Różnice pomiędzy badaniami klinicznymi i obserwacyjnymi z hormonalną terapią okresu menopauzy
Po menopauzie, z uwagi na wyłączenie się wpływu estrogenów z licznych procesów hemodynamicznych i metabolicznych, dochodzi do przyspieszonego ujawniania się wielu chorób. Uzupełnienie niedoboru estrogenów stanowiłoby racjonalne przesłanki w celu redukcji zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego. Wyniki badań doświadczalnych i obserwacji klinicznych z ubiegłych dwóch dekad wskazują na korzystny wpływ estrogenów na układ sercowo-naczyniowy. Niezależne metaanalizy potwierdziły zmniejszenie ryzyka choroby wieńcowej o 35–50% pod wpływem stosowania hormonalnej terapii okresu menopauzy (menopausal hormone therapy – MHT) [1, 2]. Ich autorzy stwierdzili, że kobiety z większym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych odnoszą większe korzyści ze stosowania terapii hormonalnej, a także zwrócili uwagę na ich związek z długością okresu stosowania tego leczenia. Największe profity odnotowano w grupach stosujących suplementację hormonalną krócej niż 5 lat oraz w grupie stosującej ją przez 5–9 lat. W miarę upływu czasu (> 10 lat) korzyści te malały. Jednakże opublikowane w latach kolejnych duże wieloośrodkowe badania kliniczne, jak WHI (Women’s Health Initiative), HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), interpretowane całościowo, nie potwierdziły korzyści z substytucji hormonalnej zarówno dla profilaktyki pierwotnej, jak i wtórnej chorób sercowo-naczyniowych u kobiet [3, 4]. Ponieważ od czasu publikacji powyższych badań nie milkną głosy krytykujące wiele aspektów, mających wpływ na taki, a nie inny wynik, w publikacjach z ostatnich 5 lat ponownie zainteresowano się MHT w kontekście wskazań do jej wdrożenia, wieku kobiety w momencie rozpoczęcia leczenia substytucyjnego czy długości jego stosowania. Wielu badaczy nie mogąc pogodzić się z jednoznaczną krytyką MHT, dokładniej przyjrzało się badaniom klinicznym i obserwacyjnym, dochodząc do zgoła odmiennych wniosków od formułowanych dotychczas – MHT nie jest obarczona ryzykiem takim, jak to wynikałoby z badań klinicznych (tab. I). Na tej podstawie Prentice i wsp. [5] uznali, że badania kliniczne powinny być nie tylko inaczej zaprojektowane, ale także inaczej interpretowane.
W piśmiennictwie przedmiotu dominuje duża liczba badań obserwacyjnych wykazujących korzyści MHT w profilaktyce pierwotnej. Barrett-Connor i Grady w opublikowanej w 1998 r. metaanalizie wykazali 35-procentową redukcję incydentów sercowo-naczyniowych u kobiet po menopauzie bez rozpoznanej choroby i stosujących substytucję estrogenową lub w połączeniu z progestagenami [6]. Dotychczasowe wyniki pozwalają przypuszczać, iż kobiety będą mogły odnosić korzyści ze stosowania hormonalnej terapii nie tylko w kwestii poprawy jakości życia, ale także zmian w układzie sercowo-
-naczyniowym spowodowanych starzeniem, pod warunkiem, że leczenie zostanie zastosowane stosunkowo wcześnie, czyli w pierwszej dekadzie po menopauzie.
Czy zatem w świetle wyników znanych z piśmiennictwa badań obserwacyjnych i eksperymentalnych można mówić o korzyściach wynikających ze stosowania substytucji hormonalnej u kobiet po menopauzie z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia i z czystym sumieniem zalecać ją kobietom z objawami wypadowymi? Omówione badania kliniczne z randomizacją oceniające „twarde punkty końcowe” w trakcie MHT, a w ślad za nimi wytyczne towarzystw naukowych jednoznacznie krytycznie wypowiadają się na temat stosowania terapii hormonalnej u kobiet bez nadciśnienia w profilaktyce – zarówno pierwotnej, jak i wtórnej – powikłań sercowo-naczyniowych, aczkolwiek nie sugerują odstawienia MHT u kobiet, które stosują ją ze względu na objawy wypadowe. Sceptycyzm wynika z braku korzyści z badań prospektywnych. Zaskakujące rozbieżności pomiędzy wynikami dużych prób klinicznych z randomizacją z „twardymi punktami końcowymi” a licznymi badaniami obserwacyjnymi i eksperymentalnymi, które jednoznacznie opisują właściwości wazoprotekcyjne substytucji estrogenowej, mogą mieć wiele przyczyn. Zagadnienie to komentuje w swojej publikacji Hodis, zwracając uwagę na różnice dotyczące populacji badanych kobiet (tab. II) [7].
