Management of hereditary angioedema with C1 inhibitor-deficiency – consensus statement of the HAE Section of the Polish Society of Allergology. Part I: classification, pathophysiology, clinical symptoms, and diagnosis

Rada konsultacyjna:

Zbigniew Bartuzi1, Anna Bręborowicz2, Ewa Czarnobilska3, Karina Janz-Różyk4, Krzysztof Kowal5, Marek L. Kowalski6, Jerzy Kruszewski7, Marek Kulus8, Barbara Rogala9, Maciej Siedlar10

 1Katedra i Klinika Alergologii, Immunologii Klinicznej i Chorób Wewnętrznych, Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu
 2Klinika Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
 3Zakład Alergologii Klinicznej i Środowiskowej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie
 4Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii, Alergologii i Immunologii Klinicznej, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie
 5Zakład Alergologii i Immunologii Doświadczalnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
 6Klinika Immunologii, Reumatologii i Alergii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
 7Klinika Chorób Infekcyjnych i Alergologii, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie
 8Klinika Pneumonologii i Alergologii Wieku Dziecięcego, Warszawski Uniwersytet Medyczny
 9Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Alergologii i Immunologii Klinicznej, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
10Katedra Immunologii Klinicznej i Transplantologii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

Wykaz skrótów

AAE – nabyty obrzęk naczynioruchowy
AAE-ACE-I – nabyty obrzęk naczynioruchowy indukowany ACE-I
AAE-IH – nabyty idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy zależny od histaminy
AAE-InH – nabyty idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy niezależny od histaminy
ACE-I – inhibitory konwertazy angiotensyny
C1-INH – inhibitor składowej C1 układu dopełniacza
C4 – składowa C4 układu dopełniacza
HAE – wrodzony obrzęk naczynioruchowy
HAE-1 – wrodzony obrzęk naczynioruchowy z niedoboru (obniżenie stężenia) C1-INH typ 1
HAE-2 – wrodzony obrzęk naczynioruchowy z niedoboru (obniżenie aktywności) C1-INH typ 2
HAE-ANG – wrodzony obrzęk naczynioruchowy z mutacją genu angiopoetyny 1
HAE-C1-INH – wrodzony obrzęk naczynioruchowy z niedoboru C1-INH
HAE-FXII – wrodzony obrzęk naczynioruchowy z mutacją genu czynnika XII
HAE-PLG – wrodzony obrzęk naczynioruchowy z mutacją genu plazminogenu
HAE-UNK – wrodzony obrzęk naczynioruchowy o nieznanym podłożu
HMWK – kininogen wielkocząsteczkowy
HSP – białka szoku termicznego
LPH – leki przeciwhistaminowe
MASP – proteazy serynowe związane z lektyną wiążącą mannozę
MGUS – gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu
NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne

Wprowadzenie

Wrodzony obrzęk naczynioruchowy z niedoboru C1--INH (HAE-C1-INH) jest chorobą uwarunkowaną genetycznie, objawiającą się miejscowymi, samoograniczającymi się obrzękami tkanki podskórnej i podśluzówkowej, które spowodowane są wzrostem przepuszczalności naczyń pod wpływem przejściowej zwiększonej produkcji bradykininy [1, 2]. Schorzenie zostało po raz pierwszy opisane przez Wiliama Oslera w 1888 r. [3], a dopiero w 1963 r. Donaldson i Evans zidentyfikowali niedobór inhibitora składowej C1 układu dopełniacza (C1-INH) jako czynnik etiopatogenetyczny [4]. HAE-C1-INH jest wynikiem mutacji w jednym z dwóch alleli genu SERPING1 (serpin family G member 1) kodującego C1--INH, co skutkuje zmniejszeniem stężenia lub brakiem aktywności tego białka. Jest to cecha dziedziczona autosomalnie dominująco, w związku z tym w większości przypadków wywiad rodzinny jest dodatni. W 20–25% przypadków opisano mutacje de novo odpowiedzialne za powstanie choroby przy ujemnym wywiadzie rodzinnym [1, 2]. Wrodzony obrzęk naczynioruchowy jest chorobą rzadką, występującą z częstością od 1 : 10 000 do 1 : 50 000 osób w populacji ogólnej [5].
Rozpoznawanie i leczenie napadów wrodzonego obrzęku naczynioruchowego przez lekarzy praktyków różnych specjalności sprawia trudności ze względu na rzadkie występowanie choroby i objawy, które mogą naśladować inne schorzenia. Z tego względu grupa robocza Sekcji HAE Polskiego Towarzystwa Alergologicznego, złożona z lekarzy pracujących na co dzień z chorymi na HAE-C1-INH, opracowała zalecenia dotyczące postępowania w tym schorzeniu. Niniejsza, pierwsza część zaleceń obejmuje zagadnienia związane z klasyfikacją, patogenezą, objawami klinicznymi i diagnostyką różnicową HAE-C1-INH.

