Medullary thyroid carcinoma in children

Wstęp
Guzki tarczycy, dość powszechnie występujące u dorosłych, stanowią trudny problem diagnostyczny, jeśli są wykrywane u dzieci. Jednak u dzieci łatwiej wybrać odpowiedni sposób postępowania w związku z tym, że guzy te są najczęściej nowotworami łagodnymi bądź złośliwymi. Guzy nowotworowe wymagają leczenia operacyjnego i następowego leczenia ukierunkowanego w zależności od ostatecznego wyniku badania histopatologicznego. Obciążony wywiad rodzinny w zakresie chorób tarczycy i/lub chorób nowotworowych zajmuje istotne miejsce w algorytmie postępowania diagnostyczno-leczniczego i wpływa na wybór metody leczenia. Każdorazowo pojawiają się pytania, czy obecność guzka nowotworowego u dziecka ma charakter sporadyczny, czy jest uwarunkowana rodzinnie oraz czy rak tarczycy jest jedynym nowotworem, czy też stanowi element zespołu chorobowego, np. zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej MEN 2A lub MEN 2B. O ile w grupie wszystkich raków tarczycy ok. 5–10 proc. uważa się za postacie dziedziczne, to w grupie raka rdzeniastego tarczycy ten odsetek sięga nawet 25 proc. [1–2].

Obraz kliniczny
Rak rdzeniasty tarczycy (RRT) wywodzi się z komórek okołopęcherzykowych C tarczycy i jest najczęstszym dziedzicznym nowotworem tarczycy. Komórki C tarczycy produkują i wydzielają w nadmiarze kalcytoninę. Przez długie lata kalcytonina była uważana za istotnego antagonistę działania parathormonu, hormonu wydzielanego przez przytarczyce. Obecnie uważa się, że jej fizjologiczne znaczenie u dorosłych jest niewielkie. Jednakże podwyższone stężenie kalcytoniny w surowicy jest bardzo czułym i specyficznym markerem RRT. W diagnostyce różnicowej podwyższonego stężenia kalcytoniny (norma <10 pg/ml) należy uwzględnić następujące stany: (1) ciążę, (2) stosowanie leków antykoncepcyjnych, (3) niewydolność nerek, (4) choroby wątroby i (5) różne guzy nowotworowe. Trzykrotny wzrost stężenia kalcytoniny (w stosunku do stężenia podstawowego) w teście stymulacyjnym z pentagastryną jest uznawany za wystarczający do podejrzewania RRT. Pacjenci ze stężeniem kalcytoniny powyżej 100 pg/ml po teście z pentagastryną powinni być poddani całkowitej tyreoidektomii [3–4]. W przypadku guzów zaawansowanych może nastąpić jego odróżnicowanie z następowym obniżeniem produkcji i wydzielania kalcytoniny. Wówczas głównym markerem tak zaawansowanej postaci RRT jest antygen kanceroembrionalny (CEA) – norma do 10 ng/ml [4].
Częstość występowania RRT waha się w granicach 5–10 proc. ogółu przypadków raka, zaś w analizie obejmującej dzieci i młodzież z chorobą guzkową tarczycy poniżej 19. roku życia w regionie wielkopolskim w latach 1996–2000 zanotowano 1 przypadek, co stanowiło 2,7 proc. raków tarczycy [5–6]. Uważa się, że tylko 25 proc. wszystkich przypadków RRT ma podłoże dziedziczne, a pozostałe 75 proc. to przypadki sporadyczne [1–2, 4]. Postaci rodzinne RRT występują w następujących formach:
1. izolowana rodzinna postać RRT (FMTC),
2. zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (Multiple Endocrine Neoplasia):
a) MEN 2A (zespół Sipple’a),
b) MEN 2B.
Istnieją warianty zespołu MEN 2A, w których dodatkowo występuje liszaj amyloidowy skóry (MEN 2A/CLA) oraz choroba Hirschprunga (MEN 2A/HD). Według niektórych autorów wariantem zespołu MEN 2A jest FMTC, a także rodzinnie występujący guz chromochłonny [7–8].
