Łuszczyca, pemfigoid, zespół metaboliczny – przypadkowe współistnienie czy wspólne podłoże patogenetyczne? Opis przypadku

Wprowadzenie

Badania epidemiologiczne i obserwacje kliniczne wskazują, że łuszczycę należy traktować jako uogólnioną chorobę zapalną, objawiającą się nie tylko rozwojem charakterystycznych zmian skórnych i stawowych, lecz także związaną ze zwiększonym ryzykiem występowania zaburzeń metabolicznych. Wiadomo, że choroba ta może pojawić się w każdym wieku, dotyczy ponad 2% populacji dorosłych i dzieci, a współistnienie schorzeń internistycznych obserwuje się przede wszystkim u chorych na łuszczycę o ciężkim przebiegu [1]. Pemfigoid pęcherzowy jest autoimmunologiczną podnaskórkową chorobą pęcherzową, która w większości przypadków ma charakter idiopatyczny i pojawia się głównie u ludzi powyżej 60. roku życia [2]. Zarówno u pacjentów z łuszczycą, jak i chorujących na pemfigoid stwierdzono częstsze współistnienie takich chorób, jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca typu 2, choroba niedokrwienna serca czy hiperlipidemia [1, 2]. W 1988 roku Reaven wprowadził pojęcie zespołu metabolicznego, początkowo określanego jako zespół X [3]. Następnie w 1998 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaproponowała pierwsze formalne kryteria rozpoznania tego zespołu. Aktualnie (po licznych wcześniejszych modyfikacjach) zespół metaboliczny definiujemy jako współwystępowanie otyłości brzusznej, hipertriglicerydemii, zmniejszonego stężenia frakcji HDL cholesterolu, hiperglikemii i podwyższonego ciśnienia tętniczego (tab. I). Do rozpoznania zespołu konieczne jest wykazanie obecności trzech z wyżej wymienionych nieprawidłowości [3].

Cel pracy

Przedstawienie i omówienie przypadku młodego pacjenta z zespołem metabolicznym, ze współistniejącą łuszczycą zwykłą oraz pemfigoidem pęcherzowym.

Opis przypadku

U 35-letniego pacjenta w poczuciu ogólnego zdrowia, chorującego na łuszczycę zwykłą od 20. roku życia doszło do jednoczesnego zaostrzenia zmian o charakterze łuszczycy oraz pojawienia się dobrze napiętych pęcherzy i nadżerek zlokalizowanych na tułowiu, kończynach górnych i dolnych, a także kilku nadżerek na śluzówkach jamy ustnej. Zmiany o charakterze pęcherzy z towarzyszącym silnym świądem wystąpiły 4 tygodnie przed przyjęciem do Kliniki. Plackowate, rozległe ogniska łuszczycowe zlokalizowane były głównie na tułowiu i proksymalnych częściach kończyn górnych i dolnych (PASI – 11,8) (ryc. 1. A–B). Wywiad rodzinny w kierunku łuszczycy był dodatni, podczas gdy wywiad rodzinny w kierunku autoimmunologicznych chorób pęcherzowych był ujemny. Przy przyjęciu zwracała uwagę olbrzymia otyłość (masa ciała 200 kg, obwód w pasie 180 cm, BMI 69,2 kg/m² – klasa III wg klasyfikacji otyłości). Ponadto stwierdzono wysokie wartości ciśnienia tętniczego 200/130 mm Hg, a chory nie przyjmował żadnych leków hipotensyjnych. Z wywiadu wynikało, że w rodzinie pacjenta otyłość nie występowała. W wykonanych badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy stwierdzono leukocytozę (20,06 g/l) z neutrofilią (16,2 g/l; 80,9%) i eozynofilią (1,01 g/l), podwyższony poziom CRP (49,4 mg/l), obniżony poziom frakcji HDL cholesterolu (38 mg/dl), zwiększone stężenie glukozy na czczo (116 mg/dl) oraz wysokie miano przeciwciał całkowitych IgE (1540,0 IU/ml). Na podstawie obrazu klinicznego oraz badań laboratoryjnych oceniono, że pacjent spełnia 4 z 5 kryteriów rozpoznania zespołu metabolicznego (tab. I). Pacjent nie był świadomy swojego stanu zdrowia. W badaniu immunofluorescencyjnym bezpośrednim materiału pobranego z otoczenia pęcherza stwierdzono obecność linijnych złogów IgG i składowej C3 komplementu wzdłuż błony podstawnej, a w badaniu surowicy metodą pośredniej immunofluorescencji obecność przeciwciał krążących skierowanych przeciwko błonie podstawnej w klasie IgG w mianie 80. W badaniu surowicy przy użyciu płytki BIOCHIP wykazano, że krążące przeciwciała reagowały z pokrywą pęcherza sztucznie utworzonego metodą splitu, oraz stwierdzono świecenie w kształcie rombów charakterystyczne dla antygenu BP180-NC16a (ryc. 2. A–B) [4]. Na podstawie powyższych badań rozpoznano pemfigoid pęcherzowy. Do leczenia początkowo włączono metotreksat w dawce 12,5 mg tygodniowo, którą po kilku tygodniach zwiększono do 20 mg, oraz maść z propionianem klobetazolu na zmiany skórne jeden raz dziennie. Wdrożono również leczenie hipotensyjne oraz dietę cukrzycową i niskokaloryczną. W wyniku zastosowanej terapii zmiany łuszczycowe częściowo ustąpiły, a nowe pęcherze się nie pojawiały. Po kilku tygodniach leczenia uzyskano szybkie ustępowanie zmian łuszczycowych, zahamowanie pojawiania się pęcherzy i gojenie się nadżerek.