Klasyfikacja

Wrodzony obrzęk naczynioruchowy z niedoboru C1-INH należy do obrzęków, którym nie towarzyszy pokrzywka. Wyróżnia się 4 typy nabytego obrzęku naczynioruchowego (aquired angioedema – AAE) i 6 typów wrodzonego obrzęku naczynioruchowego (hereditary angioedema – HAE) (tab. 1) [1]. Najczęstszy z nich, wrodzony obrzęk naczynioruchowy z niedoboru C1-INH typu 1 (ok. 85% chorych z HAE-C1-INH) wiąże się z ilościowym niedoborem inhibitora C1 esterazy (HAE-1). W obrzęku typu 2 (ok. 15% chorych z HAE-C1-INH) występuje dysfunkcja inhibitora C1 przy prawidłowym jego stężeniu w surowicy (HAE-2). U większości chorych z typem 1 i 2 stwierdza się mutację genu SERPING1. Trzecia grupa chorych z HAE charakteryzuje się dodatnim wywiadem rodzinnym, prawidłowym stężeniem i aktywnością inhibitora C1. W tym typie obrzęku wykrywa się mutacje genu dla czynnika XII układu krzepnięcia (HAE-FXII), angiopoetyny 1 (HAE--ANG) [6], plazminogenu (HAE-PLG) [7] lub nie udaje się wykryć mutacji sprawczej (HAE-UNK, wrodzony obrzęk naczynioruchowy o nieznanym podłożu). Obraz kliniczny u chorych z trzeciej grupy jest analogiczny jak w HAE-C1-INH [2, 3].
W grupie nabytych obrzęków naczynioruchowych wyróżnia się obrzęki bez znanego czynnika wywołującego, wśród nich poddający się terapii lekami przeciwhistaminowymi obrzęk idiopatyczny zależny od histaminy (idiopathic histaminergic AAE – AAE-IH) oraz idiopatyczny obrzęk niezależny od histaminy (idiopathic non-histaminergic AAE – AAE-InH). Kolejną grupą są obrzęki nabyte związane z niedoborem inhibitora C1, występujące zwykle u pacjentów po 40. roku życia, bez wywiadu rodzinnego (AAE-C1-INH). Czwartym typem obrzęków nabytych jest nabyty obrzęk związany z leczeniem inhibitorami konwertazy angiotensyny (AAE-ACE-I), w którym nie znajduje się innych przyczyn dolegliwości. Szersze omówienie poszczególnych typów obrzęków naczynioruchowych bez pokrzywki zamieszczono w podrozdziale „Diagnostyka i rozpoznanie”.

Patogeneza

Biologiczna rola inhibitora C1

Inhibitor C1 jest białkiem ostrej fazy należącym do serpin (serine protease inhibitors). Odgrywa ważną rolę w procesie hamowania kaskad układów białkowych: krzepnięcia, fibrynolizy i generacji kinin – bradykininy. Ponadto hamuje dwie drogi aktywacji dopełniacza – klasyczną i lektynową. Działanie C1-INH polega na bezpośrednim wiązaniu się z proteazami znajdującymi się w surowicy. Są to proteazy: C1r i C1s, MASP1 i MASP2 (mannose-binding lectin-associated serine proteases), czynnik kontaktu XII (czynnik Hagemana), czynnik XI, kalikreina [8–10]. Za objawy chorobowe w HAE-C1-INH odpowiada brak hamowania kalikreiny, która odszczepia bradykininę z wielkocząsteczkowego kininogenu HMWK (high-molecular-weight kininogen). Bradykinina wiąże się z receptorem bradykininowym B2, co powoduje zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych, a następnie powstanie obrzęku (ryc. 1) [11, 12].

Zaburzenia molekularne zapoczątkowujące obrzęk

Zaburzenia molekularne inicjujące atak nie są w pełni poznane. Ważnym elementem zapoczątkowującym reakcję jest lokalna aktywacja proteazy czynnika XII i prekalikreiny zarówno w osoczu, jak i na powierzchni komórek śródbłonka. Sugerowane są dwa mechanizmy aktywacji czynnika XII – przez fosfolipidy uwolnione z uszkodzonych komórek [13] lub przez białko wstrząsu termicznego (HSP) generowane w komórce pod wpływem czynników stresowych [14]. Aktywny czynnik XII (czynnik XIIa) i kalikreina katalizują rozszczepienie kininogenu o dużej masie cząsteczkowej z uwalnianiem bradykininy. C1-INH odgrywa ważną rolę w ograniczaniu produkcji bradykininy przez zahamowanie zarówno kalikreiny, jak i aktywnego czynnika XII. Niedobór C1-INH lub jego dysfunkcja prowadzi do nadmiernej, niekontrolowanej produkcji bradykininy [12, 14].

