Management of extravasation of drugs applied in cancer therapy

WSTĘP

Chemioterapia nowotworów związana jest z ryzykiem występowania różnych działań niepożądanych. Zalicza się do nich także odczyny miejscowe o różnym nasileniu, będące wynikiem przypadkowego wynaczynienia leku.
Wynaczynienia cytostatyków – to niezamierzone przesączanie lub wyciek tych leków do przestrzeni okołonaczyniowej lub podskórnej w trakcie podawania.
Konsekwencje wynaczynienia są bardzo różne, od niewielkiego zaczerwienienia i bólu, do martwicy i głębokich uszkodzeń okolicznych tkanek oraz zaburzenia drożności naczyń żylnych. Czynnikami, od których zależy stopień zniszczenia tkanek są stężenie leku, wielkość wynaczynienia, umiejscowienie oraz postępowanie w momencie wynaczynienia.
Niewynaczyniony lek podany bezpośrednio do żyły może wywołać różne odczyny w obrębie naczyń. Często miejscowe zapalenie żył obserwuje się przy podaniu karmustyny. Szybkość pojawiania się tych objawów jest bardzo różna. W przypadku vinkrystyny i vinblastyny pojawiają się wkrótce po podaniu, natomiast w przypadku antracyklin rozwijają się powoli zazwyczaj ok. tygodnia po podaniu. Może pojawić się owrzodzenie, które często wymaga interwencji chirurgicznej.
Częstość występowania wynaczynienia jest trudna do oszacowania. Liczbę chorych, u których doszło do tego zdarzenia szacuje się 0,45–6,4 proc. [1, 2]. Zdarzenia niepożądane w trakcie chemioterapii do niedawna opisywane były tylko w przypadku stosowania antracyklin i alkaloidów vinca.


CZYNNIKI ZWIĄZANE Z PODAWANIEM LEKÓW

Czynniki te związane są z miejscem wkłucia, sposobem kaniulacji oraz techniką wstrzyknięcia. Optymalnym miejscem jest przedramię, z uwagi na widoczne, szerokie żyły oraz nieobecność stawów, a dobrze rozwinięta tkanka podskórna chroni przed uszkodzeniem nerwów i ścięgien. W trudnych przypadkach rozważa się inne miejsca podawania leków. Szczególnie niekorzystnym miejscem jest wewnętrzna strona nadgarstka, z powodu powierzchownego przebiegu naczyń krwionośnych, nerwów i ścięgien. Należy unikać zgięcia łokciowego, ponieważ pierwsze objawy odczynu w tej okolicy są trudne do oceny.


CZYNNIKI ZWIĄZANE Z CHORYM

Jakość sieci żylnej wpływa na częstość miejscowej toksyczności chemioterapii. Osoby starsze mają żyły kruche o małej średnicy i u tej grupy chorych najczęściej powstają owrzodzenia, obejmujące całe drzewo żylne proksymalnie od miejsca podawania leku [3]. Słaba wytrzymałość ścian żylnych w połączeniu ze zmniejszonym przepływem obwodowym mogą spowodować przeciekanie leku przez ściany w ilości dostatecznej do wywołania martwicy. Zwiększonym ryzykiem objęte są kobiety po radykalnej mastektomii oraz chorzy po uprzednim napromienianiu miejsc wstrzyknięć.


ZALECENIA W CELU ZAPOBIEGANIA WYNACZYNIENIU CYTOSTATYKÓW

1. Zapoznanie się z możliwością miejscowej toksyczności leku.
2. Wybranie najlepszego miejsca wkłucia.
3. Założenie kaniuli tuż przed podaniem leku, unikając wielokrotnych nakłuć żyły.
4. Unikanie wstrzykiwania leku pod ciśnieniem, należy pozwolić, aby przechodził on do żyły pod wpływem siły ciężkości.
5. Obserwowanie odpływu krwi, szybkości przepływu i wyglądu całej kończyny.
6. Zwracanie uwagi na sygnalizowaną przez chorego zmianę odczuć w okolicy miejsca podawania leku.


