Localised, advanced prostate cancer: combined hormonal treatment and radiotherapy

WSTĘP


W dojrzałym gruczole krokowym proporcje pomiędzy liczbą dzielących się komórek nabłonka a liczbą komórek ulegających śmierci pozostają w równowadze, która jest utrzymywana dzięki regulacyjnym funkcjom androgenów. Testosteron ulegając konwersji do alpha-dihydrotestoteronu (DHT) formuje kompleks z wewnątrzkomórkowym receptorem. Ten z kolei, oddziałując na specyficzny odcinek DNA powoduje ekspresję genów odpowiedzialnych za proliferację, śmierć oraz dojrzewanie komórek. Podstawowym celem hormonoterapii stosowanej w raku stercza jest wyeliminowanie stymulującego działania androgenów na komórki nowotworowe. Nie jest nadal jasne, czy oporność na leczenie hormonalne jest wywołana obecnością opornych komórek klonogennych, czy procesem selekcji. Pierwsza teoria zakłada obecność w guzie 2 populacji komórek, z których jedna jest wrażliwa na działanie androgenów, a druga oporna. Leczenie hormonalne eliminuje populację wrażliwą, ale po pewnym czasie dochodzi do głosu populacja oporna, co prowadzi do progresji choroby. Według drugiej teorii, w wyniku zmian funkcjonalnych w receptorach, w odpowiedzi na przedłużony brak DHT lub też w wyniku mutacji w tych receptorach może dojść do oporności na leczenie.

Jak dotychczas etiologia raka stercza nie jest jednoznacznie ustalona, jakkolwiek wiadomo, że testosteron stanowi jeden z kluczowych elementów w procesie inicjacji oraz rozwoju procesu nowotworowego. Powszechnie uważa się, że tylko w raku ograniczonym do gruczołu krokowego (T1-T3N0M0) jest możliwe wyleczenie pacjenta. Spośród metod leczenia w pierwszej kolejności wymienia się radykalną prostatektomię, aczkolwiek w stadium choroby bardziej zaawansowanym (T3) chirurgia nie pozwala już uzyskać zadowalających rezultatów. W związku z tym zastosowanie pooperacyjnej radioterapii lub niekiedy samodzielnej radioterapii może poprawić wyniki leczenia. Pojawia się pytanie, czy skojarzenie radioterapii z leczeniem hormonalnym może w istotny sposób przyczynić się do poprawy przeżyć?


PRZEGLĄD SPOSOBÓW LECZENIA

HORMONALNEGO W RAKU STERCZA


Terapia estrogenowa


Po raz pierwszy hormonoterapię estrogenową zastosowali w 1940 r. Huggins i Hodges. Niespełna rok później przeprowadzono chirurgiczną kastrację (obustronną orchidektomię) w leczeniu zaawansowanego raka stercza. Oba sposoby leczenia niosły ze sobą sporą liczbę powikłań, takich jak spadek popędu płciowego, impotencję, uderzenia gorąca, przyrost masy ciała, przerost gruczołów piersiowych. Ze wzrostem zbieranych doświadczeń stwierdzono, że diethylostylbestrol (DES) powoduje szereg groźnych działań ubocznych w układzie krążenia (zawał serca, głębokie zapalenie żył, zator płucny, a nawet zgony), co spowodowało stopniowe wycofywanie się z tej formy terapii. Natomiast kastracja chirurgiczna jest nadal szeroko stosowaną formą hormonoterapii z uwagi na niski koszt i względnie dobrą tolerancję.



Agoniści LHRH


W latach 80. pojawia się nowa forma terapii antyandrogennej, jaką jest kastracja farmakologiczna. Jej przewaga nad kastracją chirurgiczną wynika z możliwości jej odwracalności oraz uniknięcia zabiegu operacyjnego, który nie zawsze jest akceptowany, zwłaszcza przez młodszych pacjentów. Jakkolwiek działanie antyandrogenne tej grupy leków jest ograniczone do jąder, podobnie jak w kastracji chirurgicznej należy pamiętać, że we wstępnym etapie działania tej grupy leków dochodzi do czasowej stymulacji uwalniania LH, co może prowadzić do wzrostu stężenia testosteronu. Aby temu zapobiec należy zastosować leczenie skojarzone z CPA lub flutamidem przez ok. 4 tyg. przed rozpoczęciem podawania LHRH.