Genetyka wrodzonego obrzęku naczynioruchowego

Dziedziczenie HAE-C1-INH odbywa się w sposób autosomalny dominujący, dlatego osoby z objawami HAE-C1-INH w większości mają dodatni wywiad rodzinny i członków rodziny z objawami. Dodatni wywiad rodzinny nie jest warunkiem koniecznym rozpoznania schorzenia, gdyż u ok. 20–25% pacjentów mających objawy stwierdza się mutację de novo [15, 16]. Prawie wszyscy zidentyfikowani chorzy są heterozygotami z mutacją zlokalizowaną w jednym allelu genu kodującego białka serpin na chromosomie 11, chociaż opisano nieliczne przypadki homozygotyczne [17–20]. Opisano ponad 450 mutacji u niezależnych pacjentów z HAE-1 i HAE-2 [21]. Obecnie dostępny jest rejestr i elektroniczna baza danych znanych mutacji [22]. Najczęstszą wadą jest mutacja pojedynczej pary zasad – blisko 80% przypadków. Większe zaburzenia genu, takie jak częściowe delecje i duplikacje, stanowią dalsze 20% mutacji.
U większości chorych z HAE z prawidłowymi wartościami C1-INH genetyczne podłoże obrzęków jest nieznane [23]. W HAE-FXII stwierdzono różne mutacje czynnika XII [24–27]. Wykazano, że jedna z mutacji związana z tym typem HAE powoduje utratę miejsca glikozylacji czynnika Hagemana, co wiąże się z jego ułatwioną aktywacją w mechanizmach zarówno fizjologicznych, jak i eksperymentalnych [28]. Sugeruje się, że taki zmutowany czynnik XII jest wybitnie podatny na działanie plazminy, co ułatwia przechodzenie do formy aktywnej, która prowadzi do nadmiernej aktywacji szlaku kalikreina–kininy i generacji bradykininy [29]. Ostatnio opisano dwa kolejne defekty genetyczne odpowiedzialne za HAE z prawidłowym C1-INH, takie jak mutacja genu angiopoetyny 1 (HAE-ANG) [6] i plazminogenu (HAE-PLG) [7].
Nabyty obrzęk naczynioruchowy indukowany ACE-I (AAE-C1-INH) jest rzadkim zespołem chorobowym. U części chorych występuje on w przebiegu chorób związanych z zaburzeniami limfoproliferacyjnymi limfocy­-tów B [1]. Obrzęk jest w takim przypadku objawem towarzyszącym innej chorobie, a nie chorobą samą w sobie jak w HAE. Objawy choroby przypominają wrodzony obrzęk naczynioruchowy. Według Zingale’a i wsp. choroby nowotworowe układu chłonnego są przyczyną ok. 30–40% przypadków AAE-C1-INH [30]. Podobnie często przyczyną są niezłośliwe monoklonalne gammapatie o nieokreślonym znaczeniu (monoclonal gammopathy of uncertain significance – MGUS). Rzadsze przyczyny to choroby autoimmunologiczne (8%) i inne niż limfoproliferacyjne choroby nowotworowe (6%) [30]. Szacunkowe dane wskazują, że ok. 6–10% pacjentów z obrzękami spowodowanymi niedoborem C1-INH może mieć nabytą przyczynę niedoboru [31, 32]. Rozpatrywane są dwa mechanizmy niedoboru C1-INH w przebiegu AAE-C1-INH: obecność przeciwciał skierowanych przeciwko C1-INH i nadmierne zużycie C1-INH [33–37]. Warto zauważyć, że przeciwciała te są obecne u niektórych chorych z HAE-C1-INH i u 3% zdrowej populacji [38]. Dodatkowo w przypadku oznaczeń przeciwciał brakuje jednolitej, wystandaryzowanej metody.

Obraz kliniczny wrodzonego obrzęku naczynioruchowego z niedoboru C1-INH

Wrodzony obrzęk naczynioruchowy charakteryzuje się nawracającymi epizodami obrzęków głębokich warstw skóry i tkanki podskórnej o zróżnicowanej lokalizacji, jak również napadami obrzęku błony śluzowej i tkanki podśluzówkowej przewodu pokarmowego, gardła i krtani. Obrzękom nie towarzyszy świąd ani obecność bąbli pokrzywkowych i nie ustępują one po zastosowaniu glikokortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych oraz adrenaliny. Objawy mogą występować także w okolicy moczopłciowej [1–3]. Chorzy mogą zgłaszać niekiedy niecharakterystyczne dolegliwości ze strony narządów klatki piersiowej, które wiążą się z HAE-C1-INH (obserwacja własna). Opisano pojedyncze przypadki występowania objawów w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (bóle głowy, zaburzenia widzenia, obrzęk mózgu), jednak ich związek przyczynowo-skutkowy z chorobą podstawową nie jest jednoznaczny [39–41].
Choroba może pojawić się w każdym wieku, zwykle jednak rozpoczyna się w okresie wczesnoszkolnym. W 50% przypadków pierwszy atak występuje między 5. a 11. rokiem życia. Wczesny początek objawów może sugerować cięższy przebieg choroby. Nasilenie obserwuje się zazwyczaj w okresie dojrzewania, zwłaszcza u kobiet [2]. Tylko niewielka część chorych ma skąpoobjawowy lub bezobjawowy przebieg choroby. Szacuje się, że dotyczy to mniej niż 5% pacjentów po 20. roku życia [42]. Napady obrzęku stwierdza się u chorych ze zmienną częstością i w różnych lokalizacjach [43].
Ataki HAE-C1-INH mogą pojawiać się samoistnie lub pod wpływem czynników wyzwalających, takich jak drobny uraz mechaniczny, zabiegi medyczne (stomatologiczne, endoskopie), wysiłek fizyczny, infekcja (np. zakażenie układu moczowego, kolonizacja Helicobacter pylori) lub stres psychiczny. Do pogorszenia przebiegu choroby przyczynia się wzrost stężenia estrogenów, co jest zauważalne głównie podczas okresu dojrzewania i ciąży. Preparaty zawierające estrogeny (doustne leki antykoncepcyjne, hormonalna terapia zastępcza) oraz inhibitory konwertazy angiotensyny zwiększają częstość występowania obrzęków [44–46]. Przewlekły charakter choroby istotnie obniża jakość życia pacjentów [47].