Omówienie

Związek łuszczycy ze zwiększonym ryzykiem występowania zaburzeń metabolicznych został wykazany w licznych obserwacjach i jest powszechnie akceptowany [5]. Dane z piśmiennictwa wskazują, że u chorych na łuszczycę częściej występują składowe zespołu metabolicznego, takie jak zaburzenia lipidowe, hiperglikemia lub podwyższone ciśnienie tętnicze, natomiast następstwa zespołu metabolicznego, a zwłaszcza choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego czy cukrzyca, mogą być odpowiedzialne za skrócenie czasu życia pacjentów z łuszczycą o średnim i ciężkim nasileniu [6]. Liczne obserwacje potwierdzają również związek łuszczycy z występowaniem otyłości, a nawet wyrażany jest pogląd, że otyłość może promować rozwój łuszczycy [7]. Według ostatnich badań współistnienie wyżej wymienionych chorób wynika z podobnego mechanizmu patogenetycznego, który związany jest z przewlekłym uogólnionym stanem zapalnym dotyczącym głównie śródbłonka naczyniowego. Wykazano, że zarówno w łuszczycy, jak i w miażdżycy istotną rolę odgrywają te same cytokiny prozapalne (TNF-, IL-6, IL-17) oraz aktywowane są limfocyty Th1 i Th17 [8]. Obserwacje kliniczne wskazują również na potencjalny związek łuszczycy z chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy czy choroby pęcherzowe [9]. W piśmiennictwie opisano dotychczas ponad 60 przypadków współistnienia łuszczycy z chorobami pęcherzowymi, takimi jak klasyczny pemfigoid pęcherzowy (najczęściej), pęcherzyca zwykła, nabyte oddzielenie się naskórka i anty-p200 pemfigoid [9, 10]. Pomimo licznych badań nie udało się jednoznacznie ustalić wspólnego związku patogenetycznego pomiędzy łuszczycą a pemfigoidem. Obserwacje kliniczne pacjentów chorujących na łuszczycę i pemfigoid wykazały, że w zdecydowanej większości przypadków łuszczyca poprzedzała o kilka lat (od 5 do nawet 30 lat) pojawienie się pemfigoidu, ale prawie wszyscy pacjenci ze współistniejącą łuszczycą i pemfigoidem byli młodsi w porównaniu z pacjentami z klasycznym pemfigoidem. Młody wiek prezentowanego pacjenta (35 lat) sugeruje, że należy brać pod uwagę czynniki, które mogły się przyczynić do wyzwolenia reakcji autoimmunologicznej i pojawienia się pemfigoidu. W tym przypadku być może czynnikiem predysponującym do wystąpienia pemfigoidu jest nałożenie się na siebie licznych zaburzeń metabolicznych i łuszczycy oraz związany z nimi uogólniony proces zapalny. Postuluje się, że w wyzwoleniu pemfigoidu mógłby odgrywać rolę występujący w łuszczycy przewlekły proces zapalny, związany z ekspozycją na autoantygeny, który prowadzi do odsłaniania antygenów granicy skórno-naskórkowej, wtórnej immunizacji i do produkcji