Pojawiające się ostatnio w piśmiennictwie głosy, iż przypisywanie małej wartości badaniom obserwacyjnym, które mimo że oceniają efekty pośrednie, to jednak pozwalają na lepszy dobór i kontrolowanie badanej grupy, jest niesłuszne. Również zdominowanie standardów leczenia przez wyniki dużych prób klinicznych z randomizacją, szczególnie tych z „twardymi punktami końcowymi”, co jest domeną medycyny opartej na faktach, wymaga w powyższym świetle pewnej weryfikacji. W odniesieniu do hormonalnej substytucji potwierdzeniem tego jest fakt, że w odróżnieniu do badań z „twardymi punktami końcowymi”, badanie EPAT (Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis Trial), oceniające progresję zmian miażdżycowych w tętnicy szyjnej, wykazało w warunkach próby z randomizacją znaczący efekt terapeutyczny estrogenów [8]. Również w badaniach autorki stwierdzono poprawę podatności naczyń i korzystny wpływ na metabolizm kwasu moczowego u kobiet z leczonym nadciśnieniem i MHT, co, wobec znanego znaczenia rokowniczego tych parametrów, może w długiej perspektywie czasowej przekładać się na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego [9, 10].
Przyczyny tych zastanawiających rozbieżności to zapewne różny wpływ estrogenów na zdrowe i zmienione miażdżycowo naczynia wieńcowe. Trudno bowiem oczekiwać, by estrogeny, nawet w długotrwałej terapii, odwróciły w już zmienionej ścianie tętnicy proces, który postępuje latami. Dlatego odnotowano gorsze wyniki oceny leczenia substytucyjnego w profilaktyce wtórnej. Kobiety z chorobą niedokrwienną serca w dużych badaniach klinicznych są na ogół poddane terapii o udowodnionej skuteczności w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. Prawdopodobnie u tych pacjentek korzystne mechanizmy działania estrogenów są już wykorzystane przez wpływ statyn, -blokerów, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę czy sartanów i kwasu acetylosalicylowego. Większość badań obserwacyjnych z MHT dotyczyła jednak osób bez choroby niedokrwiennej serca oraz nadciśnienia. Istotne znaczenie może mieć również czas włączenia hormonalnej substytucji od momentu zaistnienia menopauzy. Badanie kliniczne WHI, które przeciwnicy stosowania MHT uznają za dowód braku korzyści tej terapii w profilaktyce pierwotnej, dotyczyło populacji kobiet w wieku zaawansowanym, będących w okresie menopauzy od wielu lat, które bez względu na obecność objawów menopauzalnych losowo były przydzielane do grupy otrzymującej MHT lub do grupy, w której tej terapii nie stosowano. Grodstein i wsp. zwracają uwagę na pierwsze 5 lat po menopauzie jako okres, gdy możliwa jest dająca korzyści kliniczne poprawa czynników ryzyka, jak ciśnienie tętna i ciśnienie skurczowe, za pomocą MTH [11]. W badaniach obserwacyjnych, a także w realnych sytuacjach klinicznych, w których wskazaniem do MTH są objawy wypadowe, terapia wdrażana jest szybko po wystąpieniu menopauzy, stąd odnotowywane korzyści (tab. II).
Bardzo interesująca okazała się opublikowana w 2004 r. metaanaliza Salpeter i wsp. obejmująca 30 badań z randomizacją z lat 1966–2003, dotyczących stosowania MHT przez okres co najmniej 6 miesięcy. Potwierdziła ona korzyści w postaci zmniejszenia śmiertelności ogólnej [iloraz szans (odds ratio – OR) 0,61; 95-procentowy przedział ufności (confidence interval – 95% CI) 0,39–0,95; tab. III], płynące ze stosowania substytucji hormonalnej w pierwszej dekadzie po menopauzie, a więc u kobiet zdecydowanie młodszych niż w badaniach HERS czy WHI [12].
Kolejna metaanaliza tej samej autorki dotyczyła wpływu terapii hormonalnej na incydenty wieńcowe definiowane jako zawał serca lub zgon sercowy i została podsumowana wnioskiem, iż MHT redukuje liczbę incydentów wieńcowych (tab. IV) [13].
Autorzy, który przeprowadzili analizę podgrup kobiet w wieku 50 59 lat w badaniach HERS i WHI, ogłosili, że konieczne jest dalsze zgłębienie omawianego zagadnienia w kontekście nowych badań w młodszej grupie wiekowej [14]. Ostatnie doniesienia zawierające reinterpretacje wspomnianych, a do dziś wyznaczających kanony postępowania, badań klinicznych rzucają nowe spojrzenie na istotę MHT także w kwestii jakości życia kobiety w tym okresie. Interesujące wydaje się zestawienie porównujące ryzyko względne i absolutne różnych rodzajów terapii u kobiet (tab. V). W tym świetle MHT nie jawi się tak dramatycznie jak sugerują to niektóre publikacje.
