Mastalgia (mammalgia lub mastodynia, gdy dodatkowo stwierdza się obrzęk gruczołów piersiowych), inaczej ból piersi, to częsty objaw zgłaszany przez kobiety w różnym wieku, również przed menopauzą. Według danych amerykańskich występuje u 46% kobiet w okresie przedmenopauzalnym (Kanada), a zgłasza ją ok. 1/3 pacjentek hospitalizowanych w klinikach chorób sutka (USA) [1, 2].
Klasycznie wyróżnia się dwa podstawowe typy mastalgii – mastalgię cykliczną oraz mastalgię niecykliczną, jak również trzeci typ – bóle piersi będące konsekwencją kostno-stawowych, zwyrodnieniowych zmian klatki piersiowej [3].
Chociaż mastalgia nie jest zasadniczo zaliczana do objawów zespołu klimakterycznego (brak jej np. w używanej powszechnie skali Blatta-Kuppermana obejmującej jedenaście głównych objawów klimakterycznych, do których należą: uderzenia krwi do głowy, zlewne poty, bezsenność, nerwowość, przygnębienie/depresja, zawroty i bóle głowy, bóle mięśniowo-stawowe, bicie/kołatanie serca, parestezje, ogólne osłabienie), to przynajmniej jej postać cykliczną można by (w pewnej mierze) uznać za pochodną zmian hormonalnych tego okresu.
Charakterystyka zmian hormonalnych okresu przedmenopauzalnego
Zaburzenia czynności jajników o cechach wtórnej, fizjologicznej niewydolności pojawiają się u kobiet średnio na 5–6 lat przed menopauzą, zapoczątkowując czas zwany okresem przedmenopauzalnym lub inaczej okresem przejścia menopauzalnego (menopausal transition). Kluczowym jest tu proces wygasania czynności hormonalnej jajników wraz z postępującą szybko redukcją liczby pęcherzyków jajnikowych [4]. Zanim jeszcze wystąpią zaburzenia miesiączkowania i dojdzie do zmniejszenia produkcji estrogenów, obserwuje się już zmniejszenie wydzielania hormonów osi somatotropowej – hormonu wzrostu (growth hormone – GH) oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu (insulin-like growth factor – IGF). Ma to związek z obniżeniem komórkowej wrażliwości na insulinę. Proces ten występuje u kobiet już w wieku 42–47 lat [5]. Zmiany w funkcjonowaniu jajników w okresie przedmenopauzalnym obejmują: osłabienie czynności ciałka żółtego i jego niewydolność z następczym niedoborem progesteronu, zahamowanie jajeczkowania, spadek liczby i zahamowanie dojrzewania pęcherzyków Graafa. Zmiany te mają związek ze znaczącą redukcją płodności kobiet w tym okresie. Hormonalnie obserwuje się zwiększenie stężenia folikulotropiny (follicle-stimulating hormone – FSH) – wahania w granicach 10–30 IU/l, zmniejszenie stężenia i niedobór inhibin jajnikowych, przy prawidłowym stężeniu luteiny (luteinizing hormone – LH) i nieznacznie większym stężeniu estradiolu (E2) [6]. Stężenie E2 zaczyna zmniejszać się dopiero na około rok przed menopauzą, a przez większość okresu przedmenopauzalnego kobiety mają większe ogólne stężenie estrogenów, co – jak należy mniemać – jest pochodną zwiększonego wydzielania FSH w tym czasie [7]. Klinicznie objawia się to najczęściej wydłużeniem cyklu miesiączkowego – uważa się, że pojawienie się cykli o długości powyżej 42 dni poprzedza wystąpienie menopauzy o 1–2 lat [8]. W okresie przedmenopauzalnym liczba cykli owulacyjnych obniża się z 50% w wieku lat 35 do 5% w wieku 45 lat (stężenie progesteronu we krwi w cyklach owulacyjnych u kobiet w tym okresie nie wykazuje odchyleń od normy). Przyspieszony spadek liczby pęcherzyków jajnikowych pojawia się średnio w wieku 37–38 lat, na 13 lat przed ostatnią miesiączką. Natomiast obserwowane zwiększenie stężeń FSH i LH poprzedza menopauzę