autoprzeciwciał skierowanych przeciwko błonie podstawnej [11]. Innym możliwym wytłumaczeniem może być zwiększona aktywność elastazy neutrofilowej, enzymu obecnego w zmianach łuszczycowych, który może odgrywać rolę w degradacji połączeń naskórkowo-skórnych i tworzeniu pęcherzy. Należy stanowczo podkreślić, że powyższe niewyjaśnione w sposób jednoznaczny mechanizmy odpowiedzialne za współwystępowanie łuszczycy i pemfigoidu są bardziej złożone [11]. Ostatnio Arakawa i wsp. ocenili rolę IL-17 w rozwoju pemfigoidu i stwierdzili zwiększoną ekspresję tej interleukiny w zmianach skórnych [12]. Ponadto autorzy wysunęli hipotezę, że w pemfigoidzie IL-17 może się przyczyniać do chemotaksji eozynofilów i neutrofilów, co może prowadzić do uszkodzenia tkanek i tworzenia pęcherzy. Ponadto wyrażany jest pogląd, że IL-17 łączy zaburzenia metaboliczne i łuszczycę [13–15]. Wydaje się prawdopodobne, że IL-17 jest wspólnym mianownikiem odgrywającym rolę we współistnieniu łuszczycy, pemfigoidu i zespołu metabolicznego, jednak dla zrozumienia tego związku wymagane są dalsze badania.
Inne czynniki, które należy brać pod uwagę w przypadku współistnienia łuszczycy i pemfigoidu, to możliwość prowokacji pemfigoidu przez stosowaną w łuszczycy terapię (PUVA, cygnolina, dziegcie) [16]. Z danych z wywiadu wynika, że u prezentowanego pacjenta łuszczyca była leczona głównie miejscowymi kortykosteroidami oraz preparatami keratolitycznymi, jedynie sporadycznie cygnoliną czy dziegciami, natomiast światłolecznictwa nie stosowano. Leczenie łuszczycy ze współistniejącym pemfigoidem jest wyzwaniem, zwłaszcza u pacjentów z otyłością olbrzymią i zespołem metabolicznym. Wiadomo, że otyłość nie tylko koreluje z większą zapadalnością na łuszczycę i z jej ciężkością, lecz także wpływa na odpowiedź na stosowaną terapię. Biorąc pod uwagę wspomniane zaburzenia, współistnienie łuszczycy i pemfigoidu, wydaje się, że leczeniem z wyboru powinna być terapia skojarzona metotreksatem i silnymi kortykosteroidami stosowanymi miejscowo na zmiany skórne. Wybór metotreksatu jest dodatkowo poparty wynikami ostatnich badań, w których stwierdzono, że może on zmniejszać ryzyko miażdżycy oraz chorób sercowo-naczyniowych [17].

Podsumowanie

Według wiedzy autorów jest to pierwszy opisany przypadek współistnienia łuszczycy i pemfigoidu oraz zespołu metabolicznego. Mechanizm patogenetyczny tego unikatowego współistnienia nie jest zrozumiały, a metotreksat wydaje się u takich pacjentów terapią z wyboru.
Konieczne są dalsze badania, aby wyjaśnić patogenetyczne związki i rozwiązania terapeutyczne dla chorych, u których współistnieje łuszczyca, pemfigoid i zespół metaboliczny.

