Local oestrogen therapy and the risk of neoplasmatic disease

Zmiany zanikowe w układzie moczowo-płciowym wynikające z niedoboru estrogenów są częstą dolegliwością występującą u kobiet w okresie pomenopauzalnym. W odróżnieniu od objawów wazomotorycznych, które z reguły zanikają wraz z czasem trwania menopauzy, zmiany zanikowe w obrębie pochwy nasilają się sukcesywnie w miarę procesu starzenia się. Ocenia się, że 10–40% kobiet w okresie pomenopauzalnym ma nasilone objawy związane z atrofią urogenitalną. Miejscowa terapia estrogenowa uważana jest za standard terapeutyczny w leczeniu średnio zaawansowanej i ciężkiej atrofii urogenitalnej. Miejscowe zastosowanie kremów, tabletek i pierścieni uwalniających estrogeny umożliwia skuteczne leczenie objawów, takich jak suchość pochwy, podrażnienie i pieczenie, dyspareunia oraz nawracające stany zapalne dróg moczowych, i pozwala na jednoczesne uniknięcie ewentualnych wpływów systemowych stosowanych substancji hormonalnych. Estrogeny są głównym regulatorem hormonalnym ekosystemu pochwy. Należy podkreślić, że receptor estrogenowy α jest stwierdzany w tkance pochwy u kobiet przedmenopauzalnych i pomenopauzalnych, podczas gdy receptor estrogenowy β obecny jest tylko u kobiet w okresie przedmenopauzalnym [1, 2]. Estrogeny wpływają bowiem na przepływ naczyniowy w obrębie pochwy, regulują wzrastanie nabłonka wielowarstwowego, płaskiego, nierogowaciejącego, regulują pH i zwiększają przesięk pochwowy. Kwaśne pH pochwy (3,8–4,2) jest istotnym elementem obrony przeciwko infekcjom w obrębie pochwy. Estrogeny stymulują nabłonek pochwy do produkcji glikogenu, który następnie przekształcany jest do glukozy. Bakterie z rodziny Lactobacillus metabolizują glukozę i produkują kwas mlekowy odpowiedzialny za kwaśne środowisko pochwy. Spadek stężenia estrogenów stwierdzany w okresie menopauzy podnosi pH pochwy powyżej 5, co jest czynnikiem ułatwiającym kolonizację ekosystemu pochwy przez florę bakteryjną jelita, a to z kolei powoduje nawracające stany zapalne. Wszystkie te zmiany doprowadzają do zmian zanikowych, zwiększających prawdopodobieństwo uszkodzeń mechanicznych, infekcji oraz powodują dyspareunię. Ponadto atrofia urogenitalna może być również spowodowana leczeniem choroby nowotworowej z zastosowaniem radioterapii, chemioterapii oraz terapii endokrynologicznej, ponieważ wszystkie te metody leczenia wywołują zmiany w obrębie nabłonka pochwy, upośledzają krążenie krwi w obrębie tego narządu, jak również zaburzają anatomię pochwy. Leczenie przeciwnowotworowe powoduje często czasową lub trwałą niewydolność jajników, której następstwem u kobiet premenopauzalnych są zmiany wsteczne w obrębie pochwy, wywołujące nasilone dysfunkcje seksualne obniżające w sposób znaczny jakość życia leczonych w ten sposób kobiet [3–8].
