Management of breakthrough pain due to cancer

WSTĘP


Ocenia się, że ok. 75 proc. chorych z zaawansowaną chorobą nowotworową wymaga leczenia przeciwbólowego. W grupie chorych z przerzutami nowotworowymi odsetek ten sięga 100 proc. Dostępne metody leczenia pozwalają uwolnić od bólu prawie wszystkich chorych. Warunkiem skutecznego leczenia jest rzetelna analiza zgłaszanych dolegliwości, znajomość metod postępowania i rozpoznanie występowania bólów przebijających.



PODSTAWOWE SPOSOBY LECZENIA BÓLÓW NOWOTWOROWYCH
(SCHEMAT WHO)


Grupa ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) opracowała wytyczne w sprawie leczenia bólów nowotworowych. Przyjęto założenie, że używając ograniczonej ilości leków można opanować bóle u większości chorych na nowotwory złośliwe. Metoda leczenia bólów nowotworowych opublikowana w instrukcji, nazywana schematem WHO lub trójstopniową drabiną analgetyczną, stała się światowym standardem leczenia przeciwbólowego [19]. Podstawowa zasada tego standardu brzmi: dawka leku dobierana jest indywidualnie dla każdego chorego i jego bólu, tak, aby zapewnić właściwy dla danego leku czas bezbolesności (zazwyczaj 3–4 godz. dla leków prostych, a 12–72 godz. dla leków odpowiednio spreparowanych farmakologicznie). Konieczne jest również stałe utrzymywanie poziomu terapeutycznego leku, a więc podawanie kolejnych dawek w regularnych odstępach czasu – wg zegara, a nie w razie bólu, zmiana na lek silniejszy, gdy słabszy przestaje być skuteczny oraz kojarzenie analgetyków o różnych mechanizmach działania i uzupełnianie leczenia lekami adjuwantowymi. Do podstawowych zasad postępowania należy również zaliczyć wybór doustnej drogi podawania zawsze, gdy jest to tylko możliwe. Podstawową przesłanką jest tu wygoda i niezależność chorego.



Leki przeciwbólowe podzielono na 3 grupy (stopnie):

· I° – proste analgetyki: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i paracetamol,

· II° – słabe opioidy,

· III° – silne opioidy.



Plan leczenia polega na stosowaniu coraz wyższych dawek leków określonego stopnia, a po osiągnięciu maksymalnych dawek terapeutycznych zmiana na lek stopnia wyższego. Postępowanie takie jest zazwyczaj konieczne z powodu progresji choroby nowotworowej. Inną przyczyną konieczności zwiększania dawek leków lub ich zmiany na silniejsze jest zjawisko tolerancji, obserwowane podczas podawania leków opioidowych oraz występowania efektu pułapowego.

Jeśli proste analgetyki (np. paracetamol) przestają być skuteczne należy dodać lek z grupy słabych opioidów (np. tramadol). Po wyczerpaniu dawek leków IIo podaje się silny lek opioidowy. Podstawowy lek IIIo (morfina) może być podawany praktycznie w nieograniczonych dawkach. Morfina, jako czysty agonista receptorów opioidowych nie wykazuje zjawiska efektu pułapowego (ang. ceiling effect) i jej działanie analgetyczne jest zawsze wprost proporcjonalne do zastosowanej dawki. Inaczej mówiąc, każde zwiększenie dawki powoduje nasilenie działania przeciwbólowego. Zależność ta kształtuje się inaczej w przypadku stosowania leków o mieszanym mechanizmie działania (np. buprenorfiny), gdzie relacja: dawka leku do efektu analgetycznego jest wprost proporcjonalna tylko w pewnym zakresie. Później zwiększanie dawek nie prowadzi do zwiększenia działania analgetycznego (może natomiast nasilać efekty uboczne). Występowanie zjawiska efektu pułapowego obserwować można także w przypadku leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.



Schemat WHO jest prosty i przejrzysty. Znajomości reguł terapii oraz wiadomości o podstawowych lekach przeciwbólowych należy wymagać od każdego lekarza, nie tylko od onkologa. Zasady postępowania przeciwbólowego zostały także rozpowszechnione w Polsce. Istnieje broszura (120 tys. egzemplarzy nakładu) wydana jako instrukcja MZiOS [10], książka Leczenie bólów nowotworowych [7], a także duża liczba prac dotyczących leczenia bólów nowotworowych.