Antyandrogeny (CPA, niesterydowe

– flutamid, nilutamid, bicalutamid)


Powyższa grupa leków od ok. 20 lat stanowi jedną z istotnych form hormonoterapii. Obecnie leki tej grupy rzadko są stosowane w monoterapii, częściej w połączeniu z orchidektomią lub kastracją farmakologiczną.

Porównanie metod hormonoterapii w leczeniu zaawansowanego raka stercza nie wskazuje, aby jedna z ww. form miała zdecydowaną przewagę z punktu widzenia efektu przeciwnowotworowego. Znaczące różnice dotyczą jedynie występujących objawów ubocznych, kosztów stosowanych form terapii oraz akceptacji przez samych pacjentów.

Najwięcej zwolenników ma całkowita blokada androgenowa (CAB) – complete androgen blockade. Polega na zastosowaniu orchidektomii lub analogu LHRH w skojarzeniu z antyandrogenem. Liczne kontrolowane badania randomizowane wykazały, że powyższa strategia prowadzi do poprawy wyników leczenia.

Jednym z pierwszych badań potwierdzających uzyskanie zysku w wyniku takiego postępowania było badanie Narodowego Instytutu Raka (NCI), w którym to 603 pacjentów z zaawansowanym rakiem stercza było leczonych: leuprolid + flutamid vs leuprolid + placebo [1]. Średni czas przeżycia w grupie chorych leczonych w sposób skojarzony wynosił 35,1 mies. w porównaniu do 29,3 mies. w grupie leczonej jedynie leuprolidem. Celem innego badania przeprowadzonego na grupie 327 chorych z zaawansowanym rakiem stercza przez EORTC (No. 30853) było porównanie wyników leczenia: gosorelin + flutamid z obustronną orchidektomią. W podsumowaniu tego badania stwierdzono, że uzyskano 7-miesięczny zysk w przeżyciu chorych leczonych w sposób skojarzony – CAB [2].

Jednak istnieją również badania, które nie potwierdzają wyższości stosowania leczenia CAB w stosunku do monoterapii, takie jak NCI INT 0105 [3], DAPROCA [4], PONCAP [5]. W związku z tym powyższy temat stał się przedmiotem 3 metaanaliz. Ostatnia metaanaliza przeprowadzona przez The Prostate Cancer Trialists Collaborative Group [6] i jednocześnie obejmująca największą liczbę chorych (22 badania randomizowane, 5 710 chorych) wykazała, że 5-letnie przeżycie dla chorych leczonych CAB wynosiło 26,2 proc., a dla chorych leczonych tylko kastracją 22,8 proc. W grupie pacjentów leczonych całkowitą blokadą androgenową odnotowano 6,4 proc. roczne mniejsze ryzyko wystąpienia zgonu. Jednak przewaga leczenia CAB nie była istotna statystycznie. Z tego też powodu poszukuje się mniej obciążających sposobów hormonoterapii, takich jak odroczone stosowanie do chwili wystąpienia progresji (delayed hormonotherapy), przerwanie leczenia antyandrogenem przy jednoczesnej kontynuacji leczenia LHRH (antiandrogen withdrawal syndrom), przerwania stosowania leczenia hormonalnego po uzyskaniu nadiru PSA (intermittent therapy). Ta ostatnia koncepcja, opisana po raz pierwszy przez Klotza i wsp. [7] ma na celu nie tylko poprawę jakości życia chorych, ale również obniżenie kosztów finansowych, a może nawet poprawy efektywności leczenia, aczkolwiek nie ma dowodów wskazujących na rzeczywiste korzyści ze stosowania tej formy hormonoterapii.



