Opieka ginekologiczna nad kobietą w okresie przekwitania jest istotnym problemem klinicznym. Należy pamiętać, że u każdej kobiety menopauza ma indywidualny przebieg. Kobiety zgłaszają się do ginekologa na różnych etapach okresu przekwitania i, co oczywiste, z różnym nasileniem objawów menopauzalnych. Zastosowana terapia powinna zaspokajać indywidualne potrzeby pacjentki w danym przedziale czasowym. Stąd również potrzeba monitorowania leczenia i ewentualnej modyfikacji menopauzalnej terapii hormonalnej (HT) wraz z upływem czasu. Wagę problemu dostrzegają nie tylko lekarze, ale także pacjentki, które aktywnie uczestniczą w procesie terapeutycznym poprzez akceptację proponowanej terapii (ang. compliance). Po opublikowaniu i nagłośnieniu, również przez media publiczne, wyników badań Women’s Health Initiative (WHI) [1] i Million Women Study (MWS) [2] Północnoamerykańskie Towarzystwo Menopauzy (NAMS) wydało wraz z Narodowym Instytutem Zdrowia oświadczenie [3], które legło u podstaw bardzo restrykcyjnych zmian w zaleceniach do stosowania terapii hormonalnej na całym świecie. Takie wytyczne opracowane zostały również przez Polskie Towarzystwo Ginekologiczne w postaci Rekomendacji Zarządu Głównego PTG w sprawie stosowania terapii hormonalnej [4]. Obok bardzo precyzyjnie opisanych wskazań do HT, którymi są objawy wypadowe, dolegliwości wynikające z atrofii narządów układu moczowo-płciowego, zapobieganie i leczenie osteopenii i osteoporozy, oraz przedwczesne wygasanie czynności jajnika (POF), pojawiło się stwierdzenie o potrzebie daleko idącej indywidualizacji terapii hormonalnej uwzględniającej wiek, choroby towarzyszące oraz rodzaj stosowanych preparatów i ich dawkę oraz drogę podania.
Perimenopauza
Perimenopauzalny okres przejściowy, podczas którego następuje stopniowe przejście od prawidłowych cykli owulacyjnych, przez cykle oligoowulacyjne aż do całkowitego zaniku krwawień miesięcznych włącznie, ma początek ok. 46. roku życia kobiety (u 95% kobiet występuje pomiędzy 39. a 51. rokiem życia) i przeciętnie trwa 5 lat (u 95% kobiet 2–8 lat) [5]. Do głównych objawów klinicznych obserwowanych w tym okresie należą nieregularne cykle miesięczne. Okres dłuższych cykli zawsze poprzedza menopauzę, niezależnie od wieku ustania miesiączkowania. Głównym wyznacznikiem długości cyklu jest więc czas trwania fazy folikularnej [6]. Zmniejszenie liczby pęcherzyków jajnikowych koreluje z nieznacznym, ale rzeczywistym wzrostem FSH i zmniejszeniem średnich stężeń zarówno inhibiny A (INH-A), jak i inhibiny B (INH-B). Największy spadek stężenia INH-A obserwuje się ok. 18 mies. przed menopauzą, a INH-B na przestrzeni nieco dłuższego okresu [7]. Oligoowulacje i towarzysząca im niedomoga lutealna prowadzą do względnego spadku stężenia progesteronu. Niedawno przeprowadzone badania wykazały, że w miarę przechodzenia przez perimenopauzę stężenie estrogenów nie zmniejsza się gwałtownie, aż do mniej więcej 12 mies. poprzedzających ostatnie krwawienie miesięczne [7–9]. Kobiety zgłaszają w tym okresie zaburzenia regularności cyklu miesięcznego oraz objawy wypadowe, co zwykle wymaga włączenia terapii hormonalnej. Oczywiście, zarówno zastosowane dawki, jak i rodzaje preparatów powinny różnić się od tych proponowanych pacjentkom w pełnoobjawowej menopauzie. Objawy związane ze względnym nadmiarem estrogenów, takie jak acykliczne krwawienia maciczne czy przerost błony śluzowej macicy, sugerują zastosowanie preparatu z