Ménière’s disease – recent literature studies on its origin

Wprowadzenie

Chociaż choroba Ménie`re’a (ang. Ménie`re’s disease – MD) została opisana przez odkrywcę już w 1861 roku, to do dzisiaj nie ma jednoznacznego poglądu na temat jej powstawania. Jest to schorzenie ucha wewnętrznego objawiające się zawrotami głowy, postępującym pogorszeniem słuchu typu odbiorczego, szumami usznymi i poczuciem pełności w uchu. Zawrotom głowy towarzyszą zaburzenia równowagi połączone z nudnościami i wymiotami. Pogorszenie słuchu wraz zawrotami ustępuje po każdym ataku, lecz z czasem może wystąpić głęboki niedosłuch, a nawet pełna głuchota. Objawy mogą pojawiać się jednostronnie (znacznie częściej) lub dotyczyć obu uszu. Choroba ma charakter przewlekły i postępujący, ataki mogą występować coraz częściej i o znacznie większym natężeniu [1]. W strukturach błoniastych ucha wewnętrznego stwierdza się obecność wodniaków endolimfatycznych. Ich obecność może być wykryta za pomocą badania tomografii rezonansu magnetycznego (MRI). Wskutek zaburzenia produkcji i wchłaniania śródchłonki następuje wzrost jej objętości, co zwiększa ciśnienie w strukturach ślimaka. Następstwem jest rozciągnięcie błędnika błoniastego, co może skutkować przerwaniem struktur ucha wewnętrznego i wymieszaniem endolimfy z perylimfą. Dalszą konsekwencją jest zmiana składu elektrolitowego (zwłaszcza jonów sodowych i potasowych) płynów w uchu wewnętrznym. Wskutek zakłócenia homeostazy czynności ucha wewnętrznego, takie jak słyszenie, równowaga, orientacja pozycji ciała, nie są właściwie realizowane. Powyższe uwagi można przyjąć jako wytłumaczenie powstania MD, co jednak jest niewystarczające, a stawia pytanie o bardziej pierwotne przyczyny utraty homeostazy [2]. Rozpoznanie jest jednoznaczne, gdy obecność wodniaków wykrywa się u chorych z objawami MD za pomocą obrazowania MRI. Niemniej ich obecność stwierdza się niejednokrotnie również u pacjentów bez objawów MD. Inne trudności diagnostyczne stanowi zobrazowanie wodniaków w uchu zarówno dającym objawy, jak i bezobjawowym oraz u osób niemających w ogóle objawów [1, 2]. Należy przyjrzeć się bliżej środowiskowym i genetycznym uwarunkowaniom wystąpienia choroby. Badania nad etiologią MD nie pozostawiają wątpliwości na temat złożoności i wieloczynnikowości przyczyn obejmujących czynniki środowiskowe, genetyczne i immunologiczne [1, 3, 4].

Badania w zakresie patofizjologii

W związku z wieloczynnikowymi uwarunkowaniami MD warto zwrócić uwagę na powiązania z innymi chorobami uszu, a także chorobami neurologicznymi, endokrynologicznymi i układu krążenia. W badaniu populacyjnym przebadano 18 846 osób z Niemiec cierpiących na szumy uszne. W porównaniu z identyczną liczbowo grupą kontrolną stwierdzono podwyższone ryzyko wystąpienia szumów usznych w przypadku współwystępowania innych chorób. Najwyższe ryzyko wiązało się z zapaleniem nerwu przedsionkowego, MD, niedrożnością trąbki słuchowej, niedosłuchem starczym i wysiękiem w uchu środkowym. Podwyższone ryzyko wystąpienia szumów usznych ma miejsce przede wszystkim w przypadku wystąpienia innych chorób uszu [5]. Kolejną patologią będącą w zakresie zainteresowań laryngologów, na którą zwrócono uwagę, to obturacyjny bezdech senny (n = 2 082). Występowanie zawrotów głowy było znacząco częstsze wśród osób, u których stwierdzono bezdech senny w porównaniu z grupą kontrolną (n = 8 328). Badanie to przeprowadzono w populacji koreańskiej [6]. Podjęto próbę powiązania występowania zawrotów głowy z niezdrowym stylem życia w grupie 163 mieszkańców Hangzhou (Chiny). W porównaniu z grupą kontrolną stwierdzono niską aktywność fizyczną, długie przebywanie w pozycji siedzącej, odżywianie dające niską wartość kaloryczną. Zaskakująco nadciśnienie, hiperurikemia lub hiperlipidemia nie stanowiły tutaj czynników ryzyka [7].