W przypadkach sporadycznych FMTC i MEN 2A mogą nie być rozpoznawane w okresie dziecięco-młodzieżowym. Z kolei MEN 2B jest możliwy do wykrycia w każdym wieku, nawet bezpośrednio po urodzeniu, gdyż zmiany o charakterze zwojakonerwiaków języka (ryc. 1.) i warg (fot. 2.) mogą być już wówczas stwierdzone [9]. Również bardzo wcześnie, tj. ok. 2. roku życia, można stwierdzić zmiany okulistyczne [9–10], jak pogrubienie nerwów rogówki, nerwiaki spojówki czy poszerzenie naczyń spojówkowych przy rąbku rogówki. Nerwiaki w śluzówce przewodu pokarmowego mogą również wyprzedzać o wiele lat pojawienie się ogniska RRT. Objawy związane z ich występowaniem mogą być niecharakterystyczne i obejmować zaparcia, biegunki, niedobór masy ciała, ból brzucha, trudności w połykaniu. Część z tych dzieci mogła być nawet operowana z powodu tych objawów. Znajomość powyższych faktów pozwala na szybkie wykrycie zagrożenia rozwoju RRT i podjęcie właściwego postępowania (profilaktyczna tyreoidektomia) [8]. Charakterystyka poszczególnych postaci dziedzicznego raka rdzeniastego tarczycy została przedstawiona w tab. 1. [4, 7].
Obecnie, dzięki zastosowaniu metod biologii molekularnej, w więcej niż
95 proc. przypadków dziedzicznego RRT stwierdza się mutacje protoonkogenu RET w linii germinatywnej [11–12]. Wyżej wymieniony gen zlokalizowany jest na chromosomie 10, a jego mutacje mają charakter mutacji aktywnych (gain of function) i dziedziczone są w sposób autosomalny dominujący [13–14]. Protoonkogen RET koduje receptor kinazy tyrozynowej i ulega ekspresji w tkankach pochodzących z grzebieni nerwowych, włączając komórki układu nerwowego ośrodkowego i obwodowego oraz tkanki neuroendokrynowe. Prawie wszyscy chorzy, których przypadki zostały opisane w literaturze, u których wykonano zabieg profilaktycznej tyreoidektomii, prezentowali morfologiczne zmiany w obrębie komórek C tarczycy. Zmiany te określono jako hiperplazję komórek C uważaną za stan pre-RRT albo występowały już ogniska RRT, którym mogły towarzyszyć dodatkowo zmiany przerzutowe w węzłach. Ryzyko wystąpienia przerzutów do węzłów chłonnych szyjnych bocznych wzrasta znacząco po 15. roku życia i dlatego poza tym wiekiem limfadenektomia jest wykonywana rutynowo u każdego chorego z RRT. Rak rdzeniasty tarczycy towarzyszący zespołowi MEN 2B cechuje się największą agresywnością, dlatego tak ważna jest u tych chorych wczesna diagnoza i leczenie już w 1. roku życia (całkowita tyreoidektomia włącznie z obustronną limfadenektomią), co istotnie poprawia rokowanie u tych chorych. Zdecydowana większość (95 proc.) osób z zespołem MEN 2B jest nosicielem mutacji w eksonie 16 (kodon 918), podobnie jak w przypadku sporadycznego RRT [8]. Izolowany zespół nerwiaków śluzówki nie ujawnił ww. mutacji i dlatego taką izolowaną postać zaburzeń trudno zaliczyć do nietypowej postaci zespołu MEN 2B [15]. Za jego wystąpienie są odpowiedzialne prawdopodobnie inne geny niż onkogen RET. Z kolei w zespole MEN 2A najczęściej występuje mutacja w eksonie 11 (kodon 634) – 85 proc. [8]. Lokalizację nieprawidłowości genetycznych protoonkogenu RET w poszczególnych postaciach klinicznych zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej przedstawiono na ryc. 3. [7–8].

Badania diagnostyczne
• Badania hormonalne: kalcytonina (ew. test stymulacyjny z pentagastryną u nosicieli mutacji protoonkogenu RET), PTH, ACTH, FT3, FT4, TSH.
• Wykładniki gospodarki Ca-P: wapń, fosfor, magnez, fosfataza zasadowa.
• Markery nowotworowe: CEA.
• Dobowa zbiórka moczu na zawartość katecholamin, metanefryn i kwasu wanilinomigdałowego.
• Wielokrotne pomiary ciśnienia tętniczego.
• Badania obrazowe: USG szyi i jamy brzusznej, KT lub MR szyi, klatki piersiowej – dla miejscowej i odległej oceny stopnia inwazji raka tarczycy (przerzuty); rozważyć badanie scyntygraficzne tarczycy.