niską dawką estrogenów i wydłużoną wstawką progestagenową. Inne opcje terapeutyczne obejmują zastosowanie samych progestagenów, antykoncepcji hormonalnej, niesteroidowych leków przeciwzapalnych, ablację endometrium, a w krytycznych przypadkach niedających się zatrzymać krwawień z towarzyszącą nasiloną niedokrwistością nawet usunięcie macicy. Innym, być może nieco kontrowersyjnym, wskazaniem do zastosowania terapii hormonalnej w perimenopauzie jest depresja perimenopauzalna [10]. Utrata energii życiowej, a także spadek popędu płciowego mogą stać się podstawą do włączenia nie tylko terapii estrogenowo-progestagenowej (preferowany progestagen będący pochodną testosteronu) [11], ale również zastosowania testosteronu jako leczenia wspomagającego. Rolą lekarza ginekologa jest takie prowadzenie leczenia, aby kobieta jak najłagodniej przeszła okres perimenopauzalny. Oprócz opisanych powyżej interwencji terapeutycznych ogromną rolę odgrywają badania profilaktyczno-przesiewowe, których celem jest jak najwcześniejsze wykrycie poważnej choroby przewlekłej bądź nowotworu – skryningowy program profilaktyki raka piersi i raka szyjki macicy.
Menopauza, okres pomenopauzalny
Stan hormonalny kobiety w menopauzie, u podłoża którego leży wygaśnięcie funkcji jajników [9], odzwierciedla się klinicznie objawami, które można podzielić na następujące kategorie: •• objawy związane ze względnym niedoborem estrogenów – acykliczne krwawienia maciczne, przerost błony śluzowej macicy, •• objawy związane z brakiem estrogenów – nasilone objawy naczynioruchowe (uderzenia gorąca i zlewne poty), zanikowe zapalenie pochwy, zapalenie cewki moczowej, osteoporoza. Średni wiek kobiet zgłaszających się do ginekologa z powodu nasilonych objawów menopauzalnych wynosi ok. 51 lat. Jest to optymalny moment na włączenie terapii hormonalnej nie tylko z uwagi na stan pacjentki, ale też długofalowe korzyści zdrowotne wynikające z zastosowania estrogenów w tzw. oknie możliwości terapeutycznych (ang. window of opportunity) [12]. Terapia estrogenowa zastosowana u kobiet przed 60. rokiem życia niesie ze sobą zauważalny spadek zachorowań na choroby układu krążenia, raka jelita grubego, zmniejszenie liczby złamań osteoporotycznych i śmiertelności [1, 14]. Należy wspomnieć, że średni wiek kobiet biorących udział w badaniu WHI wynosił 63 lata (50–79 lat), a 22% kobiet, którym włączono terapię hormonalną, było powyżej 70. roku życia. Raport z badania WHI opublikowany w 2003 r. wykazał, że wzrost liczby epizodów sercowo-naczyniowych był widoczny u kobiet, które rozpoczęły stosowanie złożonej terapii hormonalnej 20 lat po menopauzie, natomiast u kobiet, u których pomiędzy ostatnią miesiączką a włączeniem HT upłynęło 10 lat, zaobserwowano ich nieznamienny spadek (hazard ratio; HR=0,89) [13]. Rossouw i wsp. dokonali w 2007 r. reanalizy wyników badania WHI pod kątem ustalenia związku pomiędzy terapią hormonalną a ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego w zależności od wieku pacjentek i czasu wystąpienia menopauzy [14]. Otrzymane przez nich dane są bardzo obiecujące – u kobiet poniżej 10 lat po menopauzie współczynnik ryzyka (HR) dla choroby niedokrwiennej serca wyniósł 0,76 (95% CI: 0,50–1,16); w grupie 10–19 lat po menopauzie – 1,10 (95% CI: 0,84–1,45); dla kobiet co najmniej 20 lat po menopauzie – 1,28 (95% CI: 1,03–1,58). U kobiet, które rozpoczęły złożoną terapię hormonalną przed 60. rokiem życia, wykazano 24% mniej