POSTĘPOWANIE I ZAPOBIEGANIE WYNACZYNIENIU CYTOSTATYKÓW

Dla uniknięcia przedostania się cytostatyków poza żyłę należy po wkłuciu igły do żyły, za pomocą kilku ml 0,9-proc. roztworu NaCl sprawdzić, czy nie nastąpiło jej przebicie i dopiero wówczas podłączyć roztwór cytostatyku. Jeżeli żyła została przekłuta, należy nakłuć inną, nie wolno zwłaszcza nakłuwać dystalnie w stosunku do miejsca przekłucia żyły. Następnie pozostawić dostępne do kontroli wzrokowej miejsca, gdzie znajduje się koniec igły, która powinna leżeć wzdłuż naczynia, a nie przylegać końcem do ściany. Należy zwracać uwagę, czy chory nie odczuwa bólu w miejscu wkłucia. Jeśli podaje się kolejno kilka cytostatyków, mniej drażniące powinny być zastosowane w pierwszej kolejności. Po zakończeniu podawania cytostatyku wskazane jest przepłukanie żyły kilkoma ml 0,9-proc. NaCl [4].


OGÓLNE ZALECENIA PO WYNACZYNIENIU CYTOSTATYKU

W przypadku wynaczynienia natychmiast przerwać podawanie leku. Aspirować wynaczynioną treść przez kaniulę (o ile jest to możliwe). Wskazane unieruchomienie kończyny. Należy zastosować odpowiednie antidotum i wdrożyć postępowanie indywidualnie dla leku wynaczynionego, dokumentując przebieg interwencji.
Generalnie brak jest leków zmniejszających ryzyko działania niepożądanego w przypadku wystąpienia wynaczynienia. Istnieją specyficzne środki zalecane dla nielicznej grupy leków, tj. cisplatyny, daktynomycyny, doksorubicyny, daunorubicyny, epirybicyny, idarubicyny, mitomycyny C, mitoxantronu, paklitakselu, leków z grupy vinca rosea/vinblastyny, vinkrystyny, vindezyny, vinorelbiny.


DOTYCHCZAS ZNANE ŚRODKI DZIAŁAJĄCEMIEJSCOWO

1. Tiosiarczan sodu (TS) – preparat o działaniu przeciwgrzybiczym. Zastosowany miejscowo na skórę ogranicza procesy zapalne [5].
2. Hialuronidaza o działaniu enzymatycznym, ułatwia dyfuzję podawanych parenteralnie leków i działa odwracalnie depolimeryzująco na kwas hialuronowy, stanowiący składnik tkanki łącznej. Występuje jako preparat hylase amp. 150 j.m. [5].
3. Dimethylosulfoksyd (DMSO) – preparat o podwójnym działaniu, przeciwzapalnym i rozszerzającym naczynia. Szybko penetruje do tkanek otaczających [6–8]. Występuje jako płyn do stosowania na skórę o nazwie brodacid lub żel dolobene o działaniu przeciwzapalnym, przeciwobrzękowym i przeciwbólowym.
4. Sterydy w leczeniu wspomagającym mogą być zastosowane jako leki przeciwzapalne.