Obecnie, po 15 latach stosowania zasad leczenia wg WHO zauważa się, że po opanowaniu podstawowych zasad leczenia objawowego (co nie było oczywiste w roku 1986) szczególną uwagę powinno zająć ustalenie patomechanizmu bólu i rozpoznawanie sytuacji, które wychodzą poza schemat. Jedną z nich są bóle przebijające.



BÓLE PRZEBIJAJĄCE


Historia


Mimo wdrożonego wg powyższych zasad leczenia przeciwbólowego, u chorych mogą wystąpić krótkotrwałe, czasem bardzo silne napady bólowe. Zjawisko to wyodrębniono stosunkowo niedawno, wraz z rozpoczęciem leczenia bólów nowotworowych lekami przeciwbólowymi, które działają długo (12 godz. i dłużej). Zaobserwowano, że u większości chorych – u których ból podstawowy opanowany jest przez regularnie stosowane leki opioidowe – mogą wystąpić krótkotrwałe ataki bólu, które nawet nieleczone ustępują samoistnie. Bóle takie zostały nazwane bólami przebijającymi (breakthrough), a więc takimi, które przebijają się ponad ustalony poziom bezbolesności.



Nazwa bóle przebijające po raz pierwszy pojawiła się w literaturze medycznej w monografii Cancer Pain, wydanej przez kanadyjskie Ministerstwo Zdrowia w 1984 r. [4]. Użyto wtedy terminu krótkotrwałe nasilenie bólu, który pojawia się spontanicznie lub w związku ze specyficzną aktywnością. Prawdziwe zainteresowanie tym problemem rozbudziła jednak dopiero praca Portenoya i Hagena Bóle przebijające, występowanie i charakterystyka, opublikowana w prestiżowym czasopiśmie Międzynarodowego Stowarzyszenia Badania Bólu – Pain w 1990 r. [12].



Przez wiele lat eksperci skupiali wysiłki nad szerzeniem zasad leczenia bólów nowotworowych, stosowaniem opioidów wg zegara oraz ich ogólnej dostępności. Problem rozpoznawania i leczenia bólów przebijających schodził na plan dalszy, do rozwiązania w przyszłości. Na uwagę zasługuje fakt, że instrukcja Światowej Organizacji Zdrowia (1986, 1996) nie wyodrębnia bólów przebijających. Mowa jest jedynie o objawowym zwiększaniu dawek leków i zmianie szczebli drabiny analgetycznej, gdy leczenie jest niewystarczające [19, 18]. Dopiero w ostatnich latach opublikowano szereg dobrze opracowanych prac, dotyczących zjawiska bólu przebijającego, jego występowania i metod jego leczenia [3, 4, 13, 14, 15, 17, 20]. Obecnie zjawisko to jest już powszechnie rozpoznawalne, choć ciągle różnie nazywane i różnie leczone.



Nazwy ból przebijający użyto po raz pierwszy w Ameryce Północnej, skąd wyparła stosowane do tej pory różne nazwy (incident pain, transient pain, transitory pain, pain flare, exacerbation of pain, episodic pain). Sprawa komplikuje się w krajach francusko- i hiszpańskojęzycznych, gdzie taki ból określany jest za pomocą nazw skomplikowanych i bardzo opisowych. Dla przykładu dolor instable (ból niestabilny), pick dolorourex auigi sur un fond dolorourex chronique (epizody bólowe w przebiegu bólu przewlekłego), dololeur qui pierce (ból, który przebija się), episodio de picos dolorosos (epizody ataków bólowych), dolor transitorio, mas intenso que el basal (przemijający ból bardziej intensywny niż ból podstawowy), czy nazwa jeszcze bardziej opisowa dolor episodico, intenso, en un patiento que recibe analgesicos opioides, que se suma al dolor basal (epizodyczny intensywny ból u chorego otrzymującego opioidy, silniejszy niż ból podstawowy) [17]. Jak widać, już sama liczba nazw opisujących to samo zjawisko nie pozwala mówić wspólnym językiem. Szczęśliwie polska nazwa ból przebijający trafia w sedno i jest prostym tłumaczeniem angielskiego breakthrough pain.