przypadków choroby wieńcowej i 30-procentowy spadek śmiertelności ogólnej, co praktycznie potwierdza wcześniej publikowane badania obserwacyjne. Wydaje się zatem, że mimo iż estrogeny straciły swoją pozycję we wtórnej prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego, to pacjentki, u których włączono terapię hormonalną pomiędzy 45. a 60. rokiem życia, mogą odnieść z niej istotne długofalowe korzyści. Potwierdzone to zostało również przez innych badaczy z zespołu WHI, którzy w 2007 r. w NEJM opublikowali doniesienie podtrzymujące wcześniejsze obserwacje, że rozpoczęcie HT w okresie perimenopauzy lub wczesnej menopauzy nie tylko nie wywiera szkodliwego wpływu na układ sercowo-naczyniowy, ale może działać kardioprotekcyjnie [15]. Być może o wpływie na proces chorobowy lub zaostrzenie/modyfikację reakcji zapalnej stanowi funkcja czasu wystąpienia menopauzy i rozpoczęcia menopauzalnej HT [16], co wydają się również potwierdzać wyniki badania EPAT (Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis) [17]. Obecnie prowadzone są badania mające na celu ocenę stopnia kalcyfikacji tętnic wieńcowych i zmian w grubości śródbłonka tętnicy szyjnej jako parametrów formacji i progresji zmian miażdżycowych u pacjentek menopauzalnych, które rozpoczęły stosowanie terapii hormonalnej [18]. Oczekuje się, że po uzyskaniu i analizie wyników końcowych będzie można stwierdzić, czy wczesne rozpoczęcie menopauzalnej terapii hormonalnej opóźni tempo rozwoju chorób sercowo-naczyniowych na poziomie subklinicznym. Niezmiernie istotny pozostaje potwierdzony, m.in. badaniem WHI, wpływ menopauzalnej terapii hormonalnej na redukcję częstości złamań osteoporotycznych [1]. Estrogeny przyczyniają się do utrzymania odpowiedniej gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density – BMD), która stanowi jedną ze składowych w stratyfikacji czynników ryzyka złamań. Pozostałe czynniki ryzyka obejmują wrodzone przyspieszone tempo obrotu kostnego i zmienność osobniczą w budowie kości, za które to cechy odpowiedzialne są czynniki genetyczne, m.in. gen COL1A [19]. Potencjalne, objęte badaniami biomarkery, które być może w przyszłości posłużą ocenie wielkości ryzyka złamań osteoporotycznych, to cytokiny (interleukina 6), czynniki wzrostowe – jak transformujący czynnik wzrostu b1 (TGF-b1), receptor witaminy D i ERa, które biorą udział w regulacji aktywności osteoklastów, osteo-blastów i odpowiedzi hormonalnej tkanki kostnej [20]. Ekspresja ERa i związana z nią odpowiedź estrogenowa oczywiście nie ograniczają się tylko do kości. Zarówno ERa, jak i ERb prezentowane są przez struktury móz-gowia i wydaje się, że w dużym stopniu wpływają na szeroko pojęte funkcje poznawcze [21]. Czas rozpoczęcia menopauzalnej terapii hormonalnej może mieć wpływ na rokowanie co do rozwoju/progresji demencji. Jedno z prospektywnych badań prowadzonych w USA w stanie Utah wykazało, że zmniejszenie ryzyka otępienia o typie choroby Alzheimera wymaga długotrwałego stosowania terapii hormonalnej, rozpoczętego przynajmniej na 10 lat przed wystąpieniem objawów demencji [22]. Wydaje się zatem, więc, że korzystny wpływ menopauzalnej terapii hormonalnej na funkcje poznawcze i ryzyko choroby Alzheimera jest ograniczony do kobiet rozpoczynających jej stosowanie blisko menopauzy, co wydają się potwierdzać również wyniki uzyskane w badaniu WHI Memory Study (WHIMS) [23]. W badaniu tym oceniano ryzyko wystąpienia demencji i umiarkowanego upośledzenia