W 2021 roku opublikowano prace [8, 9] dwóch ośrodków koreańskich, które podjęły próbę określenia roli zanieczyszczenia powietrza w rozwoju MD. Stwierdzono pozytywną korelację ryzyka wystąpienia MD z zanieczyszczeniem powietrza wyrażanym podwyższonym stężeniem SO2, NO2, CO, O3 i PM10 (mieszanina cząsteczek o średnicy nie większej niż 10 µm; głównie produkty niepełnego spalania substancji organicznych). Odnotowano zwiększenie liczby wizyt szpitalnych pacjentów z zawrotami głowy z rozpoznaniem lub podejrzeniem MD wraz ze wzrostem zanieczyszczenia powietrza [9]. Po stronie fizjologicznej ciągle otwartym pytaniem jest rola wodniaków w powstawaniu i przebiegu MD [10]. Autorzy cytowanej pracy badali obecność wodniaków w przedsionku i ślimaku obu uszu u pacjentów z pewną (n = 30) i prawdopodobną (n = 16) MD. Choroba pewna oznaczała występowanie wodniaków w ślimaku, a choroba prawdopodobna w przedsionku. Wodniaki stwierdzono za pomocą badania MRI w obu formach choroby oraz w obu uszach nawet, gdy objawy występowały tylko jednostronnie. Symptomy choroby były wyraźniejsze w przypadku pewnej choroby z zajęciem ślimaka. Wnioskowano, że obecność wodniaków stanowi główną patofizjologię powstania MD. Wnioski zostały potwierdzone w wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym na 170 przypadkach rozpoznanej MD ze zróżnicowanymi objawami. Najmniej wodniaków stwierdzono u chorych, u których głównym objawem była nagła utrata słuchu typu czuciowo-nerwowego [11]. Podejmowano także próby wyjaśnienia związku przyczynowego między obecnością wodniaków a utratą słuchu. Valenzuela i wsp. [12] wyszli z założenia, że zmniejszenie liczby aferentnych synaps pomiędzy nerwem słuchowym a rzęsatymi komórkami słuchowymi w ślimaku może powodować utratę słuchu w zakresie niskich częstotliwości. Dla zbadania tej hipotezy przeprowadzono doświadczenie na świnkach morskich, które jednak tę tezę wykluczyły. Do podobnych wniosków doszedł zespół badający na modelu 3D ślimaka wpływ wodniaka na strukturę i czynność ucha wewnętrznego. Wodniaki nie wpływały znacząco na utratę słuchu, ale prowadziły do diplaucusis, czyli powodowały różnicę w czasie słyszenia dźwięku przez oba uszy przenoszonego drogą zarówno powietrzną, jak i kostną [13].
Patogenne działanie wodniaków próbuje się również powiązać z obserwowanymi stanami zapalnymi. W zespole naukowym, kierowanym przez J. A. Lopez-Escamez (Granada, Hiszpania), określono profil 14 cytokin i 11 chemokin u 129 pacjentów ze ślimakową, 82 pacjentów z przedsionkową MD oraz 65 osób stanowiących grupę kontrolną. Najwyższy poziom cytokin i chemokin stwierdzono w pierwszej grupie, niższy w drugiej grupie, a najniższy w grupie kontrolnej. Wynik ten pozwala na pewniejsze diagnozowanie i podkreśla rolę procesu zapalnego w rozwoju MD [14]. Według Hegemanna [15] bliski związek pomiędzy MD a migreną oraz współobecność wodniaków endolimfatycznych, towarzyszących jej objawów i stanów zapalnych ucha środkowego wyjaśnia etiologię i patofizjologię MD. Zwrócono uwagę również na związki czynne biologicznie obecne w płynie wypełniającym ucho wewnętrzne. Już wcześniej wykryto szereg produktów białkowych regulujących objętość i homeostazę endolimfy. Ustalono obecność kilku wariantów akwaporyn (AQP), transportera jonów potasu i sodu (NKSS), receptory wazopresyny (V2R), transient receptor potential channel 4 (TRPV4) [16]. W oznaczeniach przeprowadzonych u 24 pacjentów z MD w stosunku do 23 kontroli stwierdzono, że jedynie AQP2 wykazuje nadekspresję, która jest następstwem mutacji w sekwencji regulatorowej genu AQP2 [17].