• MR klatki piersiowej i nadnerczy – dla poszukiwania ew. rozrostu tkanki chromochłonnej (85–90 proc. – lokalizacja nadnerczowa, 10–15 proc. – lokalizacja pozanadnerczowa).
• Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa tarczycy (w przypadku obecności guzka tarczycy) – badanie to pozwala wykryć przedoperacyjnie raka tarczycy; stwierdza się np. charakterystyczne różowe ziarnistości w cytoplazmie w barwieniu MGG, a także silnie dodatnią reakcję na kalcytoninę (ryc. 4.) przy obecności pojedynczych komórek zawierających tyreoglobulinę oraz ekspresję mRNA dla RET i kalcytoniny w badaniu RT-PCR [9].
• Analiza genu RET [16–18].
• Badanie okulistyczne.

Postępowanie lecznicze
1. Rodzaj zabiegu – całkowita tyreoidektomia z wycięciem węzłów chłonnych szyjnych środkowych (w każdym przypadku RRT o lokalizacji tarczycowej, także bez obecności miejscowych przerzutów węzłowych) [19].
2. Czas wykonania profilaktycznej tyreoidektomii:
– 1. rok życia – MEN 2B,
– 5.–6. rok życia – MEN 2A i FMTC.
3. Konieczne jest potwierdzenie lub wykluczenie współistnienia guza chromochłonnego w nadnerczu(ach) lub o innej lokalizacji. Guz chromochłonny należy usunąć wcześniej niż guz tarczycy, gdyż nieoczekiwany nadmiar uwalnianych amin katecholowych może spowodować stan zagrożenia życia w trakcie zabiegu operacyjnego guza tarczycy. Może być to pierwsza manifestacja kliniczna obecności guza chromochłonnego. Guz chromochłonny występuje w obu nadnerczach w 50–80 proc. przypadków.
4. Pooperacyjne leczenie zastępcze L-tyroksyną – TSH w przedziale 1,0–2,0 uIU/mL (nie ma wskazań do leczenia supresyjnego) [4, 19].
Rozległość limfadenektomii u pacjentów z RRT budzi kontrowersje. Z jednej strony usunięcie mikroprzerzutów węzłowych zmniejsza nawrotowość raka, z drugiej zaś strony istnieje potrzeba bardziej indywidualnego podejścia operacyjnego, tak aby uniknąć usunięcia węzłów, które nie są objęte procesem chorobowym. Nowe leki chemioterapeutyczne (inhibitory kinazy tyrozynowej), analogi znakowane izotopem promieniotwórczym (oktreotyd znakowany itrem 90) i możliwość chemoembolizacji przerzutów wątrobowych są obecnie najbardziej obiecującymi propozycjami leczniczymi dla pacjentów z przerzutami odległymi [3].

Podsumowanie
1. Rak rdzeniasty tarczycy jest rzadkim typem nowotworu tarczycy u dzieci i młodzieży.
2. W przypadkach sporadycznych FMTC i MEN 2A mogą nie być rozpoznawane w okresie dziecięco-młodzieżowym.
3. Wykrycie postaci dziedzicznej raka rdzeniastego tarczycy w przebiegu zespołu MEN 2B jest możliwe już u noworodka, w związku z możliwością występowania zwojakonerwiaków języka i warg.
4. Bardzo wcześnie, tj. ok. 2. roku życia, można stwierdzić zmiany okulistyczne w zespole MEN 2B, takie jak pogrubienie nerwów rogówki, nerwiaki spojówki czy poszerzenie naczyń spojówkowych przy rąbku rogówki.
5. Nerwiaki w śluzówce przewodu pokarmowego mogą również wyprzedzać o wiele lat pojawienie się ogniska RRT w zespole MEN 2B. Objawy związane z ich występowaniem mogą nie być charakterystyczne i obejmować: zaparcia, biegunki, niedobór masy ciała, ból brzucha, trudności w połykaniu. Część z tych dzieci może być nawet operowana z powodu ww. objawów.
6. W każdym przypadku guza chromochłonnego lub nadczynności przytarczyc konieczne jest wykluczenie zespołu MEN 2A lub MEN 2B.