odpowiednio (średnio) o 6 lat i 4 lata [9, 10]. Przyczyny zwiększenia stężenia FSH to zaburzenie jajnikowo-przysadkowej regulacji wydzielania gonadotropin spowodowane zanikiem inhibin jajnikowych (wzrost folikulostymuliny obserwowany jest jeszcze przy prawidłowych stężeniach LH i E2). Dlatego też np. stosowanie egzogennych estrogenów u kobiet przed menopauzą nie zmniejsza stężenia FSH (przyczyną jest właśnie zakłócenie ujemnego sprzężenia zwrotnego w osi podwzgórze–przysadka–jajniki) [11]. Stężenie inhibin – produktu komórek ziarnistych – jest czułym markerem liczby i czynności pęcherzyków jajnikowych, a stężenie FSH należy traktować jako parametr służący klinicznej ocenie inhibin – ujemne sprzężenie zwrotne z FSH jest zależne zarówno od inhibiny A, jak i inhibiny B, których zmniejszenie (odpowiednio w fazie lutealnej i pęcherzykowej cyklu miesiączkowego) w okresie przedmenopauzalnym poprzedza zwiększenie stężenia FSH. Proces zmniejszenia stężenia inhibin jajnikowych rozpoczyna się już w 35. roku życia, a nasila po 40. [12]. W okresie przedmenopauzalnym zaburzeniom miesiączkowania może towarzyszyć następujący – stały lub sekwencyjnie zmieniający się profil hormonalny gonadotropin [13]:
• prawidłowe stężenia FSH i LH (zwykle skrócenie cyklu),
• duże (podobnie jak po menopauzie) stężenia FSH i LH (wydłużenie cyklu),
• izolowane zwiększenie FSH (zwykle skrócenie cyklu),
• izolowane zwiększenie LH (wydłużenie cyklu).
Koniec okresu przedmenopauzalnego, czyli tzw. hormonalna menopauza, to stężenie FSH w surowicy powyżej 30 U/l, stężenie E2 poniżej 30 pg/ml oraz współczynnik FSH/LH powyżej 1 [14].
Mastalgia cykliczna jest najczęstszą postacią (≥ 70%) zgłaszanych bólów piersi. Przyjęło się powszechnie uważać, że u jej podłoża leży zaburzona równowaga estrogeny/progesteron, objawiająca się zwiększonymi/dużymi stężeniami estrogenów (ewentualnie względnym hiperestrogenizmem) oraz zmniejszonym stężeniem progesteronu [15]. Do takiej sytuacji dochodzi przede wszystkim w cyklach bezowulacyjnych, co, jak wspomniano uprzednio, jest bardzo charakterystyczne dla okresu przedmenopauzalnego. Cykliczna mastalgia może współistnieć z szeregiem innych objawów (m.in. rozdrażnienie, dysforia, depresja, zmęczenie, bóle głowy, występujących w II fazie cyklu miesiączkowego, a ustępujących wraz z pojawieniem się menses, wchodząc w skład zespołu napięcia przedmiesiączkowego (premenstrual syndrome – PMS). Z innych, hormonalnych przyczyn mastalgii na pierwszy plan wysuwa się hiperprolaktynemia [16].
Trzeba pamiętać, że powyższe dolegliwości bólowe sutka (szczególnie w mastalgii cyklicznej) mogą nasilać palenie papierosów, kofeina (szczególnie w kawie), przewlekły stres oraz czynniki psychologiczne (bezsenność, brak partnera, zaburzenia osobowości, nerwica) [17].
Natomiast u podłoża mastalgii niecyklicznej, poza ewentualnymi zaburzeniami hormonalnymi, częściej mogą leżeć zmiany morfologiczne w sutku.
Występowanie mastalgii, szczególnie cyklicznej, jest silnie powiązane z obrzmieniem piersi [iloraz szans (odds ratio – OR) 29,9; 95-procentowy przedział ufności (95% confidence interval – 95% CI) 21,3–41,8) oraz ich tkliwością (OR 58,4; 95% CI 39,1–87,0) [1].
Odchylenia w badaniach obrazowych (np. USG, mammografia) u kobiet z mastalgią (również z jej postacią cykliczną) opisywane są przede wszystkim jako:
• poszerzenie przewodów mlekowych,
• zwyrodnienie włóknisto-torbielowate sutka lub torbiele sutka,
• zwiększona mammograficzna gęstość sutka (MGS) [18, 19].