Ustalenia genetyczne

Udział czynnika genetycznego w patogenezie MD został wyprowadzony z ustaleń interpretowanych w kategoriach klasycznej genetyki mendlowskiej. Po pierwsze, 5–15% przypadków z MD ma pozytywną historię tej choroby w rodzinie. Dziedziczenie choroby następuje w sposób autosomalny dominujący z ograniczoną penetracją [4, 18]. Warto jednak odnotować przeprowadzoną w Szwecji szeroką analizę występowania szumów usznych u bliźniąt mono- i dizygotycznych (n = 1144). Znaczenie czynnika genetycznego było umiarkowane, co odróżniało się od znaczącego wpływu czynnika genetycznego na defekty słuchu [19]. Po drugie, występowanie MD nie jest jednolite, lecz wykazuje zróżnicowanie geograficzne kryjące najpewniej czynniki etniczne, które z kolei odzwierciedlają polimorfizm genetyczny populacji ludzkiej. Populacyjna częstość występowania waha się w granicach od 17 do 200 przypadków/100 000. Ten najwyższy wskaźnik podano dla USA. W kilku innych wybranych krajach przedstawia się on następująco: Anglia 56/100 000, Szwecja 45/ 100 000, Finlandia 43/100 000, Japonia 17–34,5/ 100 000. Częstość występowania jest wyższa u przedstawicieli rasy kaukaskiej, ze wskazaniem na Skandynawów, niż w populacji azjatyckiej [1, 20]. Identyfikacja genów potencjalnie związanych z MD korzystała ze znajomości skutków klinicznych i nieprawidłowo funkcjonujących szlaków metabolicznych. Analizowano genetyczną regulację metabolizmu w płynie endolimfatycznym. U 155 chorych z MD określono panel 33 miejsc polimorficznych w genach kodujących białka regulacyjne transportu jonowego. Dwa z nich w obrębie genów SIK1 (koduje kinazę S1 indukowaną solą) i SLC8A1 (koduje wymianę jonową Na+ – Ca++) okazały się silnie skorelowane z MD. Autorzy wnioskują, że dysfunkcja transportu jonowego może być czynnikiem predestynującym do rozwoju MD [21].
Genetyczna regulacja transportu jonowego w uchu wewnętrznym była przedmiotem badań zespołu chińskiego wykonanych w małych grupach 8 pacjentów z rodzinnym występowaniem MD i 8 ze sporadycznym MD. Poszukiwano mutacji w genach KCNE1 i KCNE3, które formują kanały potasowe w ślimaku usznym (KCNE1) i płynie endolimfatycznym (KCNE3). Sekwencjonowanie wykazało obecność odpowiednio trzech i czterech mutacji w sekwencjach egzomowych. Mutacja 653 C/T w genie KCNE1 występowała w rodzinnym i sporadycznym MD, ale była nieobecna w kontrolach. Mutacja 492 A/C genu KCNE3 była natomiast najczęstsza w rodzinnych przypadkach MD. Obciążeniem wyników jest mała liczebność grup, ale autorzy odwołują się do zgodności z danymi z piśmiennictwa [22]. Faktycznie uzyskane wyniki nie odbiegają od znacznie wcześniejszych danych uzyskanych przez zespół japoński [23]. Próbę identyfikacji profilu genowego w organach przedsionkowych ucha wewnętrznego podjął zespół chiński, posługując się techniką bioinformatyczną. Analiza transkryptomu ukazała nadekspresję 17 genów i obniżenie ekspresji 8 genów. Geny o zmienionej ekspresji pozostawały w bliskiej relacji z genami biorącymi udział w neuropatii, chorobach autoimmunizacyjnych (PMP2 i CLDN19), a także adhezji komórkowej. Dalej autorzy stwierdzają, że ślimakowa i przedsionkowa MD są związane z tym samym zestawem genów, chociaż manifestacja fenotypowa nie jest jednakowa [24]. Wniosek o identyczności profilu genetycznego obu form choroby został potwierdzony w badaniach na poziomie microRNA [25].