Definicja i charakterystyka


Najkrótsza i najprostsza definicja bólów przebijających brzmi: przemijający, zaostrzający się ból, który występuje podczas bólu nowotworowego kontrolowanego opioidowymi lekami przeciwbólowymi. Opublikowane w 1999 r. badanie Komisji ds. Bólu Nowotworowego Międzynarodowego Stowarzyszenia Badania Bólu wykazało, że mimo istniejącej definicji, ból przebijający jest różnie rozpoznawany i leczony [1]. U 1095 chorych leczonych w 25 krajach świata bóle przebijające występowały z tak różną częstością, w zależności od kraju, że dla jasności wyniki musiano podzielić na 2 grupy. W pierwszej, która obejmowała USA, Australię, Nową Zelandię, Kanadę, kraje skandynawskie, Niemcy, Francję i Holandię bóle przebijające rozpoznawano i leczono u 72 proc. chorych. W grupie drugiej (m.in. Chile, Kolumbii, Panamie, Hiszpanii, Francji, Portugalii, Rosji, Tajlandii, Chinach) bóle przebijające rozpoznawano tylko u 45 proc. chorych. Inne publikacje wskazują, że przy wnikliwej analizie bóle przebijające można stwierdzić u 51–90 proc. [13, 15, 17].



Ból przebijający charakteryzuje się szybkim czasem narastania objawów bólowych, zwykle napadowych (do 3 min), znacznie przewyższających natężeniem ból podstawowy oraz krótkim czasem trwania, obliczanym na średnio 30 min (1–240 min).



Ból przebijający, podobnie jak ból podstawowy może być pochodzenia receptorowego i niereceptorowego (somatyczny, trzewny i przewodowy). Podkreśla się, że zwykle ból przebijający ma taki sam mechanizm, jak ból podstawowy. W materiale Zecha i wsp. 41 proc. bólów przebijających miało charakter bólów somatycznych, 23 proc. trzewnych, a 36 proc. neuropatycznych i miały taki sam charakter, jak ból podstawowy [20].



Klasyfikacja


Ból przebijający może zostać sklasyfikowany jako:

· ból incydentalny (incident pain) – najczęściej wyzwalany jest przez ruchy, kaszel, połykanie, defekację;

· bóle będące wynikiem efektu końca dawki (end-of-dose failure), czyli ból, który pojawia się pod koniec oczekiwanego czasu działania opioidu – zdaniem wielu bóle tego typu nie powinny stanowić podgrupy bólów przebijających, gdyż świadczą one o zastosowaniu za małej dawki stale branego opioidu. Gdy zwiększenie dawki opioidu daje nietolerowane objawy uboczne rozwiązaniem może być częstsze dawkowanie przy zachowaniu istniejącej dawki dobowej. Dla przykładu zamiast 2 razy 60 mg morfiny o zmodyfikowanym uwalnianiu – 3 razy 40 mg;

· ból spontaniczny lub idiopatyczny, który nie łączy się z powyższymi mechanizmami, ataki bólu są nie do przewidzenia, zaskakują chorych.



W leczeniu bólu nowotworowego należy ustalić strategię leczenia bólu podstawowego oraz rozpoznać bóle przebijające. Wymagają one osobnego leczenia. Jest to bardzo ważne, gdyż występują co najmniej u ponad połowy leczonych chorych, a niespodziewane silne ataki bólu zmniejszają aktywność chorych, obniżają nastrój i wiarę w skuteczne leczenie bólu, zmniejszając w ten sposób znamiennie jakość życia [13].



LECZENIE BÓLÓW PRZEBIJAJĄCYCH


Leczenie przyczynowe


Zawsze, gdy to tylko możliwe, należy rozpatrzyć możliwość paliatywnego napromienienia w przypadkach bólów kostnych. Stanowią one znaczny procent bólów incydentalnych. W takich przypadkach napromienienie zwykle jest jednorazowe. W rozsianych bólach kostnych, w przebiegu raka stercza, należy rozważyć możliwość leczenia strontem radioaktywnym. W bardzo ostrych bólach przebijających (w skali 0–10; ból 8–10) w przebiegu raka trzustki lub stercza można zastosować chemioterapię przy pomocy gemcitabiny (Gemzar) lub mitoxantronu (Novantron) [15]. W raku trzustki w przebiegu bardzo silnych bólów można próbować napromienienia okolicy guza [5]. W przypadku bólów prowokowanych kaszlem lekiem przeciwbólowym może być lek przeciwkaszlowy. Bóle mogą towarzyszyć zaparciom stolca. Odpowiednie zapobieganie, zwłaszcza stosowanie leków rozluźniających stolec może znieść część ataków bólowych.