Objawy prodromalne

U części chorych przed napadem obserwuje się objawy prodromalne w postaci pieczenia skóry, drętwienia, parestezji, rumienia brzeżnego. Dodatkowo może występować ogólne zmęczenie i gorsze samopoczucie [48, 49].

Obrzęki skóry i tkanki podskórnej

Jest to najczęstsza manifestacja choroby, charakteryzująca się lokalizacją w obrębie twarzy, kończyn lub narządów płciowych. Charakterystyczne jest występowanie niesymetrycznych obrzęków, bez towarzyszącego świądu, rumienia czy nadmiernego ucieplenia tkanek. Objawom nie towarzyszy pokrzywka. Obrzęk narasta powoli, zwykle przez kilkanaście godzin i utrzymuje się od 48 do 72 godzin, a niekiedy nawet do 5 dni [1–3].

Objawy ze strony przewodu pokarmowego

Objawy ze strony przewodu pokarmowego dotyczą 70–80% pacjentów z HAE-C1-INH. Obrzęk błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz obecność wolnego płynu w przestrzeni zaotrzewnowej może powodować występowanie nudności, wymiotów, biegunki, zaparć i bólów brzucha. Ucieczka płynu do przestrzeni zaotrzewnowej oraz towarzyszące rozszerzenie naczyń krwionośnych skutkuje hipowolemią, spadkiem ciśnienia tętniczego, odwodnieniem, a w zaawansowanym stadium może prowadzić do wstrząsu hipowolemicznego. Intensywność bólów brzucha podczas ataku choroby bywa różnorodna – od lekkiego dyskomfortu i pobolewania po silne dolegliwości sugerujące objawy „ostrego brzucha“ [1–3].

Objawy ze strony górnych dróg oddechowych

Jest to potencjalnie najgroźniejsza lokalizacja obrzęku, która może prowadzić do częściowego lub całkowitego zamknięcia dróg oddechowych, a także śmierci przez uduszenie w przebiegu obrzęku gardła i krtani [50].

Objawy inne i nietypowe

Dolegliwości dotyczą niekiedy układu moczowego (obrzęk pęcherza moczowego i cewki moczowej z zaburzeniami mikcji, kolka nerkowa), narządu ruchu (uczucie opasującego stwardnienia mięśni, w tym klatki piersiowej, obrzęk stawów) oraz ośrodkowego układu nerwowego (bóle głowy, migrena, zaburzenia widzenia) [39–41].