W poszukiwaniu genów związanych z wystąpieniem szumów usznych zespół, którym kieruje Lopez-Escamez, przeprowadził sekwencjonowanie całego egzomu dobranych kohort z silnymi objawami szumów usznych z Hiszpanii i Szwecji. W kohorcie hiszpańskiej złożonej wyłącznie z pacjentów z MD odkryto znaczne nagromadzenie (24 przypadki) rzadkich wariantów genów synaptycznych. Tylko trzy z nich odkryto w kohorcie szwedzkiej (pacjenci z szumami usznymi), a mianowicie: ANK2, AKAP9 i TSC2. Uznano, że te właśnie geny odpowiadają za wystąpienie silnych szumów usznych. Dalszym dowodem na rzecz wniosku jest fakt, że gen ANK2 koduje białka cytoszkieletu neuronów [26]. Genetyczne podstawy utraty słuchu w MD nie były zbyt intensywnie badane w ostatnim czasie. Wyjątek stanowi publikacja Roman-Naranjo i wsp. [27]. Analizowano sekwencje MYO7A i innych genów kodujących komórki rzęsate aparatu słuchowego. Znaleziono jedną nową mutację i 8 rzadkich wariantów polimorficznych w dziewięciu niespokrewnionych rodzinach. Udział genu MYO7A w powstawaniu niedosłuchu niesyndromicznego jest znany i gen ten figuruje w bazach danych w locus DFNA11. Niedosłuch powodowany przez niefunkcjonalny gen MYO7 jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący, ale rzadkie warianty mogą odpowiadać za dziedzicznie autosomalne recesywne. Oprócz niefunkcjonalnego nowego wariantu genu MYO7, wykryto także warianty genów PCDH15, ADGRV1 i CDH23, które mogą być odpowiedzialne za niedosłuch w MD. Innego zdania jest Gacek [28], który sugeruje obecność wirusowego (Herpes zoster) DNA w organie Cortiego, co może wywołać niedosłuch.
Immunologiczne podłoże MD znalazło rozwinięcie genetyczne poprzez analizę polimorfizmu genu receptora histaminy H4 (HRH4). Wysoka ekspresja HRH4 w układzie immunologicznym może być związana z wykrytym miejscem polimorficznym w tym genie. Ponadto u pacjentów z MD wykrywa się wysokie poziomy cytokin prozapalnych. Dysfunkcja immunologiczna i przewlekłe stany zapalne mogą doprowadzić do MD [29]. Można sądzić, że rodzinne i sporadyczne występowanie MD uwarunkowane jest częściowo różnym panelem genów. Za pomocą sekwencjonowania całego egzomu z wielopokoleniowej rodziny hiszpańskiej, w której u trzech członków wystąpiła MD, wykryto dwie nowe mutacje genów FAM136A i DTNA. Mutacja genu FAM136A powodowała wystąpienie kodonu stop i powstanie niestabilnego produktu białkowego, natomiast missensowna mutacja genu DTNA jako zmieniająca sens tworzyła nowe miejsce splicingowe dające nowy, krótszy produkt białkowy. Obie mutacje jako zakłócające prawidłowy metabolizm w strukturach ucha wewnętrznego wskazują na omawiane geny jako dobre kandydatury do wystąpienia rodzinnego MD. Analiza rodowodu rodziny wskazała na dziedziczenie autosomalne dominujące [30]. Ten sam zespół badawczy przeanalizował DNA od 109 pacjentów z MD, w tym 73 przypadki rodzinne. Wykryto 5136 miejsc polimorficznych (SNP) w kilku genach, co już samo w sobie sugeruje heterogenność genetyczną. Nagromadzenie mutacji wystąpiło jedynie w genie OTOG, czyniąc go kluczowym kandydatem do uwarunkowania wystąpienia rodzinnej MD. Poza tym gen OTOG jako jedyny spośród wykrytych zmutowanych genów występował więcej niż w jednej badanej rodzinie [31]. Gen OTOG zmapowano w locus chromosomowym 11p15.1. Jego produkt białkowy jest składnikiem błon komórkowych w uchu wewnętrznym. Mutacje genu OTOG wywołują niesyndromiczny niedosłuch dziedziczony w sposób autosomalny recesywny. Podjęto także próbę identyfikacji genów związanych ze sporadycznym typem MD. Przy zastosowaniu sekwencjonowania nowej generacji (NGS) analizie miejsc polimorficznych poddano próbki DNA pochodzące z 65 przypadków MD. Wyniki wskazały na asocjację trzech genów (DTNA, FAM136, DPT), co całkowicie zgadza się z wynikami podanymi w publikacji [30]. Geny PTPN22, NFKB1, CXCL10, TLR2, MTHFR, SLC44A2, NOS3 i NOTCH2 przypisano do sporadycznego wariantu MD [32].