POSTĘPOWANIE W PRZYPADKU WYNACZYNIENIA
Leki posiadające specyficzne antidotum

Cisplatyna posiada antidotum w postaci 99-proc. DMSO, który jest stosowany jako zimny okład na okolicę wynaczynioną przez 8 godz. do czasu ustąpienie objawów. Dodatkowo, miejscowo można stosować hydrokortison 1 proc. krem i heparynę w maści [8, 9]. Daktynomycyna posiada antidotum w postaci 99-proc. DMSO, który stosuje się podobnie jak w przypadku Cisplatyny [10].
Doksorubicyna, Epirubicyna, Idarubicyna – dla tej grupy środkiem o działaniu miejscowym jest DMSO, stosowany roztworach od 50 proc. do 99 proc. do stosowania jako zimny okład na 2–4 godz. przez kilka dni. Bezpośrednio po wynaczynieniu można ostrzyknąć miejsce 8 mg deksawenu lub hydrokortisonu. Natomiast na skórę zastosować maść ze sterydem i antybiotykiem. Jeżeli po kilku dniach odczyn utrzymuje się, stosować maści złuszczające, zawierające kwas salicylowy. Można stosować także okład z 2-proc. tiosiarczku sodu aż do ustąpienia objawów [11–14].
Mitomycyna C, mitoksantron – można podać na skórę 99-proc. DMSO w postaci zimnego okładu na 8 godz. do czasu ustąpienia objawów. Bezpośrednio po wynaczynieniu ostrzyknąć 100 mg hydrokortisonu podskórnie. Na skórę można podać maści ze ste-
rydem i antybiotykiem. Jeżeli po 5 dniach objawy nie ustąpią, można zastosować maści złuszczające, zawierające kwas salicylowy [8, 12, 14, 15].
Paklitaksel, Docetaksel – specyficznym antidotum jest hialuronidaza podawana podskórnie 150–300 IU w 6 ml 0,9-proc. Nacl. Na skórę można zastosować zimny okład oraz rozważyć podanie antybiotyku doustnie [16, 17].
Alkaloidy Vinca (vinblastyna, vinkrystyna, vindezyna, vinrelbina). Postępowanie dla tej grupy leków to stosowanie hialuronidazy podskórnie wokół miejsca wynaczynienia, ciepły kompres na 30 do 60 min oraz maść ze sterydem i antybiotykiem. Okolicę wynaczynioną należy ostrzyknąć hialuronidazą stosowaną w dawce 250 IU w 6 ml 0,9-proc. NaCl [3, 18-21].

Leki nieposiadające specyficznego antidotum

W pozostałych grupach cytostatyków nieposiadających specyficznego antidotum działanie w celu uniknięcia poważnych powikłań w obszarze wynaczynionym polega na podaniu podskórnie roztworu soli fizjologicznej i/lub hialuronidazy oraz założeniu zimnego okładu. Nie należy stosować kompresów zawierających alkohol, rozgrzewających czy uciskowych. Leki należące do tej grupy to bleomycyna, busulfan, kladribina, cyclofosfamid, cytarabina, fludarabina, gemcytabina, melfalam, streptozocyna [22]. Do innej grupy leków, w której stosuje się jako niespecyficzne antidotum 99-proc. DMSO w postaci okładów, jak również sterydy (hydrokortison i.v. lub hydrokortison 1 proc. krem) należą: karboplatyna, fluorouracyl, ifosfamid [8, 15]. W przypadku wynaczynienia Etopozidu należy miejsce ostrzyknąć 150 IU w 1–3 ml 0,9-proc. NaCl. Dodatkowo na skórę 99-proc. DMSO przez 3–4 godz. w ciągu kilku dni i/lub hydrokortizon 1 proc. krem 2 razy dziennie przez 60 min oraz ciepły kompres przez 30–60 min [10, 17, 21].
Leczenie miejscowe wynaczynień powinno być kontynuowane aż do ustąpienia objawów.


PODSUMOWANIE

Liczba preparatów stosowanych w leczeniu wynaczynień jest ograniczona. Obserwowano i zarejestrowano pozytywny wpływ ww. środków dla łagodzenia dolegliwości związanych z miejscowym wynaczynieniem cytostatyku. Zważywszy na uciążliwość i czas trwania leczenia odczynu po wynaczynieniu zasadnym wydaje się stosowanie tych środków. W przypadku pojawienia się owrzodzenia wskazana jest interwencja chirurgiczna. Skracanie okresu trwania objawów niepożądanych wpływa w znacznym stopniu na poprawę ogólnej kondycji psychofizycznej pacjenta.