Diagnostyka i rozpoznanie

Wrodzony obrzęk naczynioruchowy z niedoboru C1--INH podejrzewa się w przypadku, gdy u pacjenta, który nie przyjmuje ACE-I, a wywiad nie wskazuje na alergiczną lub polekową przyczynę dolegliwości, pojawiają się:
• nawracające epizody obrzęku naczynioruchowego bez pokrzywki i świądu, które utrzymują się od 2 do 5 dni i nie ustępują po zastosowaniu glikokortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych lub adrenaliny;
• nawracające epizody samoograniczającego się bólu brzucha, zazwyczaj utrzymujące się od 1 do 3 dni (zwłaszcza u pacjentów, u których stwierdzano wcześ-niej również obrzęki w obrębie skóry);
• obrzęki krtani (nawet pojedynczy epizod) [51, 52].
Dodatni wywiad rodzinny z dużym prawdopodobieństwem wskazuje na wrodzony obrzęk naczynioruchowy, chociaż u 20–25% pacjentów pojawiają się mutacje de novo, dlatego nie jest on warunkiem koniecznym rozpoznania [1, 2, 53].
Dodatkowym czynnikiem, który zwiększa prawdopodobieństwo występowania HAE-C1-INH, jest małe stężenie składowej C4 dopełniacza. Jeśli jedyną manifestacją schorzenia są objawy brzuszne, czas do postawienia diagnozy może się znacznie wydłużyć, ponieważ diagnostyka różnicowa uwzględnia wówczas liczne częste schorzenia, takie jak ostre zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie przydatków, ciąża pozamaciczna, endometrioza, zapalenia błony śluzowej przewodu pokarmowego czy choroba wrzodowa. Nawrotowy charakter i charakterystyczny napadowy przebieg dolegliwości powinien skłonić do wykluczenia rzadkiej przyczyny, jaką jest wrodzony obrzęk naczynioruchowy.
Kliniczne podejrzenie HAE-C1-INH należy zweryfikować pomiarami laboratoryjnymi składowych układu dopełniacza (składowa C4, stężenie i aktywność inhibitora C1). Zaleca się, żeby diagnostyka była oparta na dwukrotnych oznaczeniach wykonanych w odstępie 1–3 miesięcy z materiału pochodzącego z niezależnych próbek [51, 52]. Nie należy wykonywać diagnostycznych oznaczeń w czasie leczenia substytucyjnego C1-INH, ponieważ wpływa ono na poziom składowych układu dopełniacza i uzyskane wyniki mogą być niewiarygodne. W przypadku uzyskania prawidłowych wartości składowej C4, stężenia i aktywności inhibitora C1 u chorego z klinicznym podejrzeniem HAE-C1-INH badania powinno się powtórzyć w trakcie napadu [52]. Stężenie składowej C4 dopełniacza w surowicy jest stale zmniejszone u większości chorych z HAE-C1-INH, a jego oznaczenie ma charakter przesiewowy [54]. Rozstrzygający charakter ma oznaczenie stężenia i aktywności C1-INH. Aktywność C1-INH w HAE-1 i HAE-2 zazwyczaj nie przekracza 30% [51]. Wyniki badań mogą być zaniżone podczas ciąży, dlatego przed potwierdzeniem lub wykluczeniem rozpoznania zaleca się ich powtórzenie po porodzie.
W większości przypadków badania genetyczne nie są konieczne do ustalenia rozpoznania HAE-C1--INH. U 8–10% chorych nie wykrywa się mutacji genu SERPING1 zmieniającej funkcje lub stężenie C1-INH [21]. Diagnostyka genetyczna może być przydatna w niektórych przypadkach różnicowania HAE-C1-INH z AAE-C1-INH (późny początek objawów przy braku wywiadu rodzinnego), różnicowania HAE-C1-INH z wrodzonymi obrzękami z prawidłowym C1-INH (tab. 1) oraz w szczególnych sytuacjach klinicznych, takich jak mozaicyzm [55]. Wykorzystanie badań genetycznych u dzieci i kobiet w ciąży zostało omówione w drugiej części stanowiska.
Postępowanie z chorymi z klinicznym podejrzeniem HAE i dodatnim wywiadem rodzinnym jest następujące (ryc. 2):
• w przypadku zmniejszonego stężenia zarówno C4, jak i C1-INH należy rozpoznać HAE-1;
• gdy stężenie C4 jest zmniejszone z jednoczesnym prawidłowym lub podwyższonym poziomem C1-INH, należy oznaczyć aktywność C1-INH; jeśli jest ona obniżona, u pacjenta można rozpoznać HAE-2;