Choć brak jest badań kontrolnych z randomizacją (randomized controlled study – RCT) łączących mastalgię ze zwiększonym ryzykiem raka gruczołu sutkowego (carcinoma mammae), to szereg doniesień wskazuje na możliwość takiego związku [20, 21]. I tak np. towarzysząca mastalgii zwiększona MGS jest uważana za niezależny czynnik ryzyka raka sutka – w najnowszej, francuskiej metaanalizie 19 badań (z 2012 r.) ryzyko to jest 3,1 razy większe dla raka sutka z receptorami estrogenowymi ER(+) i 3,2 razy większe (95% CI 1,7–5,9) dla raka ER(–) [22]. Dane te wzmacniają pozycję MGS jako silnego markera ryzyka tego nowotworu, potwierdzając jej wartość w ogólnej ocenie ryzyka jak i monitoringu (zarówno w pracach badawczych, jak i – a może przede wszystkim – w klinice).
Interesujące są również wyniki francuskiego badania kohortowego: n = 247 kobiet z mastalgią, niestosujących terapii hormonalnej okresu menopauzy (menopausal hormone therapy – MHT), śr. follow-up – 16 ±5 lat, 22 przypadki raka sutka, w którym oceniano związek cyklicznej mastalgii i ryzyka raka sutka. Stwierdzono, że ryzyko carcinoma mammae zwiększa się wraz z długością trwania mastalgii (p < 0,006). Obliczono też, że ryzyko tego nowotworu dla 37 miesięcy trwania mastalgii rośnie znacząco – ryzyko względne (relative risk – RR) 5,31 (95% CI 1,92–14,72). Cykliczna mastalgia może być więc niezależnym, użytecznym markerem zwiększonego ryzyka raka sutka. Z drugiej strony, może być również czynnikiem mylącym, gdy chodzi o ocenę wpływu hormonoterapii (zarówno doustnej antykoncepcji, jak i MHT) na ryzyko tego nowotworu [23].
W postępowaniu z pacjentkami z mastalgią należy najpierw wykluczyć morfologiczne podłoże dolegliwości, przede wszystkim zmiany nowotworowe (jeśli jest konieczna, należy wykonać biopsję sutka).
Leczenie obejmuje psychoprofilaktykę (m.in. wyjaśnienie pacjentce, że jej dolegliwości nie stanowią zagrożenia dla życia i zdrowia) oraz zmianę trybu życia [zwiększona aktywność ruchowa, normalizacja wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI), zmniejszenie spożycia kofeiny, tłuszczów].
Stosowane jest również leczenie farmakologiczne, choć różnorakość używanych środków wskazuje z jednej strony na niehomogenne podłoże zmian, z drugiej zaś na ograniczoną skuteczność farmakoterapii.
Do preparatów stosowanych w mastalgii zalicza się [24–27]:
• niehormonalne preparaty pochodzenia roślinnego:
– preparaty wiesiołka (Oenothera L.): Oeparol, Evening Primrose Oil [zwany witaminą F, zawiera wielonienasycone kwasy tłuszczowe – kwas cis-linolowy (CLA) 365 mg oraz kwas gamma-linolenowy (GLA) 45 mg]; dawkowanie: 3–6 kapsułek dziennie po posiłkach;
– Mastodynon – ma szerokie spektrum działania (m.in. efekt dopaminergiczny); mieszanina sześciu składowych (ekstraktów): niepokalanek mnisi/niepokalanek pieprzowy (Vitex agnus castus L.), kosaciec (Iris versicolor/blue flag), lilia tygrysia (Lilium tigrinum), ignatia/kulczyba św. Ignacego/kulczyba gorzka (Ignatia Amara L.), Cyklamen europaeum, Caulophyllum thalictroides/blue cohosh/papoose root; pierwsze efekty działania preparatu widoczne są już po ok. 6 tygodniach, a pełny efekt osiągany po 3 cyklach miesiączkowych; terapia może być rozpoczynana w dowolnym dniu cyklu; typowe dzienne dawkowanie: 2 razy 1 tabletka lub 2 razy 30 kropli (również podczas miesiączki);