Ból zależny od ruchu może być zmniejszany przy pomocy odpowiednich pomocy ortopedycznych (gorsety, kołnierze, temblaki itp.). W przypadku bólów kostnych lekami, które łączą w sobie elementy leczenia przyczynowego i objawowego są bisfosfoniany [8].



Jedną z możliwości znoszenia bólu podstawowego i bólów przebijających są też blokady, neurolizy czy termolezje układu współczulnego i wybranych nerwów czuciowych [6].



Przedstawione tu hasłowo metody i możliwości leczenia przyczynowego bólów przebijających wymagają osobnego opracowania.


Fakt możliwości zastosowania takiego leczenia wskazuje, jak ważne jest, aby medycyna paliatywna nie była oderwana od onkologii. Taki model leczenia chorych realizowany jest jako model warszawski [9]. Składa się on z 3^o: leczenia domowego, hospicjum stacjonarnego do leczenia objawowego i Oddziału Badania Bólu i Terapii Paliatywnej Zakładu Anestezjologii Centrum Onkologii – Instytut w Warszawie, w celu leczenia przyczynowego bólów.



Zwiększenie dawek podstawowego opioidu


Nie zawsze leczenie przyczynowe jest dostępne lub też jego zastosowanie łączy się z wystąpieniem powikłań lub objawów ubocznych. W takich przypadkach należy rozważyć zwiększenie dawki stosowanego regularnie opioidu. Nie każdy ból przebijający ma jednakowe natężenie. Podniesienie poziomu stężenia opioidu w surowicy spowodować może zniknięcie kilku mniej nasilonych ataków. Liczba epizodów bólowych będzie więc mniejsza. Zwiększenie dawki podstawowego opioidu jest też koniecznością, gdyż ataki bólowe są szybkie i krótkie. Obecnie stosowane leki doustne działają po 15–45 min, ich działanie może rozwinąć się w pełni, gdy napadowy ból już ustąpił. Na uwagę zasługuje fakt, że takie leczenie było i jest stosowane w przypadku nierozpoznania zjawiska bólów przebijających. Jedynym ograniczeniem takiego postępowania są chorzy, którzy mają znaczne zaparcia, są splątani i mają inne objawy uboczne stosowania opioidów.



Analgetyk w razie bólu


Wybranie odpowiedniego leku przeciwbólowego w celu zwalczania bólów przebijających stanowi o skuteczności leczenia bólów nowotworowych. Ponieważ pierwszym długo działającym opioidem była morfina o zmodyfikowanym uwalnianiu, dawki ratunkowe polegały na podawaniu preparatu o natychmiastowym uwalnianiu (tabletki, roztwór wodny), zwykle w jednorazowej dawce 5–15 proc. dawki dobowej. Można je było podawać z nie większą częstotliwością niż co 1–2 godz. [2]. Z teoretycznego i praktycznego punktu widzenia zastosowany opioid powinien być taki sam. Po pierwsze suma dawek ratunkowych może pozwolić na wymiareczkowanie zwiększonej dawki opioidu długo działającego, a po drugie pozwoli na rozróżnienie ewentualnych objawów ubocznych.

Obecnie stosuje się coraz więcej preparatów opioidowych i dopuszczalne jest mieszanie opioidów. W Polsce praktycznie jedyną i dobrą alternatywą morfiny jest fentanyl w systemie kontrolowanego uwalniania (plastry działające przez 72 godz.). Dawką ratunkową jest w tym przypadku morfina w roztworze wodnym.



W przypadku bólów przebijających idealnie byłoby wymiareczkować ratunkową dawkę opioidu. Praktycznie ze względu na szybko występujący atak bólowy (o różnym natężeniu) jest to bardzo trudne lub czasami niemożliwe. Poleca się stosować 5–15 proc. dawki podstawowej. Gdy ta najwyższa jest nieskuteczna należy zwiększyć dawkę opioidu o zmodyfikowanym uwalnianiu.



