendroth K, Lehmann G i wsp. Effect of transplantation on bone: osteoporosis after liver and multivisceral transplantation. Transplant Proc 2002; 34: 2296-8.