– Feminon N [100 ml preparatu: sasanka łąkowa (Pulsatilla pratensis Dil.) D2 3,50 ml, niepokalanek mnisi (Vitex agnus-castus Dil.) D1 0,05 ml, pluskwica groniasta (Cimicifuga racemosa Dil.) D3 0,10 ml, Phosphorus Dil. D4 0,25 ml, Calcium carbonicum Hahnemanni Dil. D10 0,10 ml]; dawkowanie: 3 razy
20 kropli przed posiłkiem;
• preparaty witaminy E oraz B6 (witamina B6 stosowana w dziennej dawce 200 mg korzystnie wpływa na równowagę estrogeny/progesteron);
• spironolakton (diuretyk, antagonista aldosteronu, sto-
sowany szczególnie w przypadku towarzyszącego obrzmienia piersi, dawkowanie 2 razy 25–50 mg/dobę);
• miejscowe niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – skuteczność w obu podstawowych typach mastalgii);
• leki hormonalne (m.in. tamoksyfen, danazol, bromokryptyna), których skuteczność została wykazana w badaniach RCT:
– tamoksyfen – preparat z grupy selektywnych modulatorów receptorów estrogenowych (selective estrogen receptor modulators – SERM), jest przede wszystkim stosowany jako leczenie uzupełniające raka sutka; w mastalgii stosuje się go w dawce 10 mg/do-
bę przez 3–6 miesięcy; dobry efekt przeciwbólowy uzyskiwany jest u ok. 70% pacjentek [28];
– danazol – uważany za mniej skuteczny niż tamoksyfen, w mastalgii stosowany w dawkach 100–400 mg/do-
bę, również (najczęściej) przez 3–6 miesięcy; niektórzy zalecają, by danazol w niskich dawkach stosować tylko w II fazie cyklu (co minimalizuje występowanie objawów ubocznych i nie zmniejsza skuteczności terapeutycznej leku); do niedawna uważany przez wielu za lek pierwszego rzutu w leczeniu nasilonej mastalgii [29];
– bromokryptyna jest stosowana w przypadku zwiększonych stężeń prolaktyny (PRL); typowa dawka lecznicza to 2,5 mg/dobę, stosowana przez minimum 6 miesięcy.
W leczeniu nasilonej mastalgii podejmowane są również próby stosowania analogów gonadoliberyny (gonadotropin-releasing hormone – GnRH) [24]. Trzeba podkreślić, że wszystkie ww. typy leczenia hormonalnego cechuje występowanie dość uciążliwych (i częstych) działań ubocznych.
Osobno należy omówić progestageny – dużą grupę leków hormonalnych, również wykorzystywanych w leczeniu mastalgii. Stosowanie samych progestagenów, bez wstawki estrogenowej, jest częstym i typowym leczeniem stosowanym u kobiet w okresie przedmenopauzalnym (najważniejsze, powszechnie akceptowane wskazanie do stosowania progestagenów w tym okresie to anowulacyjne zaburzenia miesiączkowania, inne wskazania to m.in. endometrioza – dość częste schorzenie tego okresu, rozrosty endometrium).
Skuteczność parenteralnego stosowania progestagenów w leczeniu mastalgii udowodniono m.in. w badaniu amerykańskim, gdzie zarówno octan medroksyprogesteronu (MPA), jak i progesteron znacząco zredukowały częstość występowania bólów piersi. Badanie przeprowadzono na dużej grupie kobiet (grupa badana – 671 kobiet, grupa kontrolna – 1433 kobiety) – w przypadku MPA ból piersi przetrwał u 9% kobiet (grupa kontrolna – 21%; p < 0,001), w przypadku progesteronu u 2,3% kobiet (grupa kontrolna – 4,9%; p < 0,02). Ogniskowa, niecykliczna mastalgia dominowała w grupie progesteronowej z przetrwałym bólem piersi (78,8%), natomiast rozsiana, cykliczna postać bólu cechowała grupę kontrolną (67,7%; p < 0,001) [2].