W teorii używanie kombinacji: ustalona dawka dobowa długo działającego opioidu plus dawki ratunkowe, powinno dawać lepszą analgezję i powodować mniej objawów ubocznych niż zwiększanie dawki opioidu o zmodyfikowanym uwalnianiu. Taki idealny stan nazwany został w 1997 r. oral patient-controlled analgesia (analgezja kontrolowana przez chorego przy pomocy analgetyków doustnych) [3]. Dla zapewnienia takiego leczenia należy posiadać analgetyki, które podawane drogą doustną lub przezśluzówkową rozpoczynają działanie po kilku min, a czas ich działania jest odpowiednio krótki.



Morfina podawana drogą doustną wykazuje szczyt działania po 30–45 min i nie jest więc najlepszym lekiem w leczeniu bólów przebijających, jakkolwiek z braku innej opcji, uważana jest za lek podstawowy [15].



Leki podawane w postaci czopków wykazują wystarczająco szybkie działanie. Problematyczne jest jednak długoterminowe leczenie w taki sposób. Dodatkowo część chorych nie akceptuje tej drogi podaży.


Rozwiązaniem mogłaby być droga podjęzykowa. Opisywano skuteczność specjalnie przygotowywanych kropel z morfiną podawanych pod język. Dotyczyło to głównie chorych hospicyjnych [11]. Obecne badania wykazują, że morfina słabo i powoli wchłania się tą drogą, ponieważ jest hydrofilna i w pH obecnym w jamie ustnej występuje w stanie zjonizowanym [16].



Doustna droga przezśluzówkowa wydaje się przyszłością w leczeniu bólów przebijających. Szczególnie dobrym lekiem jest fentanyl. Jest on lipofilny i w pH istniejącym w jamie ustnej występuje w formie niezjonizowanej. W przeciwieństwie do morfiny jest dobrze absorbowany przez śluzówkę jamy ustnej [16]. Preparat taki w formie aplikatora, który wkłada się między dziąsło a policzek jest już dostępny i stosowany w USA [14, 15]. Fentanyl uzyskuje najwyższe stężenie w surowicy po 23 min, ale jego skuteczne działanie przeciwbólowe następuje już po 12–15 min [14]. Dalsze obserwacje wykażą jego przydatność w leczeniu bólów przebijających.

Na uwagę zasługuje fakt, że w publikowanych pracach na temat bólów przebijających mówi się głównie o ratunkowych dawkach opioidów. Doświadczenia z leczenia bólu ostrego wykazują znaczną skuteczność prostych analgetyków, które są porównywalne z małymi (takimi jak w dawkach ratunkowych) dawkami opioidów. W Centrum Onkologii w Warszawie z powodzeniem stosuje się paracetamol w postaci musującej (początek działania po 8–10 min) lub metamizol (pyralgina). Oba leki można podawać doustnie w dawce 1 000 mg. Stosowanie prostych analgetyków, jeżeli są tylko skuteczne, ma olbrzymią przewagę nad opioidami.



Strategia leczenia


Metody leczenia bólów przebijających, polegające na prostym wyborze analgetyku i dawki ratunkowej lub zwiększaniu dawki podstawowego opioidu są leczeniem typowo objawowym. W przypadku bólów pochodzenia receptorowego taka taktyka jest dobra. Oczywiście, jeżeli jest to możliwe, trzeba wykorzystać wszystkie propozycje wymienione w punkcie leczenie przyczynowe. Strategia leczenia powinna jednak polegać na ustaleniu przyczyny (mechanizmu) ataków bólowych.



Innym problemem są bóle neuropatyczne. Jeżeli ból podstawowy i ataki bólów przebijających mają ten sam patomechanizm (ok. 40–50 proc. wszystkich bólów przebijających ma charakter bólów neuropatycznych), zwalczanie ataków bólowych polegać będzie w głównej mierze na zwiększaniu stałych dawek leków stosowanych w neuropatii, a nie stosowaniu dawek ratunkowych. Na pierwszym miejscu wymienić należy trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, leki przeciwdrgawkowe i leki antyarytmiczne (lidokaina i.v.), a gdy są skuteczne – kontynuację leczenia preparatem doustnym (mexyletyna). Odpowiednie leczenie tymi lekami może znacznie zmniejszyć liczbę bolesnych ataków. Jest to szczególnie ważne, gdyż takie ataki są krótkie i szczególnie bolesne. W planie leczenia trzeba uwzględnić też zastosowanie kortykosteroidów. Oprócz specyficznego działania przeciwbólowego podnoszą one też nastrój i apetyt chorego.