NEOADJUWANTOWA, A MOŻE

I ADJUWANTOWA HORMONOTERAPIA

W POŁĄCZENIU Z RADIOTERAPIĄ?


Wstępna (neoadjuwantowa) hormonoterapia w skojarzeniu z radykalną prostatektomią stosowana jest od ponad 10 lat, ale dopiero ostatnio podsumowano wyniki badań. Według zbiorczej oceny dokonanej przez Debruyena i Witjesa [8] zastosowanie takiego leczenia powoduje obniżenie patologicznego stopnia zaawansowania w materiale pooperacyjnym u 15 proc. chorych. Ponadto, przedoperacyjna hormonoterapia w ok. 90 proc. powoduje redukcję objętości niezmienionej nowotworowo tkanki gruczołu krokowego oraz guza stercza.

Zastosowanie wstępnego leczenia hormonalnego przed radioterapią pozwala na zmniejszenie wymiarów stosowanych w radioterapii pól, co zwiększa możliwość eskalacji napromienianej dawki na obszar guza. Ponadto, doświadczalne dane wskazują, że zastosowanie neoadjuwantowej hormonoterapii może prowadzić do synergistycznego działania z promieniowaniem jonizującym. Leczenie hormonalne jest ponadto leczeniem ogólnoustrojowym. Jak dotychczas, skojarzenie obu tych form terapii jest przedmiotem wielu badań klinicznych z uwagi na brak jednoznacznych informacji na temat takich aspektów, jak: optymalny czas kojarzenia, czas prowadzenia leczenia hormonalnego po zakończonej radioterapii [9].

Pierwsze próby odpowiedzi na powyższe pytania miały już miejsce w 1967 r., jeszcze przed nastaniem ery diagnostyki z wykorzystaniem PSA, kiedy w M.D. Anderson Cancer Centre przeprowadzono prospektywne badanie randomizowane, porównujące leczenie (DES w połączeniu z napromienianiem) skojarzone vs samodzielna radioterapia [10]. W badaniu tym brało udział zaledwie 78 chorych, a leczenie hormonalne rozpoczynano zaraz po zakończonej radioterapii (grupa badana) lub w przypadku wystąpienia niepowodzenia po radioterapii (grupa kontrolna). W rzeczywistości było to badanie typu crossover study, mające raczej odpowiedzieć na pytanie, czy stosować hormonoterapię zaraz po radioterapii? Uzyskano jedynie informację, że wczesne stosowanie hormonoterapii powoduje wydłużenie czasu wolnego od nawrotu choroby bez wydłużenia ogólnego czasu przeżycia. Pierwsze kliniczne badanie randomizowane (RTOG 8610) oceniające znaczenie neoadjuwantowej hormonoterapii przeprowadził zespół Pilepicha [11] w 1997 r. Polegało ono na prowadzeniu leczenia CAB (goserelin + flutamid) przez 2 mies. przed rozpoczęciem radioterapii, a następnie kontynuowaniu przez okres radioterapii (grupa badana) vs samodzielna radioterapia (grupa kontrolna). W wyniku takiego postępowania w ramieniu, gdzie prowadzono leczenie skojarzone uzyskano kontrolę miejscową procesu chorobowego w 65 proc., w porównaniu do 51 proc. w ramieniu leczonym bez hormonoterapii, jednak różnica w 8-letnich przeżyciach ogólnych (51 proc. vs 43 proc.) nie była istotna statystycznie (p=0,22). Trzeba zaznaczyć, że leczenie hormonalne trwało zaledwie ok. 5 mies. i mogło być zbyt krótkie.

Kolejnym badaniem mającym przynieść odpowiedź, jaki wpływ ma neoadjuwantowa hormonoterapia w skojarzeniu z radioterapią, było badanie przeprowadzone przez Laverdiere i wsp. [12]. Badanie było trójramienne:

· 3-miesięczne neoadjuwantowe leczenie CAB, następnie kontynuacja hormonoterapii w trakcie radioterapii i po jej zakończeniu przez 10,5 mies. (I ramię),

· ten sam schemat z wyłączeniem leczenia adjuwantowego (CAB) po zakończonej radioterapii (II ramię),

· w grupie kontrolnej zastosowano jedynie leczenie napromienianiem (III ramię).