Francuzi z kohortowego badania E3N stwierdzają stały wzrost częstości stosowania progestagenów w okresie przedmenopauzalnym w samych tylko latach 90. XX w. o blisko 50%. W badaniu tym (41 603 uczestniczki) dokonano m.in. charakterystyki kobiet stosujących progestagenoterapię. Kobiety rozpoczynające ten typ leczenia cechowały się wyższym wykształceniem (HR 1,09), prawidłowym BMI (HR 0,84 dla stosunku zwiększony BMI/normalny BMI), poddawanie się regularnemu skriningowi ginekologicznemu (HR dla mammografii 1,11; HR dla cytologii 1,38). Poza mastalgią (HR 1,38), progestageny były stosowane w łagodnych schorzeniach sutka (HR 1,18), macicy i jajnika (HR 1,60) [30].
Choć progestageny są uważane za leki, które powodują mniej działań ubocznych niż np. tamoksyfen czy danazol, to ich przewlekłe stosowanie w okresie menopauzy może mieć niekorzystny wpływ na ryzyko raka sutka:
• progestageny stosowane u kobiet po 40. roku życia mogą zwiększać ryzyko raka sutka (ryzyko jest większe dla raka lobularnego niż dla raka przewodowego, podobnie zresztą jak ma to miejsce w przypadku MHT) [31];
• dodanie wstawki progestagennej do estrogenów w MHT znacząco zwiększa ryzyko raka sutka kobiet w wieku menopauzalnym [32].
Istnieją doniesienia, że w celu uzyskania bezpieczniejszego profilu bezpieczeństwa w stosunku do raka sutka, preferować należy progesteron lub dydrogesteron nad stosowaniem innych progestagenów, choć brak jest w tym kierunku dużych badań populacyjnych [33]. We francuskim badaniu kohortowym (1150 Francuzek w okresie przedmenopauzalnym z mastalgią i łagodnymi schorzeniami sutka, z czego 58% leczonych progesteronem, follow-up 12 462 osoba–rok) nie stwierdzono związku pomiędzy stosowaniem przezskórnego progesteronu a ryzykiem raka sutka (RR 0,8; 95% CI 0,4–1,6). Choć stwierdzono również, że złożona terapia progestagenowa (doustny + przezskórny progesteron) znacząco zmniejszyła ryzyko raka sutka (RR 0,50; 95% CI 0,2–0,9) w porównaniu z kobietami nieleczonymi, nie było znaczącej różnicy (w ryzyku tego nowotworu) pomiędzy przezskórnym a doustnym progesteronem [34].
Typowe dawkowania ww. progestagenów w leczeniu mastalgii: dydrogesteron 2 razy 10 mg/dobę p.o., mikronizowany progesteron 3 razy 50–100 mg/dobę s.l., przezskórny progesteron (1% żel wcierany w skórę w dawce 2,5 g/dobę) – leki standardowo stosowane w II fazie cyklu.
Dokładne omówienie leczenia bólów piersi na tle zmian zwyrodnieniowych ściany klatki piersiowej przekracza ramy niniejszego opracowania (stosuje się tu m.in. NLPZ, steroidy, środki znieczulenia miejscowego podawane w postaci iniekcji do przestrzeni międzyżebrowych) [35].
Problematyka mastalgii u kobiet w okresie przedmenopauzalnym (w szczególności zaś mastalgii niecyklicznej) zahacza również o MHT.
W Women’s Health Initiative (WHI; doniesienie z 2012 r.) oceniano związek tkliwości sutka (TS) z ryzykiem Carcinoma mammae [1. ramię E-P tego badania to: n = 16 608 kobiet, średni czas leczenia 5,6 roku, stosowana MHT to skoniugowane estrogeny końskie (conjugated equine estrogen – CEE) + MPA; 2. ramię P to: n = 10 739 kobiet, średni czas leczenia 6,8 roku; terapia CEE]. Oceny tkliwości sutków pacjentki dokonywały na początku (T0) i po 12 miesiącach hormonoterapii. Stwierdzono, że ryzyko nowej TS po 12 miesiącach było większe u kobiet stosujących MHT: dla CEE vs placebo RR wyniosło 2,15 (95% CI 97–2,35), dla CEE + MPA vs placebo – 3,07 (95% CI 2,85–3.30). Terapia E-P (CEE + MPA) podwoiła ryzyko raka sutka u kobiet z wyjściową (T0) TS (HR 2,16; 95% CI 1,29–3,74), miała zaś mniejszy wpływ na ryzyko raka u kobiet bez wyjściowej TS (HR 1,17; 95% CI 0,97–1,41). Okazało się także, że nowo powstała TS ma związek ze zwiększonym ryzykiem raka sutka u kobiet stosujących CEE + MPA (HR 1,33; 95% CI 1,02–1,72; p = 0,03), u kobiet stosujących tylko CEE ryzyko nie wzrosło (HR 0,98; 95% CI 0,62–1,53) [36].