7. Znajomość powyższych faktów pozwala na szybkie wykrycie zagrożenia rozwoju RRT i podjęcie właściwego postępowania w zespole MEN (profilaktyczna tyreoidektomia).
Piśmiennictwo
1. Raue F, Kotzerke J, Reinwein D, et al. Prognostic factors in medullary thyroid carcinoma: evaluation of 741 patients from the German Medullary Thyroid Carcinoma Register. Clin Invest 1993; 71: 7-12.
2. Eng C. Familial papillary thyroid cancer – many syndromes, too many styles. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 (5): 1755-6.
3. Brauckhoff M, Lorenz K, Ukkat J, et al. Medullary thyroid carcinoma. Scand J Surg 2004; 93: 249-60.
4. Gimm O, Sutter T, Dralle H. Diagnosis and therapy of sporadic and familial medullary thyroid carcinoma. J Cancer Res Clin
Oncol 2001: 127: 156-65.
5. Niedziela M. Choroba guzkowa tarczycy u dzieci i młodzieży w regionie wielkopolskim – analiza klinicznych i genetycznych czynników występowania nowotworu. Rozprawa habilitacyjna, Akademia Medyczna im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu. Dział Wydawnictw Uczelnianych Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, 2002.
6. Niedziela M, Korman E, Breborowicz D, et al. A prospective study of thyroid nodular disease in children and adolescents in western Poland from 1996 to 2000 and the incidence of thyroid carcinoma relative to the iodine deficieny and the Chernobyl disaster. Pediatr Blood Cancer 2004; 42: 84-93.
7. Niedziela M. Rodzinne występowanie raka tarczycy. Endokr
Pediatr 2003; 2: 61-8.
8. Gagel RF. Polyendocrine disorders: multiple endocrine neoplasia. In: Williams Textbook of Endocrinology. JD Wilson, DW Foster, HM Kronenberg (eds). 9th edition. W. B. Saunders Company, Philadelphia 1998; 1627-49.
9. Niedziela M, Breborowicz D, Kulinska-Niedziela I, et al. MEN 2B syndrome – a rare entity in pediatric endocrinology: a clinical, immunocytochemical, pathological and molecular case study. 2005 (submitted).
10. Holmes JM, Engel JM, Ticho BH, et al. Syndromes with ophthalmic manifestations. In Pediatric Ophthalmology and Strabismus, KW Wright (ed.) Mosby 1995: 714-6.
11. Mulligan LM, Marsh DJ, Robinson BG, et al. Genotype-phenotype correlation in multiple endocrine neoplasia type 2: report of the International RET Mutation Consortium. J Intern Med 1995; 238: 343-6.
12. Eng C, Clayton D, Scuffenecker I, et al The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2: International RET Mutation Consortium analysis. J Am Med Assoc 1996; 276: 1575-9.
13. Donis-Keller H, Dou S, Chi D, et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Hum Mol Genet 1993; 2: 851-6.
14. Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS, et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine type 2A. Nature 1993; 363: 458-60.
15. Gordon CM, Majzoub JA, Marsh DJ, et al. Four cases of mucosal neuroma syndrome: multiple endocrine neoplasm 2B or not 2B?
J Clin Endocrinol Metab 1998; 83 (1): 17-20.
16. Offit K, Biesecker BB, Burt RW, et al. Statement of the American Society of Clinical Oncology – genetic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol 1996; 14: 1730-6.
17. Wohlik N, Cote GJ, Evans DB, et al. Application of genetic screening information to the management of medullary thyroid carcinoma and multiple endocrine neoplasia type 2. Endocrinol. Metab Clin North Am 1996; 25: 1-25.
18. Wiench M, Wygoda Z, Gubala E, et al. Estimation of risk of inherited medullary thyroid carcinoma in apparent sporadic patients. J Clin Oncol 2001; 19 (5): 1374-80.
19. Rekomendacje Komitetu Naukowego II Konferencji Naukowej Rak Tarczycy 2000: Diagnostyka i leczenie nowotworów złośliwych tarczycy (Diagnosis and treatment of malignant thyroid neoplasms). Wiad Lek 2001; 54 (supl. 1): 443-61.
Adres do korespondencji
dr hab. med. Marek Niedziela
Klinika Endokrynologii i Diabetologii
Wieku Rozwojowego
Akademia Medyczna
im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
ul. Szpitalna 27/33
60-572 Poznań
e-mail: mniedzie@am.poznan.pl