W przeprowadzonej ocenie, opartej na biopsji stercza, po 24 mies. od zakończenia leczenia stwierdzono aż 65 proc. pozytywnych wyników w grupie leczonej jedynie radioterapią. W grupie chorych leczonych dodatkowo hormonalnie w sposób krótkotrwały (II ramię) stwierdzono 30 proc. niepowodzeń. Zdecydowanie najlepsze wyniki uzyskano w grupie chorych leczonych dodatkowo uzupełniająco hormonoterapią (CAB) przez 10,5 mies., tylko 5 proc. pozytywnych biopsji. Jednym z częściej cytowanych doświadczeń klinicznych i jednocześnie budzącym wiele kontrowersji jest badanie europejskie (EORTC 22863) przeprowadzone przez Bolla i wsp. [13]. W badaniu tym porównano 2 sposoby leczenia:

· miesięczna hormonoterapia przed rozpoczęciem radioterapii i z następową uzupełniającą hormonoterapią LHRH trwającą ok. 3 lat;

· samodzielna radioterapia. W badaniu potwierdzono jednoznacznie wydłużenie 5-letnich przeżyć w grupie chorych leczonych w sposób skojarzony z 62 do 79 proc. (p=0,001).



Jednym z ostatnich klinicznych badań randomizowanych, które bezspornie wykazały zysk w wyniku zastosowania hormonoterapii (przed, w trakcie oraz po zakończeniu radioterapii) było badanie RTOG 9202 [14]. W badaniu tym zastosowano 2-miesięczne leczenie hormonalne przed radioterapią, które było następnie kontynuowane przez czas radioterapii dla obu badanych grup, natomiast w grupie badanej po zakończeniu radioterapii przez 2 lata. U chorych leczonych w sposób przedłużony hormonalnie uzyskano znaczną poprawę w przeżyciach 5-letnich – 80 proc. vs 69 proc. (p=0,02).



Dotychczas niewyjaśnionym, a niezwykle ciekawym elementem skojarzonej terapii jest zjawisko apoptozy, którego mechanizm jest odmienny dla obu form terapii. Nadal pozostaje niejasna interakcja pomiędzy radioterapią a supresją androgenową. Czy zachodzi w tym przypadku zjawisko synergizmu, czy tylko zwykły efekt addytywny? Innym aspektem jest fakt, że jak dotychczas nie opublikowano badania, w którym samodzielną terapię hormonalną porównano by z radioterapią skojarzoną z hormonoterapią. Badanie z takim założeniem jest prowadzone w Kanadzie i Stanach Zjednoczonych. Kolejnym aspektem pominiętym w wielu badaniach jest brak oceny jakości życia u chorych po leczeniu skojarzonym, poddanych długotrwałej supresji androgennej. W wyniku długotrwałego leczenia, może dochodzić do stałej supresji androgenowej [15].

Z szeregu randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonych w ostatnich latach wynika bezspornie, że leczenie hormonalne skojarzone z radioterapią poprawia w sposób istotny przeżycia chorych w stosunku do samodzielnej radioterapii. Wyłania się ponadto przekonanie, że im bardziej zaawansowany proces nowotworowy, tym dłuższa winna być aplikowana terapia hormonalna. W chwili obecnej nie można jednak wskazać jednoznacznych zaleceń odnośnie czasu prowadzenia takiego leczenia. Wydaje się także, że całkowita blokada androgenowa (CAB) może poprawiać wyniki leczenia w stosunku do kastracji operacyjnej, czy analogami LHRH. Z teoretycznych danych [15, 16] wynika, że nawet niewielkie ilości DHT mogą w znaczący sposób blokować maksymalną supresję komórek nowotworowych w obrębie stercza. Wiadomo również, że w przypadku kastracji chirurgicznej lub farmakologicznej pozostaje w obrębie stercza ok. 50 proc. DHT, z czego ok. 20 proc. jest wynikiem nadal funkcjonujących nadnerczy.