• jeżeli wszystkie badania (stężenie C4 i C1-INH oraz aktywność C1-INH) są prawidłowe, powinno się rozważyć rozpoznanie wrodzonego obrzęku naczynioruchowego z prawidłowym stężeniem C1-INH i przeprowadzić, w miarę dostępności, badania mutacji genów dla czynnika XII, angiopoetyny 1 i plazminogenu; w przypadku zidentyfikowania mutacji należy rozpoznać odpowiednio HAE-FXII, HAE-ANG, HAE-PLG; HAE-FXII obserwuje się przede wszystkim u kobiet, u których objawy są głównie estrogenozależne; rzadko jest to przyczyna obrzęków u mężczyzn; HAE-UNK jest rozpoznaniem z wykluczenia, dlatego w różnicowaniu wskazane jest uwzględnienie częstszych postaci nabytych obrzęków naczynioruchowych, które mogą incydentalnie wystąpić niezależnie u członków tej samej rodziny [51, 52, 56, 57].
Postępowanie z chorymi z klinicznym podejrzeniem HAE i ujemnym wywiadem rodzinnym jest następujące (ryc. 3):
• podobnie jak w przypadku dodatniego wywiadu rodzinnego zmniejszone stężenia zarówno C4, jak i C1-INH świadczą o rozpoznaniu HAE-1, natomiast zmniejszone stężenie C4 i aktywność C1-INH przy prawidłowym stężeniu C1-INH – o rozpoznaniu HAE-2; ujemny wywiad rodzinny wskazuje na występowanie u pacjenta nowej mutacji;
• przed ustaleniem ostatecznego rozpoznania należy wykluczyć AAE-C1-INH, uwzględniając wiek chorego i poziom C1q; objawy HAE-C1-INH rozpoczynają się najczęściej w dzieciństwie lub okresie pokwitania, rzadko później; z kolei obrzęki w przebiegu AAE-C1-INH pojawiają się po 40. roku życia, rzadko wcześ­niej [58], towarzysząc zwykle zaburzeniom hematologicznym (proces limfoproliferacyjny, MGUS) lub autoimmunologicznym; poziom C1q jest obniżony u ok. 75% chorych z AAE-C1-INH, ale przejściowo może być zmniejszony także w HAE-C1-INH [57].
W przypadku AAE-C1-INH stwierdza się obniżone C1q u pacjenta z typowymi obrzękami i towarzyszącą chorobą podstawową, podczas gdy wczesny początek objawów i prawidłowe C1q wskazują na wystąpienie nowej mutacji u pacjenta z HAE-C1-INH. W sytua­cjach pośrednich należy uwzględnić oba rozpoznania i wykonać badania przesiewowe w kierunku schorzeń limfoproliferacyjnych, chorób autoimmunologicznych i MGUS (morfologia z rozmazem, OB, CRP, protei­nogram i oznaczenie łańcuchów lekkich w dobowej zbiórce moczu) [1]. W razie stwierdzenia nieprawidłowości konieczna jest dalsza, pogłębiona diagnostyka. Jak wcześniej zaznaczono, w trudnych diagnostycznie przypadkach pomocne są badania genetyczne [21, 55].
• jeśli zarówno stężenie C4, jak i stężenie oraz aktywność C1-INH są prawidłowe, kolejnym krokiem jest próba leczenia preparatami przeciwhistaminowymi; z wyboru stosuje się preparaty drugiej generacji, które należy podawać przynajmniej przez miesiąc lub przez okres pozwalający na ocenę skuteczności terapii (ocena częs­tości występowania napadów); zaleca się rozpoczęcie leczenia od podwójnej dawki, którą można zwiększyć w razie potrzeby do czterokrotności podstawowej dawki dobowej [59]; u pacjentów z nabytym obrzękiem idiopatycznym histaminozależnym (AAE-IH) postępowanie to prowadzi do spektakularnego zmniejszenia się lub całkowitego przerwania epizodów obrzęków; jeśli natomiast leczenie to nie wpływa na częstość występowania napadów, należy rozważyć dwa możliwe rozpoznania: HAE z prawidłowym C1-INH (postępowanie jak wyżej) albo nabyty obrzęk idiopatyczny niezależny od histaminy (AAE-InH).
Typowe wyniki badań laboratoryjnych w poszczególnych typach obrzęków przedstawiono w tabeli 2 [57]. W przypadku rozpoznania wrodzonego obrzęku naczynioruchowego zaleca się wykonanie u rodzeństwa oraz wstępnych i zstępnych chorego diagnostycznych badań laboratoryjnych w kierunku HAE [52]. Ze względu na wagę rozpoznania należy zwrócić uwagę na prawidłowe wykonanie badań laboratoryjnych. Ochłodzenie próbek krwi może powodować aktywację układu dopełniacza, dlatego zaleca się ich transport i przechowywanie w temperaturze pokojowej. Zamrożenie po odwirowaniu jest dopuszczalne, jeśli oznaczenie nie może być wykonane tego samego dnia. Szczególnie wrażliwe na błędy przedlaboratoryjne jest badanie aktywności C1-INH – zastosowanie cytrynianu sodu jako antykoagulantu zmniejsza wpływ przechowywania i zmian temperatury na wynik. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości optymalnym rozwiązaniem jest potwierdzenie wyników laboratoryjnych w ośrodku HAE z doświadczeniem w tym zakresie [57, 60].