PIŚMIENNICTWO

1. Laughlin RA, Landdeen JM, Habal MB. The management of inadvertent subcutaneous adriamycin infiltration. Am J Surg 1979; 137: 408-12.
2. Barlock AL, Howser DM, Hubbard SM. Nursing management of adriamycin extravasation. Am J Nurs 1979; 79: 94-6.
3. Ignoffo RJ, Friedman MA. Therapy of local toxicities caused by extravasation of cancer chemotherapeutic drugs. Cancer Treat Rev 1980; 7: 17-27.
4. Harwood K VS, Strauman JJ. Postępowanie przy wynaczynieniu chemioterapeutyków do tkanek. W: Nagłe przypadki w hematologii i onkologii. Dutcher JP, Wiernik P (red.). PZWL Warszawa 1993; 302-11.
5. Mader I, Furst-Weger PR, Mader RM, Seminitz EI, Terkola R, Wassertheurer SM. Extravasation of cytotoxic agents. Compendium for prevention and management. Springer-Verlag Wien 2003; 24-31.
6. Gorog P, Kovacs IB. Effect of dimethylsulfoxide (DMS) on various experimental cutaneous reactions. Pharmacology 1969; 2: 313-9.
7. David NA. The pharmacology of dimethylosulfoxide 6544. Ann Rev Pharmacol 1972; 12: 353-74.
8. Bertelli G, Gozza A, Forno GB, et al. Topical dimethylsulfoxide for the prevention of soft tissue injury after extravasation of vesicant cytotoxic drugs: a prospective clinical study. J Clin Oncol 1995; 13: 285-2855.
9. Cox K, Stuart-Harris R. Abdini G, et al. The management of cytoxic-drug extravasation: guide-lines drawn up by a working party for the Clinical Oncological Society of Australia. Med J Aust 1988; 148: 185-9.
10. Dorr RT. Antidotes to vesicant chemotherapy extravasations. Blood Rev 1990; 4: 41-60.
11. Olver IN, Aisner J, Hament A, et al. A prospective study of topical dimethylosulfoxide for treating anthracycline extravasation. J Clin Oncol 1988; 6: 1732-5.
12. Lawrence HJ, Walsh D, Zapotowski KA, et al. Topical dimethylsulfoxide may prevent tissue damage from anthracycline extravasation. Cancer Chemother Pharmacol 1989; 23: 316-8.
13. Tsavaris NB, Karagiaouris P, Tzannou I, et al. Conservative approach to the treatment of chemotherapy – induced extravasation. J Dermatol Surg Oncol 1990; 16: 519-22.
14. Tsavaris NB, Komitsopoulou P, Karagiaouris P, et al. Prevention of tissue necrosis due to accidental extravasation of cytostatic drugs by a conservative approach. Cancer Chemother Pharmacol 1992; 30: 330-333.
15. Bertelli G, Dini D, Forno G, et al. Dimethylosulphoxide and cooling after extravasation of antitumour agents. Lancet 1993; 341: 1098-9.
16. Bertelli G, Cafferata MA, Ardizzoni A, et al. Skin ulceration potential of paclitaxel in mouse skin model on vivo. Cancer 1997; 79: 2266-8.
17. Schneider G. Paravasate von Zytostatica. Diagnostik und Therapie. Aina S. Schneider Verlag, 6th edition 1999; 1-17.
18. Bertelli G, Dini D, Forno GB, et al. Hyaluronidase as an antidote to extravasation of vinca alkaloids: Clinical results. J Cancer Res Clin Oncol 1994; 120: 505-6.
19. Summary of product characteristics Navelbine (Austria), Boehringer Ingellheim Austria, August 1999.
20. Mullin S, Beckwith MC, Tyler LS. Prevention and management of antineoplastic extravasation injury. Hosp Pharm 2000; 35: 57-76.
21. Schneider SM, Distelhorst CW. Chemotherapy-induced emergencies. Semin Oncol 1989; 16: 572-8.
22. Stanley A. Managing complications of chemotherapy. In: Allwood M, Stanley A, Wright P (red.) The Cytotoxics Handbook. Radcliffe Medical Press 3rd edition 1997; 105-24.


ADRES DO KORESPONDENCJI
dr n. med. Bożenna Karczmarek-Borowska
Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej
ul. Jaczewskiego 7
20-090 Lublin
tel. 0 (prefiks) 81 747 75 11
tel/faks 0 (prefiks) 81 747 32 34
tel. kom. 0 602 519 301