Na podstawie dostępnego piśmiennictwa, pacjenci z rakiem stercza, z miejscowo zaawansowanym procesem nowotworowym, leczeni radioterapią, powinni również być leczeni CAB. Oczywiście, pozostaje jeszcze szereg nierozwiązanych pytań, m.in. o optymalny czas włączenia leczenia hormonalnego przed radioterapią, czy istotne znaczenie ma sekwencja CAB i radioterapii? Wreszcie, jaki jest optymalny czas prowadzenia uzupełniającej hormonoterapii po zakończonej radioterapii? Należy mieć nadzieję, że będące w trakcie badania kliniczne w niedługim czasie przyniosą odpowiedzi na powyższe pytania.


PIŚMIENNICTWO

1. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, et al. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med 1989; 321: 419-24.

2. Denis LJ, Crneiro De Moura JL, et al. Gosoreline acetate and flutamide versus bilateral orchidectomy: A phase III EORTC trial (30853). Urology 1993; 42: 119-30.

3. Crawford ED, Eisenberg M, Mc Leod DG, et al. Comparison of bilateral orchiectomy with or without flutamide for the treatment of patinets with stage D2 adenocarcinoma of the prostate. Results of NCI intergroup study 0105 (SWOG and ECOG). J Urol 1997; 157: 336 (abstr. 1311).

4. Iversen P, Rasmussen F, Klarskov P, et al. Long-term results of Danish Prostatic Cancer Group Trial 86: Gosoreline acetate plus flutamide vesus orchiectomy in advanced prostate cancer. Cancer 1993; 72: 3851-4.

5. Bocardo F, Pace M, Rubagotti A, et al. Gosorelin acetate with or without in the treatment of patients with locally advanced or metastatic prostate cancer. Eur J Cancer 1993; 29: 3851-4.

6. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group: Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overiew of 22 randomized trials with 3283 deaths in 5710 patients. Lancet 1995; 346: 265-9.

7. Klotz LH, Kerr HW, Morse MJ, et al. Intermittent endocrine therapy for advanced prostate cancer. Cancer 1986; 58: 2546-50.

8. Debruyne FM, Witjes WP. Neoadjuvant hormonal therapy prior to radical prostatectomy: the European experience. Mol Urol 2000; 4(3): 251-7.

9. Stenberg CN. Hormonal therapy and radiation therapy in the treatment of locally advanced prostate cancer. Molecular Urol 1999; 3 (3): 227-9.

10. Zagars GK, Johnson DE, von Eschenbach AC, et al. Adjuvant estrogen following radiation therapy for stage C adenocarcinoma of the prostate: Long-term results of a prospective randomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 14: 1085-91.

11. Pilepich MV, Krall JM, Al-Sarraf M, et al. Androgen deprivation with radiation therapy compared with radiation therapy alone for locally advanced prostatic carcinoma: a randomized comparative trial of the Radiation Therapy Oncology Group. Urology 1995; 45: 616-23.

12. Laverdiere J, Gomez JL, Cusan L, et al. Beneficial effect of combination therapy administered prior and following externel beam radiation therapy in localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37: 247-52.

13. Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and gosorelin. N Engl J Med 1997; 337: 247-52.

14. Hanks GE, Lu JD, Machtay M, et al. RTOG protocol 9202: a phase III trial of the use of long term total androgen suppression following neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. ASTRO 2000, October 2000; volume 48, issue 3, 112.

15. Geller J, Albert J. Adrenal androgen blockade in relapsed prostate cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1985; 21: 1127-31.

16. Garnick MB. Hormonal therapy in the management of prostate cancer: From Huggins to present. Urology 1997; 49 (3A suppl); 5-15.


ADRES DO KORESPONDENCJI

dr n. med. Piotr Milecki

Zakład Radioterapii

Wielkopolskie Centrum Onkologii

ul. Garbary 15

61-866 Poznań