Podziękowania

Autorzy składają podziękowanie dr hab. n. med. Katarzynie Grzeli z Kliniki Pneumonologii i Alergologii Wieku Dziecięcego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego oraz dr Iwonie Poziomkowskiej-Gęsickiej z Zakładu Alergologii Klinicznej Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie za uwagi pomocne w zredagowaniu ostatecznej wersji tekstu.

Wkład autorów

GP: zredagowanie ostatecznej wersji tekstu, udział w napisaniu manuskryptu, krytyczna ocena pod kątem zawartości intelektualnej, akceptacja ostatecznej wersji; JG, AJ, AK, TM, KO, EP, MS, MSt: udział w napisaniu manuskryptu, krytyczna ocena pod kątem zawartości intelektualnej, akceptacja ostatecznej wersji; KO: krytyczna ocena pod kątem zawartości intelektualnej, akceptacja ostatecznej wersji.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Finansowanie

Nie występuje.

Piśmiennictwo

1. Cicardi M, Aberer W, Banerji A, et al. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy 2014; 69: 602-16.
2. Craig T, Aygören-Pürsün E, Bork K, et al. WAO Guideline for the management of hereditary angioedema. World Allergy Organ J 2012; 5: 182-99.
3. Osler W. Hereditary angio-neurotic oedema. Am J Med Sci 1888; 95: 362-7.
4. Donaldson VH, Evans RR. A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema: absence of serum inhibitor of C1-esterase. Am J Sci 1963; 31: 37-44.
5. Caballero T, Baeza ML, Cabañas R, et al. Consensus statement on the diagnosis, management and treatment of angioedema mediated by bradykinin. Part I. Classification, epidemiology, pathophysiology, genetics, clinical symptoms and diagnosis. J Investig Allergol Clin Immunol 2011; 21: 333-47.
6. Bafunno V, Firinu D, D’Apolito M, et al. Mutation of the angiopoietin-1 gene (ANGPT1) associates with a new type of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2018; 141: 1009-1017.
7. Bork K, Wulff K, Steinmüller-Magin L, et al. Hereditary angioedema with a mutation in the plasminogen gene. Allergy 2018; 73: 442-50.
8. Longhurst H, Cicardi M. Hereditary angiooedema. Lancet 2012; 379: 474-81.
9. Morgan BP. Hereditary angioedema: therapies old and new. N Engl J Med 2010; 363: 581-3.
10. van Geffen M, Cugno M, Lap P, et al. Alterations of coagulation and fibrinolysis in patients with angioedema due to C1-inhibitor deficiency. Clin Exp Immunol 2012; 167: 472-8.
11. Davis AE 3rd. The pathophysiology of hereditary angioedema. Clin Immunol 2005; 114: 3-9.
12. Kaplan AP, Joseph K. The bradykinin-forming cascade and its role in hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2010; 104: 193-204.
13. Cugno M, Cicardi M, Coppola R, Agostoni A. Activation of factor XII and cleavage of high molecular weight kininogen during acute attacks in hereditary and acquired C1-inhibitor deficiencies. Immunopharmacology 1996; 33: 361-4.
14. Joseph K, Tholanikunnel BG, Kaplan AP. Heat shock protein 90 catalyzes activation of the prekallikrein-kininogen complex in the absence of factor XII. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 896-900.
15. Tosi M. Molecular genetics of C1 inhibitor. Immunobiology 1998; 199: 358-65.
16. Pappalardo E, Cicardi M, Duponchel C, et al. Frequent de novo mutations and exon deletions in the C1 inhibitor gene of patients with angioedema. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 1147-54.
17. Blanch A, Roche O, Urrutia I, et al. First case of homozygous C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 1330-5.
18. López-Lera A, Favier B, de la Cruz RM, et al. A new case of homozygous C1-inhibitor deficiency suggests a role for Arg378 in the control of kinin pathway activation. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 1307-10.
19. Bissler JJ, Cicardi M, Donaldson VH, et al. A cluster of mutations within a short triplet repeat in the C1 inhibitor gene. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 9622-5.
20. Bowen B, Hawk JJ, Sibunka S, et al. A review of the reported defects in the human C1 esterase inhibitor gene producing hereditary angioedema including four new mutations. Clin Immunol 2001; 98: 157-63.
21. Germenis AE, Speletas M. Genetics of hereditary angioedema revisited. Clin Rev Allergy Immunol 2016; 51: 170-82.
22. Kalmár L, Hegedüs T, Farkas H, et al. HAEdb: a novel interactive, locus-specific mutation database for the C1 inhibitor gene. Hum Mutat 2005; 25: 1-5.
23. Bork K, Wulff K, Witzke G, Hardt J. Hereditary angioedema with normal C1-INH with versus without specific F12 gene mutations. Allergy 2015; 70: 1004-12.
24. Bork K, Gül D, Hardt J, Dewald G. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor: clinical symptoms and course. Am J Med 2007; 120: 987-92.
25. Dewald G, Bork K. Missense mutations in the coagulation factor XII (Hageman factor) gene in hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. Biochem Biophys Res Commun 2006; 343: 1286-9.
26. Cichon S, Martin L, Hennies HC, et al. Increased activity of coagulation factor XII (Hageman factor) causes hereditary angioedema type III. Am J Hum Genet 2006; 79: 1098-104.
27. Bouillet L, Ponard D, Rousset H, et al. A case of hereditary angio-oedema type III presenting with C1-inhibitor cleavage and a missense mutation in the F12 gene. Br J Dermatol 2007; 156: 1063-5.
28. Björkqvist J, de Maat S, Lewandrowski U, et al. Defective glycosylation of coagulation factor XII underlies hereditary angioedema type III. J Clin Invest 2015; 125: 3132-46.