W ramach specjalistycznych oddziałów i poradni leczenia bólu można próbować zwalczać zarówno podstawowy ból neuropatyczny, jak i bóle przebijające o takim mechanizmie w sposób bardziej skomplikowany. Wśród takich metod należy wymienić: analgezję sterowaną przez chorego przy pomocy różnych leków, dokanałowe podawanie opioidów, klonidyny, ketaminy itp.



PODSUMOWANIE


Występowanie silnych bólów przebijających może stanowić trudny problem dla lekarza prowadzącego. Po pierwsze, trzeba być świadomym istnienia tego zjawiska, po drugie trzeba je rozpoznać, a w końcu trzeba je leczyć. Odróżnienie zjawiska nasilania się bólu podstawowego od występujących bólów przebijających jest łatwe i zrozumiałe w przypadku bólów incydentalnych. Metody zwalczania takich bólów mogą być skuteczne. W innych przypadkach (bóle idiopatyczne, o mechanizmie neuropatycznym) rozpoznanie nie jest łatwe, a leczenie może być trudne. Bóle przebijające pozostają więc poważnym problemem do rozwiązania i w wielu przypadkach chorych należy konsultować w poradniach przeciwbólowych.


PIŚMIENNICTWO

1. Caraceni A, Portenoy RK and a working group of IASP Task Force on Cancer Pain. An international survey of cancer pain characteristics and syndromes. Pain 1999; 82: 263-74.

2. Cherny NI, Portenoy RK. Practical issues in the management of cancer pain. New York, Churchill Livingstone 1994.

3. Coluzzi P. Oral patient – controlled asnalgesia. Semin Oncol 1997; 24: S16-S35.

4. Expert Committee on the management of severe chronic pain in cancer patients. Cancer pain. Health and Welfare Canada 1984.

5. Hilgier M, Brzeska B, Nowak A. Opis przypadku. VII Konferencja Postępy w leczeniu bólów nowotworowych. Centrum Onkologii – Instytut, Warszawa 2001.

6. Hilgier M, Jarosz J. Ból nowotworowy – problem dla anestezjologów. Terapia 1996; 4: 10-20.

7. Jarosz J, Hilgier M. Leczenie bólów nowotworowych. Czelej 1997.

8. Jarosz J, Hilgier M. Zasady leczenia bólów nowotworowych. Nowotwory 1995; 45 (supl. 2): 47-68.

9. Jarosz J, Hilgier M. Zwalczanie bólów nowotworowych – model warszawski. Nowotwory 1996; 46: 159-61.

10. Kujawska-Tenner J, Łuczak J, Okupny M i wsp. Zwalczanie bólów nowotworowych. MZiOS, Warszawa 1994.

11. Pitorak EF, Kraus JC. Pain control with sublingual morphine: The advantages for hospice care. Am J Hospice Care 1987; March/April: 39-41.

12. Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition prevalance and characteristics. Pain 1990; 41: 273-81.

13. Portenoy RK, Payne D, Jacobsen P. Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain 1999; 81: 129-34.

14. Portenoy RK, Payne R, Coluzzi P, et al. Oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) for the treatment of breakthrough pain in cancer patients: a controlled dose titration study. Pain 1999; 79: 303-12.

15. Simmonds M. Management of breakthrough pain due to cancer. Oncology 1999; 13: 1103-8.

16. Weinberg DS, Inturrisi CE, Reidenberg B, et al. Sublingual absorption of selected opioid analgesics. Clin Pharmacol Ther 1988; 44: 335-7.

17. World Health Organization. Cancer Pain Release 1999; 12: 2-8, Madison.

18. World Health Organization. Cancer pain relief and palliative care. Geneva 1996.

19. World Health Organization. Cancer Pain Relief. Geneva 1986.

20. Zech D, Petzke F, Radbruch L, et al. Breakthrough pain in cancer patients with chronic pain: Prevalence and characteristics. Br J Anaest 1995; 74: 215-20.


ADRES DO KORESPONDENCJI

dr n. med. Maciej Hilgier

Oddział Badania Bólu i Terapii Paliatywnej

Zakładu Anestezjologii

Centrum Onkologii – Instytut

im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

ul. W.K. Roentgena 5

02-781 Warszawa