Terapia endokrynna z powodu raka piersi może również powodować objawy ze strony pochwy. Selektywne modulatory receptorów estrogenowych (SERMs) wywierają zróżnicowany efekt na tkankę pochwy. Tamoksyfen będący SERM-em I generacji wywiera efekt antyestrogenowy w obrębie tkanki piersi, ale ma działanie agonistyczne w stosunku do macicy i pochwy, dlatego też zwiększona wydzielina pochwowa jest charakterystycznym objawem występującym u pacjentek przyjmujących przez dłuższy okres ten właśnie preparat [9, 10]. Ponadto leczenie takie zwiększa częstość występowania infekcji grzybiczych [11]. Raloksyfen – nowy preparat z grupy SERMs – nie wywiera tak zdecydowanego wpływu na tkankę pochwy [12, 13]. Stosowane coraz częściej w terapii raka piersi inhibitory aromatazy powodują nasiloną suchość pochwy oraz dolegliwości bólowe podczas współżycia [14–16]. Pacjentki, które już przebyły leczenie raka piersi i obecnie stosują terapię adjuwantową przy użyciu inhibitora aromatazy anastrozolu, doświadczają suchości pochwy oraz dyspareunii [17, 18]. Aktualnie dostępne są różne rodzaje estrogenów (estradiol i estriol) do stosowania dopochwowego w postaci kremów, tabletek oraz specjalnych pierścieni uwalniających substancję czynną. Porównanie efektu klinicznego różnych dawek i postaci farmakologicznych stosowanych estrogenów dopochwowo można znaleźć w opracowaniu Cochrane review obejmującym 16 różnorodnych prób klinicznych dotyczących 2129 kobiet w okresie pomenopauzalnym [19].
Aktualne zalecenia co do wskazań i przeciwwskazań do stosowania substytucji hormonalnej w nowotworach niehormonozależnych oraz hormonozależnych przedstawiono w tab. I i II – [wg 20].
Najczęściej występującymi objawami ubocznymi towarzyszącymi stosowaniu dopochwowej terapii estrogenowej są krwawienia z pochwy oraz bóle piersi, jakkolwiek czasami mogą występować nudności i ból w okolicy krocza [21, 22]. W niektórych badaniach wykazano, że dopochwowe podawanie estradiolu powoduje większą koncentrację tego steroidu w obrębie endometrium w porównaniu z drogą doustną [23, 24]. Implikuje to rozważania na temat ewentualnego wpływu tej drogi podania na endometrium. Przerost endometrium zależy oczywiście od dawki estrogenów oraz czasu ich stosowania. W przeglądzie bazy Czochrane [25] nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie występowania przerostu endometrium w zależności od tego, czy pacjentki stosowały tabletki, kremy czy też pierścienie dopochwowe uwalniające steroid. Użycie tabletek z estradiolem powodowało identyczne zmiany proliferacyjne w obrębie endometrium jak te, które stwierdzano przy podawaniu estriolu czy też kremu zawierającego skoniugowane estrogeny [26, 27] (tab. III).
W związku z powyższym u kobiet, które były uprzednio leczone z powodu nowotworów niehormonozależnych, leczenie atrofii urogenitalnej jest podobne jak u pacjentek bez choroby nowotworowej w wywiadzie, z wyjątkiem pacjentek, u których stosowano napromienianie miednicy. Dla tych pacjentek niskodawkowa, lokalna terapia dopochwowa jest wskazana w celu stymulowania regeneracji nabłonka i poprawy elastyczności i nawilżania ścian pochwy. Pacjentki z wywiadem w kierunku nowotworów hormonozależnych w przypadku nasilonej atrofii urogenitalnej powinny jako leczenie pierwszego rzutu stosować substancje nawilżające śluzówkę pochwy bez zawartości hormonów [28–30]. Z drugiej jednak strony ze względu na to, że systemowa absorpcja estrogenów z dopochwowych preparatów niskodawkowych jest minimalna, można z dużą dozą prawdopodobieństwa przypuszczać, że ewentualny efekt promocyjny wznowy choroby nowotworowej będzie minimalny (jakkolwiek nie ma przekonujących dowodów na ten temat). U pacjentek z bardzo nasilonymi zmianami atroficznymi niereagującymi na terapię niehormonalną należy przedyskutować ewentualne ryzyko i korzyści związane z zastosowaniem miejscowym małych dawek estrogenów w celu poprawy ich komfortu życia [31].
Aktualne rekomendacje NAMS, opracowane na podstawie medycyny opartej na dowodach, dotyczące stosowania miejscowej terapii estrogenowej są następujące [wg 32]:
1. Leczenie objawów nasilonej atrofii urogenitalnej (suchość pochwy, dyspareunia, nawracające stany zapalne dróg moczowych).