funkcji poznawczych w 3 grupach pacjentek biorących udział w WHI (monoestrogenoterapia, terapia złożona E+P oraz placebo). Wstępne analizy wyników wykazały bowiem ponad 2-krotny wzrost ryzyka demencji w grupie stosujących terapię złożoną E+P względem placebo (34 vs 66%). W tym miejscu warto po raz kolejny podkreślić, że kobiety zakwalifikowane do tej analizy miały powyżej 65 lat. Młodsze, odpowiednio wcześnie (window of opportunity) rozpoczynające menopauzalną terapię hormonalną pacjentki być może nie wykażą takiej zależności. Skutki niedoboru estrogenów są w zasadzie zauważalne w całym organizmie kobiety. Opisane jest pojęcie reumatyzmu menopauzalnego, charakteryzujące się zapaleniem kości i stawów kończyn górnych i dolnych o bardzo gwałtownym początku, zbieżnym w czasie z wystąpieniem menopauzy [24]. Przed 50. rokiem życia zapadalność na choroby zapalne w obrębie układu kostno-stawowego jest wyższa u mężczyzn, natomiast w przedziale wiekowym powyżej 50. roku życia wzrasta znacznie u kobiet. Dane epidemiologiczne sugerują, że ten wzrost jest wynikiem pomenopauzalnego spadku stężenia estrogenów. Wyniki badań potwierdzają możliwy pozytywny wpływ menopauzalnej terapii hormonalnej zarówno na zmniejszenie zapadalności, jak i spowolnienie progresji zapaleń kostno-stawowych w obrębie biodra i kolana [24]. Terapia hormonalna wykazuje również, potwierdzony wynikami badań obserwacyjnych, pozytywny wpływ na stan uzębienia, zapobiegając stanom zapalnym przyzębia i utracie zębów, zmniejszając tym samym konieczność stosowania protez [25]. Moment rozpoczęcia menopauzalnej terapii hormonalnej opisany wiekiem pacjentki i czasem, jaki upłynął od ostatniej miesiączki, wydaje się mieć kluczowe znaczenie dla ewentualnych korzyści, które z jej stosowania odniesie kobieta. Pod wpływem doniesień z ostatnich lat zarówno NAMS, jak i IMS uaktualniły rekomendacje do stosowania menopauzalnej terapii hormonalnej [26]. Uwzględnione zostały dotychczasowe zalecenia dotyczące corocznej oceny wskazań do stosowania terapii hormonalnej w aspekcie korzyści i ryzyka, jakie niesie ze sobą jej kontynuacja. W okresie pomenopauzalnym dominującym objawem niedoboru estrogenów jest atrofia w układzie moczowo-płciowym i towarzyszące jej świąd, pieczenie, nawracające zapalenia pochwy i dróg moczowych, zaburzenia statyki narządu rodnego czy nietrzymanie moczu. Poprawę objawów uzyskuje się zarówno przy stosowaniu terapii systemowej, jak i lokalnej. Miejscowe podawanie preparatów estrogenowych stanowi ważny element menopauzalnej terapii hormonalnej – liczne rekomendacje dotyczące stosowania terapii lokalnej świadczą o istotnej roli tej drogi podawania estrogenów, zwłaszcza w okresie pomenopauzalnym. Korzystny efekt miejscowego działania estrogenów obserwowany jest u 80–90% pacjentek już po 4–6 tyg. leczenia [27]. Zdrowie kobiet po menopauzie, a także menopauzalna terapia hormonalna pozostają nadal w sferze zainteresowań zarówno klinicystów, jak i badaczy. Dotychczasowe wyniki uzyskane w badaniach z randomizacją, obserwacyjnych czy epidemiologicznych potwierdzają od dawna funkcjonujący w medycynie menopauzalnej pogląd, że maksymalne korzyści zdrowotne można uzyskać, gdy terapię hormonalną zastosuje się odpowiednio wcześnie, blisko menopauzy. Świadome i przemyślane decyzje dotyczące czasu i rodzaju zastosowanego leczenia skutkować będą częstszą jego kontynuacją i przyczynią się do poprawy stanu zdrowia kobiet po menopauzie.