Wspomniana wyżej [26, 27, 31] obecność wariantów genowych odpowiedzialnych za biosyntezę niefunkcjonalnych białek spowodowała dalsze badania podjęte w zespole Lopeza-Escameza. Analizą objęto sekwencje wybranych genów kodujących szlaki metaboliczne w komórkach podstawnych ucha wewnętrznego. Materiał pobrano od 860 hiszpańskich pacjentów z MD. Stwierdzono znaczące gromadzenie się wariantów genowych zawierających mutacje zmiany sensu. Dotyczyło to zwłaszcza genu NTN4, funkcjonującego na rzecz sygnalizacji w naprowadzaniu aksonu [33]. Sekwencjonowanie całego egzomu osób z MD pozwoliło na wyprowadzenie dalszych spostrzeżeń. W DNA izolowanym z ucha wewnętrznego fińskiego dziecka z MD wykryto 13 rzadkich wariantów sekwencyjnych genów odpowiedzialnych za formowanie błon komórkowych i cytoszkieletu oraz uczestniczących w śmierci komórek. Dwa z nich odkryto także u dziadka chłopca. Były to HMX2 (chromosom 10) i TMEM55B (chromosom 14). Zdaniem autorów gen HMX2 jest głównym kandydatem sprawczym MD, ponieważ wpływa zarówno na słuch, jak i na funkcjonowanie przedsionka [18]. Osobną pozycję wśród dociekań na temat genetycznych przyczyn wystąpienia MD stanowi opis przypadku 38-letniego mężczyzny, u którego wystąpiła klasyczna triada MD z dodatkowym oczopląsem. Tomografia MRI wykazała uszkodzenia kości skroniowej. Schorzenie określono jako zbliżone do MD. Analiza kariotypu wykazała mikrodelecję długiego ramienia chromosomu 22 zapisaną jako 22q11.2. Delecja ta jest znana i przypisuje się jej działania sprawcze w kierunku wrodzonych wad serca, niedoczynności tarczycy, opóźnienia rozwoju i niewydolności podniebienno-gardłowej. Ostatni symptom można bezpośrednio łączyć poprzez zaburzenia pływu endolimfy z wystąpieniem ostrych szumów usznych i niedosłuchu [34]. Obecność wielu wariantów patogennych pozwoliła autorom na sformułowanie hipotezy o multiallelicznym powstawaniu i dziedziczeniu MD [18, 34].
Zbiorczą analizę na temat ustaleń genetycznych dotyczących MD można odnaleźć w dwóch publikacjach zespołu Lopeza-Escameza [20, 35]. Znajduje się w nich zestawienie wszystkich genów, dla których znaleziono dowody doświadczalne lub bioinformatyczne ich udziału sprawczego w wystąpieniu MD. W rodzinnej MD odkrycia dotyczyły pojedynczych rodzin, co wskazywało na uwarunkowanie monogeniczne. Równolegle wykryto także dziedziczenie multialleliczne. Podobnie w sporadycznej MD opisano dziedziczenie poli- i multialleliczne. Wielu z odkrytych genów można było przypisać powiązanie z pojawieniem się określonych dysfunkcji.
Pozostaje pytanie o wkład badań podstawowych – także z zakresu genetyki molekularnej – wychodzących w stronę praktyki klinicznej. Publikacja Mei i wsp. [36] kładzie nacisk na wykorzystanie ustaleń genetycznych wraz z ich połączeniem z generowaniem poszczególnych symptomów MD z prawidłową diagnostyką uwzględniającą rozbudowaną klasyfikacją [1] typów zaburzeń przedsionkowych, co w konsekwencji powinno służyć podejmowaniu prawidłowej terapii [36]. Podobne opinie zgłaszają Shew i wsp. [37]. Jednak ich zdanie nie idzie w kierunku identyfikacji genów kodujących białka, lecz proponują wykorzystanie profilowania microRNA. Te małe cząsteczki RNA (długość ok. 22 nu­kleotydów) regulują działanie klasycznych genów DNA w kierunku zarówno zwiększenia, jak i hamowania ekspresji. Proponowane podejście pozwala odróżnić MD od izolowanej czuciowo-przewodzeniowej utraty słuchu [37]. W kategoriach medycyny personalizowanej można przyjąć odkrycie miejsca polimorficzne genu kaspazy 9 (CASP9, locus 1p36.21). Jeden z wariantów potwierdza wrażliwość na gentamycynę podawaną dobębenkowo. Oznacza to wykluczenie stosowania gentamycyny w stosunku do nosicieli tego wariantu [38].
Stan wiedzy na temat patomechanizmu MD niewątpliwie stanowi postęp w odniesieniu do lat minionych, ale nie osiągnął jeszcze pełności.

Piśmiennictwo