2. Terapią pierwszego rzutu dla kobiet z atrofią urogenitalną są substancje nawilżające śluzówkę pochwy bez zawartości hormonów.
3. Jeżeli pacjentka nie stwierdza poprawy po zastosowaniu preparatów nawilżających należy wdrożyć dopochwową terapię estrogenową.
4. Badania z randomizacją z zastosowaniem placebo wykazały, że niskodawkowa dopochwowa terapia estrogenowa jest dobrze tolerowana i daje subiektywną poprawę dolegliwości u 80–90% pacjentek leczonych w taki sposób.
5. Wybór i rodzaj terapii miejscowej (kremy, tabletki, pierścienie uwalniające substancję czynną) zależy od doświadczenia lekarza leczącego i preferencji pacjentki.
6. Nie zaleca się dodatkowej terapii progestagenami u pacjentek stosujących terapię lokalną.
7. Jeżeli pacjentka znajduje się w grupie wysokiego ryzyka wystąpienia raka endometrium (otyłość, nadciśnienie, cukrzyca) lub też stosuje wyższe dawki dopochwowych estrogenów lub występują u niej plamienia i krwawienia z pochwy należy zweryfikować stan histopatologiczny endometrium. Nie ma dostatecznych dowodów, aby rekomendować coroczne sprawdzanie grubości endometrium u asymptomatycznych pacjentek stosujących dopochwowe estrogeny.
8. Czas trwania dopochwowej terapii estrogenowej zależy od występowania charakterystycznych objawów.
9. Pacjentki leczone z powodu nowotworów niehormonozależnych mogą stosować estrogenową terapię dopochwową w sposób podobny jak pacjentki bez wywiadu nowotworowego. U pacjentek z wywiadem w kierunku nowotworów hormonozależnych można stosować terapię miejscową po konsultacji z onkologiem i przedyskutowaniu ewentualnych korzyści z takiej terapii z pacjentką.

Piśmiennictwo
1. Chen GD, Oliver RH, Leung BS, et al. Estrogen receptor a and β expression in the vaginal walls and uterosacral ligaments of premenopausal and postmenopausal women. Fertil Steril 1999; 71: 1099-112.
2. Gebhart JB, Rickard DJ, Barrett TJ, et al. Expression of estrogen receptor isoforms a and β messenger RNA in vaginal tissue of premenopausal and postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 1325-30.
3. Bruner DW, Lanciano R, Keegan M, et al. Vaginal stenosis and sexual function following intracavitary radiation for the treatment of cervical and endometrial carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 825-30.
4. Arora NK, Gustafson DH, Hawkins RP, et al. Impact of surgery and chemotherapy on the quality of life of younger women with breast carcinoma: a prospective study. Cancer 2001; 92: 1288-98.
5. Burwell SR, Case LD, Kaelin C, Avis N. Sexual problems in younger women after breast cancer surgery. J Clin Oncol 2006; 24: 2815-21.
6. Ganz PA, Coscarelli A, Fred C, Kahn B, Polinsky M L, Petersen L. Breast cancer survivors: psychosocial concerns and quality of life. Breast Cancer Res Treat 1996; 38: 183-99.
7. Ganz PA, Greendale GA, Petersen L, Kahn B, Bower JE. Breast cancer in younger women: reproductive and late health effects of treatment. J Clin Oncol 2003; 21: 4184-93.
8. Knobf MT. The influence of endocrine effects of adkuvant therapy on quality of life outcomes in younger breast cancer survivors. Oncologist 2006; 11: 96-110.
9. Cella D, Fallowfield L, Barker P, et al. Quality of life of postmenopausal women in the ATAC (“Arimidex”, Tamoxifen Alone or in Combination) trial after comletion of 5 years” adjuvant treatment for early stage breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2006; 100: 273-84.
10. Day R, Ganz PA, Costantino JP, et al. Health-related quality of life and tamoxifen in breast cancer prevention: a report from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Clin Oncol 1999; 17: 2669-95.
11. The Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination Trialists Group. Comprehensive side-effect profile of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: long term safety analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2006; 7: 633-43.
12. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al.; for the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA 2006; 295: 2727-41.
13. Land SR, Wickerham DL, Costantino JP, et al. Patient-reported symptoms and quality of life during treatment with tamoxifen or raloxifene for breast cancer prevention: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial. JAMA 2006; 295: 2742-51.
14. Fallowfield L, Cella D, Cuzick J, et al. Quality of life of postmenopausal women in the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) adjuvant breast cancer trial. J Clin Oncol 2004; 22: 4261-71.
15. Whelan TJ, Goss PE, Ingle JN, et al. Assessment of quality of life in MA 17: a randomized placebo-controlled trial of letrozole after 5 years of tamoxifen in postmenopausal women. J Clin Oncol 2005; 23: 6931-40.
16. Whelan TJ, Pritchard KI. Managing patients on endocrine therapy: focus on quality-of-life issues. Clin Canc Res 2006; 12 (Suppl) 3): S1056-S1060.
17. Cella D, Fallowfield L, Barker P, et al. Quality of life of postmenopausal women in the ATAC („Arimidex”, Tamoxifen Alone or in Combination) trial after completion of 5 years” adjuvant treatment for early stage breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2006; 100: 273-84.
18. Fallowfield L, Cella D, Cuzick J, et al. Quality of life of postmenopausal women in the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) adjuvant breast cancer trial. J Clin Oncol 2004; 22: 4261-71.
19. Suckling J, Lethaby A, Kennedy R. Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2003/2005 (4): CD001500.
20. Biglia N, Gadducci A, Ponzone R, et al. Hormone replacement therapy in cancer survivors. Maturitas 2004; 48: 336-46.
21. Ayton RA, Darling GM, Murkies AL, et al. A comparative study of safety and efficacy of continuous low dose oestradiol relesed from a vaginal ring compared with conjugated equine oestrogen vaginal cream in the treatment of postmenopausal urogenital atrophy. BJOG 1996; 103: 351-8.
22. Weisberg E, Ayton R, Darling G, et al. Endometrial and vaginal effects of low-dose estradiol delivered by vaginal ring or vaginal tablet. Climacteric 2005; 8: 83-92.
23. Rigg LA, Hermann H, Yen SS. Absorption of estrogens from vaginal creams. N Engl J Med 1978; 298: 195-97.
24. Tourgeman DE, Gentzchein E, Stanczyk FZ, Paulson RJ. Serum and tissue hormone levels of vaginally and orally administered estradiol. Am J Obstet Gynecol 1999; 180 (6 Pt 1): 1480-3.
25. Ganz PA, Desmond KA, Belin TR, et al. Predictors of sexual health in women after a breast cancer diagnosis. J Clin Oncol 1999; 17: 2371-80.
26. Manonai J, Theppisai U, Suthutvoravut S, et al. The effect of estradiol vaginal tablet and conjugated estrogen cream on urogenital symptoms in postmenopausal women; a comparative study. J Obstet Gynaecol Res 2001; 27: 255-60.
27. Dugal R, Hesla K, Sørdal T, et al. Comparison of usefulness of estradiol vaginal tablets and estriol vagitories for treatment of vaginal atrophy. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 293-297.
28. Ganz PA, Greendale GA, Petersen L, et al. Managing menopausal symptoms in breast cancer survivors: results of a randomized controlled trial. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1054-64.
29. Gainford MC, Simmons C, Nguyen H, et al. A practical guide to the management of menipausal symptoms in breast cancer patients. Support Care Cancer 2005; 13: 573-8.
30. Zibecchi L, Greendale GA, Ganz PA. Comprehensive menopausal assessment: an approach to managing vasomotor and urogenital symptoms in breast cancer survivors. Oncol Nurs Form 2003; 30: 393-405.
31. Bond B, Hirota L, Fortin J, Col N. Women like me: reflections of health and hormones from women treated for breast cancer. J Psychosocial Oncol 2002; 20: 39-57.
32. North American Menopause Society. The role of local vaginal estrogen for treatment of vaginal atrophy in postmenopausal women: 2007 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2007; 14 (3 Pt 1): 355-69.