Piśmiennictwo
1. Writing Group of WHI Investigators. Principal results from the WHI randomized, controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-33. 2. Beral V, Million Women Study Colaborators. Breast cancer and hormone- -replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419-27. 3. Conference report. 13th Annual Meeting of NAMS October 2002. Chicago, Illinois. 4. Pertyński T, Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. Rekomendacje Zarządu Głównego PTG hormonalnej terapii zastępczej. Ginekol Pol 2004; 75: 675. 5. Mckinlay SM, Brambilla DJ, Posner JG. The normal menopause transition. Maturitas 1992; 14: 103-15. 6. Sherman BM, West JH, Korenman SG. The menopausal transition: analysis of LH, FSH, estradiol and progesterone concentrations during menstrual cycles of older women. J Clin Endocrinol Metab 1976; 42: 629-36. 7. Burger HG, Dudley EC, Hopper JL, et al. Prospectively measured levels of serum follicle-stimulating hormone, estradiol, and the dimeric inhibins during the menopausal transition in a population-based cohort of women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4025-30. 8. Rannevik G, Jeppsson S, Johnell O, et al. A longitudinal study of the perimenopausal transition: altered profiles of steroid and pituitary hormones, SHBG and bone mineral density. Maturitas 1995; 21: 103-13. 9. Lasley BL, Santoro N, Randolf JF, et al. The relationship of circulating dehydroepiandrosterone, testosterone, and estradiol to stages of the menopausal transition and ethnicity. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3760-7. 10. Schmidt PJ. Mood, depression and reproductive hormones in the menopausal transition. Am J Med 2005; 163: 118 Suppl 12B: 54-8. 11. Paszkowski T. Porównanie skuteczności i tolerancji dwóch doustnych preparatów niskodawkowych zawierających 1 mg 17b-estradiolu oraz dydrogesteron lub octan noretisteronu zastosowanych jako złożona ciągła terapia hormonalna u kobiet około- i pomenopauzalnych. Prz Menopauz 2006; 6: 367-73. 12. Variations on hormone replacement therapy: an answer to the ‘one dose fits all Women’s Health Initiative study. Gynecol Endocrinol 2007; 23: 665-71. 13. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349: 523-34. 14. Rossouw JE, Prentice RL, Mason JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by years and age since menopause. J Am Med Assoc 2007; 297: 1465-77. 15. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, et al. Estrogen therapy and coronary artery calcification. NEJM 2007; 356: 2591-602. 16. Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al. CEE and coronary heart disease: WHI Randomized Controlled Trial. Arch Intern Med 2006; 166: 357. 17. Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, et al. Estrogen in the prevention of atherosclerosis: a randomized, double blind, placebo controlled trial. Ann Intern Med 2001; 135: 939-53. 18. Harman S, Brinton EA, Cedars M, et al. KEEPs: The Kronos Early Estrogen Prevention Study. Climacteric 2005; 8: 3-12. 19. Vitiello D, Naftolin F, Taylor HS. Menopause: developing the rational treatment plan. Menopause 2007; 23: 682. 20. Hofbauer LC, Khosla S, Dunstan CR, et al. The roles of osteoprotegerin and osteoprotegerin ligand in the paracrine regulation of bone resorption. J Bone Mineral Res 2000; 15: 2-12. 21. Sherwin BB. Estrogen and cognitive functioning in women. Endocr Rev 2003; 24: 133-51. 22. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, et al. Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women: the Cache County Study. JAMA 2002; 288: 2123-9. 23. Shumaker SA, Legault C, Kuller L, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: The WHIMS – a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 2947-62. 24. Richette P, Corvol M, Bardin T. Estrogens, cartilage and osteoarthritis. Joint Bone Spine 2003; 70: 257-62. 25. Mascarenhas P, Gapski R, Al-Shammari K, Wang HL. Influence of sex hormones on the peridontium. J Clin Peridontol 2003; 30: 671-81. 26. Genazzani AR, Gambacciani M, Simoncini T, et al. The latest elaboration of the Women's Health Initiative data on hormone replacement therapy and cardiovascular disease in postmenopausal women. Gynecol Endocrinol 2007; 23: 183-5. 27. Stanowisko zespołu ekspertów PTG w sprawie dopochwowego zastosowania estradiolu (Vagifem) w schorzeniach uroginekologicznych. Ginekol Pol 2008; 79: 69.