Piśmiennictwo

1. Prodanovich S., Kirsner R.S., Kravetz J.D., Ma F., Martinez L., Federman D.G.: Association of psoriasis with coronary artery, cerebrovascular, and peripheral vascular diseases and mortality. Arch Dermatol 2009, 145, 700-703.
2. Rzany B., Partscht K., Jung M., Kippes W., Mecking D., Baima B. i inni: Risk factors for lethal outcome in patients with bullous pemphigoid: low serum albumin level, high dosage of glucocorticosteroids, and old age. Arch Dermatol 2002, 138, 903-908.
3. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R., Donato K.A., Eckel R.H., Franklin B.A. i inni: Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute scientific statement: Executive Summary. Crit Pathw Cardiol 2005, 4, 198-203.
4. Van Beek N., Rentzsch K., Probst C., Komorowski L., Kasperkiewicz M., Fechner K. i inni: Serological diagnosis of autoimmune bullous skin diseases: prospective comparison of the BIOCHIP mosaic-based indirect immunofluorescence technique with the conventional multi-step single test strategy. Orphanet J Rare Dis 2012, 9, 7-49.
5. Sommer D.M., Jenisch S., Suchan M., Christophers E., Weichenthal M.: Increased prevalence of the metabolic syndrome in patients with moderate to severe psoriasis. Arch Dermatol Res 2006, 298, 321-328.
6. Gelfand J.M., Troxel A.B., Lewis J.D., Kurd S.K., Shin D.B., Wang X. i inni: The risk of mortality in patients with psoriasis: results from a population-based study. Arch Dermatol 2007, 143, 1493-1499.
7. Naldi L., Chatenoud L., Linder D., Belloni F.A., Peserico A., Virgili A.R. i inni: Cigarette smoking, body mass index, and stressful life events as risk factors for psoriasis: results from an Italian case-control study. J Invest Dermatol 2005, 125, 61-67.
8. Azfar R.S., Gelfand J.M.: Psoriasis and metabolic disease: epidemiology and pathophysiology. Curr Opin Rheumatol 2008, 20, 416-422.
9. Lazarczyk M., Wozniak K., Ishii N., Gorkiewicz-Petkov A., Hashimoto T., Schwarz R. i inni: Coexistence of psoriasis and pemphigoid – only a coincidence? Int J Mol Med 2006, 18, 619-623.
10. Yasuda H., Tomita Y., Shibaki A., Hashimoto T.: Two cases of subepidermal blistering disease with anti-p200 or 180-kD bullous pemphigoid antigen associated with psoriasis. Dermatology 2004, 209, 149-155.
11. Glinski W., Jarzabek-Chorzelska M., Kuligowski M., Pierozynska-Dubowska M., Glinska-Ferenz M., Jablonska S.: Basement membrane zone as a target for human neutrophil elastase in psoriasis. Arch Dermatol Res 1990, 282, 506-511.
12. Arakawa M., Dainichi T., Ishii N., Hamada T., Karashima T., Nakama T. i inni: Lesional Th17 cells and regulatory T cells in bullous pemphigoid. Exp Dermatol 2011, 20, 1022-1024.
13. Malakouti M., Brown G.E., Wang E., Koo J., Levin E.C.: The role of IL-17 in psoriasis. J Dermatolog Treat 2014 Feb 20 (w druku).
14. Winer S., Paltser G., Chan Y., Tsui H., Engleman E., Winer D. i inni: Obesity predisposes to Th17 bias. Eur J Immunol 2009, 39, 2629-2635.
15. Zúńiga L.A., Shen W.J., Joyce-Shaikh B., Pyatnova E.A., Richards A.G., Thom C. i inni: IL-17 regulates adipogenesis, glucose homeostasis, and obesity. J Immunol 2010, 185, 6947-6959.
16. Klosner G., Trautinger F., Knobler R., Neuner P.: Treatment of peripheral blood mononuclear cells with 8-methoxypsoralen plus ultraviolet A radiation induces a shift in cytokine expression from a Th1 to a Th2 response. J Invest Dermatol 2001, 116, 459-462.
17. Everett B.M., Pradhan A.D., Solomon D.H., Paynter N., Macfadyen J., Zaharris E. i inni: Rationale and design of the Cardiovascular Inflammation Reduction Trial: a test of the inflammatory hypothesis of atherothrombosis. Am Heart J 2013, 166, 199-207.

Otrzymano: 10 VII 2014 r.
Zaakceptowano: 2 VIII 2014 r.