29. de Maat S, Björkqvist J, Suffritti C, et al. Plasmin is a natural trigger for bradykinin production in patients with hereditary angioedema with factor XII mutations. J Allergy Clin Immunol 2016; 138: 1414-23.
30. Zingale LC, Castelli R, Zanichelli A, Cicardi M. Acquired deficiency of the inhibitor of the first complement component: presentation, diagnosis, course, and conventional management. Immunol Allergy Clin North Am 2006; 26: 669-90.
31. Bygum A, Vestergaard H. Acquired angioedema – occurrence, clinical features and associated disorders in a Danish nationwide patient cohort. Int Arch Allergy Immunol 2013; 162: 149-55.
32. Jolles S, Williams P, Carne E, et al. A UK national audit of hereditary and acquired angioedema. Clin Exp Immunol 2014; 175: 59-67.
33. Breitbart SI, Bielory L. Acquired angioedema: autoantibody associations and C1q utility as a diagnostic tool. Allergy Asthma Proc 2010; 31: 428-34.
34. Mandle R, Baron C, Roux E, et al. Acquired C1 inhibitor deficiency as a result of an autoantibody to the reactive center region of C1 inhibitor. J Immunol 1994; 152: 4680-5.
35. Jackson J, Sim RB, Whelan A, Feighery C. An IgG autoantibody which inactivates C1-inhibitor. Nature 1986; 323: 722-4.
36. He S, Tsang S, North J, et al. Epitope mapping of C1 inhibitor autoantibodies from patients with acquired C1 inhibitor deficiency. J Immunol 1996; 156: 2009-13.
37. Alsenz J, Bork K, Loos M. Autoantibody-mediated acquired deficiency of C1 inhibitor. N Engl J Med 1987; 316: 1360-6.
38. Varga L, Széplaki G, Visy B, et al. C1-inhibitor (C1-INH) autoantibodies in hereditary angioedema. Strong correlation with the severity of disease in C1-INH concentrate naïve patients. Mol Immunol 2007; 44: 1454-60.
39. Lasek-Bal A, Holecki M, Handzlik-Orlik G, et al. Hereditary angioedema with dominant cerebral symptoms finally leading to chronic disability. Clin Neurol Neurosurg 2015; 135: 38-40.
40. Bork K, Brehler R, Witzke G, et al. Blindness, tetraspasticity, and other signs of irreversible brain damage in hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2017; 118: 520-1.
41. Bonnaud I, Rouaud V, Guyot M, et al. Exceptional stroke-like episodes in a patient with type I autosomal angioedema. Neurology 2012; 78: 598-9.
42. Agostoni A, Cicardi M. Hereditary and acquired C1-inhibitor deficiency: biological and clinical characteristics in 235 patients. Medicine (Baltimore) 1992; 71: 206-15.
43. Caminoa M, Caballero T, Pérez-Fernandez E, et al. Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency: clinical descriptive study in an international cohort. Allergy 2013; 68: 61-1.
44. Visy B, Füst G, Bygum A, et al. Helicobacter pylori infection as a triggering factor of attacks in patients with hereditary angioedema. Helicobacter 2007; 12: 251-7.
45. Zotter Z, Veszeli N, Kőhalmi KV, et al. Bacteriuria increases the risk of edematous attacks in hereditary angioedema with C1-inhibitor deficiency. Allergy 2016; 71: 1791-3.
46. Zotter Z, Csuka D, Szabó E, et al. The influence of trigger factors on hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency. Orphanet J Rare Dis 2014; 9: 44.
47. Prior N, Remor E, Pérez-Fernández E, et al. Psychometric field study of Hereditary Angioedema Quality of Life Questionnaire for adults: HAE-QoL. J Allergy Clin Immunol Pract 2016; 4: 464-73.
48. Reshef A, Prematta MJ, Craig TJ. Signs and symptoms preceding acute attacks of hereditary angioedema: results of three recent surveys. Allergy Asthma Proc 2013; 34: 261-6.
49. Magerl M, Doumoulakis G, Kalkounou I, et al. Characterization of prodromal symptoms in a large population of patients with hereditary angio-oedema. Clin Exp Dermatol 2014; 39: 298-303.
50. Bork K, Hardt J, Witzke G. Fatal laryngeal attacks and mortality in hereditary angioedema due to C1-INH deficiency. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 692-7.
51. Agostoni A, Aygoren-Pursun E, Binkley KE, et al. Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol 2004; 114 (Suppl 3): S51-131.
52. Maurer M, Magerl M, Ansotegui I, et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – the 2017 revision and update. Allergy 2018 Jan 10. doi: 10.1111/all.13384.
53. Zanichelli A, Arcoleo F, Barca MP, et al. A nationwide survey of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency in Italy. Orphanet J Rare Dis 2015; 10: 11.
54. Gompels MM, Lock RJ, Morgan JE, et al. A multicentre evaluation of the diagnostic efficiency of serological investigations for C1 inhibitor deficiency. J Clin Pathol 2002; 55: 145-7.
55. Ebo DG, Van Gasse AL, Sabato V, et al. Hereditary angioedema in 2 sisters due to paternal gonadal mosaicism. J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6: 277-9.e1.
56. Bowen T, Cicardi M, Farkas H, et al. 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol 2010; 6: 24.
57. Farkas H, Veszeli N, Kajdácsi E, et al. “Nuts and bolts” of laboratory evaluation of angioedema. Clin Rev Allergy Immunol 2016; 51: 140-51.
58. Longhurst HJ, Zanichelli A, Caballero T, et al. Comparing acquired angioedema with hereditary angioedema (types I/II): findings from the Icatibant Outcome Survey. Clin Exp Immunol 2017; 188: 148-53.
59. Zuraw BL, Bork K, Binkley KE, et al. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor function: consensus of an international expert panel. Allergy Asthma Proc 2012; 33 (Suppl. 1): S145-56.
60. Wagenaar-Bos IG, Drouet C, Aygören-Pursun E, et al. Functional C1-inhibitor diagnostics in hereditary angioedema: assay evaluation and recommendations. J Immunol Methods 2008; 338: 14-20.