Zasadnym jest pytanie, stosować czy nie stosować MHT u kobiet z mastalgią. I choć mastalgia jako taka nie znajduje się na liście przeciwwskazań do tego typu terapii, to w przypadku, gdy istnieją ewidentne wskazania do MHT (m.in. nasilone uderzenia gorąca, zlewne poty), zawsze u pacjentek z bólami sutka, po wykluczeniu zmian nowotworowych, należy przeprowadzić rachunek korzyść/ryzyko terapeutyczne (np. obciążony wywiad, genetyka, zwiększenie MGS w trakcie hormonoterapii lub niezależnie od niej). Implikuje to konieczność wnikliwego monitorowania takich pacjentek.
Z drugiej strony należy pamiętać, że bóle piersi są objawem startowym MHT – mogą pojawić się wkrótce po rozpoczęciu terapii hormonalnej, trwają zwykle
2–3 miesięcy, po czym ustępują zupełnie. Ich występowanie nie jest niczym niepokojącym, o czym pacjentkę należy poinformować przed rozpoczęciem leczenia [37, 38].Piśmiennictwo
1. Deschamps M, Band PR, Coldman AJ, et al. Clinical determinants of mammographic dysplasia patterns. Cancer Detect Prev 1996; 20: 610-9.
2. Euhus DM, Uyehara C. Influence of parenteral progesterones on the prevalence and severity of mastalgia in premenopausal women: a multi-institutional cross-sectional study. J Am Coll Surg 1997; 184: 596-604.
3. Przybył A, Stetkiewicz T, Morawiec Z. Ból piersi jako problem diagnostyczny i kliniczny. Przegl Menopauz 2004; 4: 65-7.
4. Driancourt MA, Gouegeon A, Royere D, et al. Ovarian function. In: Thiblaut C, Levasseur MC, Hunter RH. Reproduction in Mammals and Man. Ellipses, Paris 1993; 281-305.
5. Gurpide E, Murphy L. Effects of Hormones and Growth Factors on Human Endometrial Cell Proliferation. In: Lobo RA (ed.). Treatment of the Postmenopausal Women. Raven Press Ltd, New York 1994; 363-72.
6. Burger HG, Dudley EC, Hopper JL, et al. Prospectively measured levels of serum follicle-stimulating hormone, estradiol, and the dimetric inhibins during the menopausal transition in a population-based cohort of women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4025-30.
7. Santoro N, Brown JR, Adel T, Skurnick JH. Characterization of reproductive hormonal dynamics in the perimenopause. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1495-501.
8. Taffe JR, Dennerstein L. Menstrual patterns leading to the final menstrual period. Menopause 2002; 9: 32-40.
9. Sherman BM, West JH, Korenman SG. The menopausal transition: analysis of LH, FSH, estradiol, and progesterone concentrations during menstrual cycles of older women. J Clin Endocrinol Metab 1976; 42: 629-36.
10. Lenton EA, Sulaiman R, Sobowale O, Cooke ID. The human menstrual cycle: plasma concentration of prolactin, LH, FSH, oestradiol and progesterone in conceiving and non-conceiving women. J Reprod Fertil 1982; 65: 131-9.
11. Okolo S, Ginsburg J. The menopause. In: D Ginsburg J, Prelević A (eds.). Drug therapy in reproductive endocrinology. HHG, London 1996; 207-22.
12. Burger HG, Dudley E, Mamers P, et al. Early follicular phase serum FSH as a function of age: the role of inhibin B, inhibin A and estradiol. Climacteric 2000; 3: 17-24.
13. Metcalf MG, Donald RA, Livesey JH. Classification of menstrual cycles in pre- and perimenopausal women. J Endocrinol 1981; 91: 1-10.
14. Fournet N, Judd HL. Menopause overview. In: Wallach EE, Zacur HA (eds.). Reproductive Medicine and Surgery. 1st ed. Mosby, St. Louis 1995; 961-81.
15. Wypych K, Spiewankiewicz B, Sawicki W. [Evaluation of endometrial changes in women with cyclical mastalgia]. Ginekol Pol 1995; 66: 451-6.
16. Maddox PR, Mansel RE. Management of breast pain and nodularity. World J Surg 1989; 13: 699-705.
17. Ader DN, South-Paul J, Adera T, et al. Cyclical mastalgia: prevalence and associated health and behavioral factors. J Psychosom Obstet Gynaecol 2001; 22: 71-6.
18. Peters F, Diemer P, Mecks O, et al. Severity of mastalgia in relation to milk duct dilatation. Obstet Gynecol 2003; 101: 54-60.
19. Leinster SJ, Whitehouse GH, Walsh PV. Cyclical mastalgia: clinical and mammographic observations of a screened population. Br J Surg 1987; 74: 220–2.
20. Fariselli G, Lepera P. Localized mastalgia as presenting symptom in breast cancer. Eur J Surg Oncol 1998; 14: 213-5.
21. Krzyżak M, Maślach D, Bielska-Lasota M, et al. Breast cancer survival gap between urban and rural female population in Podlaskie Voivodship, Poland, in 2001–2002. Population study. Ann Agric Environ Med 2010; 17: 277–82.
22. Antoni S, Sasco AJ, Dos Santos Silva I, McCormack V. Is mammographic density differentially associated with breast cancer according to receptor status? A meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2013; 137: 337-47.
23. Plu-Bureau G, Lê MG, Sitruk-Ware R, et al. Cyclical mastalgia and breast cancer risk: results of a French cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 1229-31.
24. BeLieu RM. Mastodynia. Obstet Gynecol Clin North Am 1994; 21: 461-77.
25. Colak T, Ipek T, Kanik A, et al. Efficacy of topical nonsteroidal antiflammatory drugs in mastalgia treatment. J Am Coll Surg 2003; 196: 525-30.
26. Smith RL, Pruthi S, Fitzpatrick LA. Evaluation and management of breast pain. Mayo Clin Proc 2004; 79: 353-72.
27. Wetzig NR. Mastalgia: a 3 year Australian study. Aust N Z J Surg 1994; 64: 329-31.
28. Ortiz-Mendoza CM, Flores MA, Domville Ede G. Mastalgia treatment with tamoxifen. Ginecol Obstet Mex 2003; 71: 502-7.
29. O’Brien PM, Abukhalil IE. Randomized controlled trial of the management of premenstrual syndrome and premenstrual mastalgia using luteal phase-only danazol. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 18-23.
30. Fabre A, Fournier A, Mesrine, et al. [Characteristics and determinants of initiation of premenopausal use of oral progestagens in the French E3N cohort] Gynecol Obstet Reprod (Paris) 2010; 39: 310-7.
31. Campagnoli C, Ambroggio S, Lotano MR, Peris C. Progestogen use in women approaching the menopause and breast cancer risk. Maturitas 2009; 62: 338-42.
32. The 2012 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society. Menopause 2012; 19: 257-71.
33. Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008; 107: 103-11.
34. Plu-Bureau G, Le MG, Thalabard JC, et al. Percutaneous progesterone use and risk of breast cancer: results from French cohort study of premenopausal women with benign breast disease. Cancer Detect Prev 1999; 23: 290-6.
35. Khan HN, Rampaul R, Blamey RW. Local anaesthetic and steroid combined injection therapy in management of non-cyclical mastalgia. Breast 2004; 13: 129-32.
36. Crandall CJ, Aragaki AK, Cauley JA, et al. Breast tenderness and breast cancer risk in the estrogen plus progestin and estrogen-alone women's health initiative clinical trials. Breast Cancer Res Treat 2012; 132: 275-85.
37. Pertyński T, Stachowiak G. Przezskórne podawanie 17β-estradiolu. Postęp w hormonalnej terapii zastępczej? Przegl Menopauz 2004; 3: 41-8.
38. Stachowiak G, Pertyński T. 17β-estradiol (1 mg) i drospirenon (2 mg) w terapii hormonalnej okresu pomenopauzalnego. Przegl Menopauz 2010; 1: 1-4.