Reanaliza zastosowania hormonalnej terapii okresu menopauzy w świetle badań klinicznych
Reanaliza badania WHI dokonana przez jego badaczy pod kątem wieku oraz upływu czasu od menopauzy do włączenia leczenia substytucyjnego wykazała zmniejszenie całkowitej śmiertelności z przyczyn sercowo-
-naczyniowych w grupie kobiet młodszych (50–59 lat) oraz tych, które były leczone krócej niż 10 lat (tab. VI) [24].
Nie wykazano natomiast w tych grupach zmniejszenia incydentów udaru mózgu, lecz być może wiązało się to z małą skutecznością leczenia nadciśnienia w ogóle w tym badaniu. Tak więc autorzy podsumowali, iż MHT, którą zastosowano w badaniu (skoniugowane estrogeny + octan medroksyprogesteronu doustnie), może być bezpiecznie stosowana u kobiet < 60. r.ż. przez okres do 10 lat w celu złagodzenia objawów wypadowych, a u kobiet bez chorób sercowo-naczyniowych nie zwiększa ryzyka ich wystąpienia. Najnowsza analiza badania WHI dokonana przez Toh i wsp., która oceniała ryzyko choroby wieńcowej w czasie pierwszych 10 lat i w zależności od wieku menopauzalnego porównująca grupy stosujące MHT i grupę otrzymującą placebo donosi, iż przy rozpoczęciu MHT w czasie do 10 lat od menopauzy w ciągu pierwszych 2 lat nie obserwowano spadku ryzyka choroby niedokrwiennej serca, a efekt kardioprotekcyjny stawał się widoczny dopiero po 6 latach stosowania MHT [25]. Interpretując ten wynik, można by uznać go za korzystny dla kobiet, bowiem w pierwszym okresie po menopauzie ryzyko choroby wieńcowej jest małe, a gdy z wiekiem wzrasta, także lepiej działa MHT. Formułowanie jednak wniosków z badań w oparciu o sposób interpretacji, niekiedy dość wyszukanej, trochę nawiązuje do określenia „szklanki z połową wody” – wg jednych jest ona „do połowy pełna”, a wg innych „do połowy pusta”.
Nie bez znaczenia w kontekście rezultatów wspomnianych badań pozostaje także rodzaj, dawka oraz droga podania preparatu hormonalnego.
W USA głównie stosowanymi preparatami są skoniugowane estrogeny końskie (conjugated equine estrogens – CEE), w Europie natomiast chętniej podaje się badania z 17-β-estradiolem. W badaniach obserwacyjnych na ogół stosowano samą estrogenową terapię lub sekwencyjną terapię estrogenami ze wstawką progestagenu, natomiast w badaniach HERS i WHI ciągłą terapię skojarzoną estrogenami i progestagenami. Autorzy badania ESTHER (Estrogen and Thromboembolism Risk) ocenili, iż przezskórne podanie MHT nie zwiększa ryzyka zakrzepicy żylnej oraz że mikronizowany progesteron wydaje się bezpieczniejszy w aspekcie powikłań zatorowo-zakrzepowych niż pochodne norpregnanu w terapii substytucyjnej po menopauzie [26].
Współczesna bezpieczna MHT powinna opierać się na istotnych przesłankach [27]:
• dobra kwalifikacja pacjentek;
• odpowiednia droga podania hormonu;
• terapia niskodawkowa;
• nowoczesny progestagen.
Przezskórna MHT, której skuteczność w niskich i ultraniskich dawkach potwierdzono, ze względu na korzystny profil metaboliczno-hemodynamiczny, w porównaniu z doustną MHT może stanowić odpowiedni przykład leczenia hormonalnego u kobiet menopauzalnych zarówno z nadciśnieniem tętniczym, jak i innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (tab. VII–IX), przy uwzględnieniu optymalnego leczenia farmakologicznego i niefarmakologicznego choroby sercowo-naczyniowej [28, 29].
Wiele uwagi poświęca się komponencie progestagenowej, zapobiegającej rozrostowi endometrium u kobiet z zachowaną macicą i stosujących estrogenową terapię zastępczą, także jako tej, która zmniejsza korzystny naczynioprotekcyjny wpływ estrogenów. Progestageny dostępne w terapii powodują różnorodne niejednokrotnie przeciwstawne końcowe efekty metaboliczne. Idealny progestagen to taki, który ma bardzo duże powinowactwo do receptora progesteronowego, jest pozbawiony powinowactwa do receptora estrogenowego oraz aktywności androgennej i glukokortykoidowej, a wykazuje aktywność antymineralokortykoidową [30].
Progestageny IV generacji, do których zaliczają się: dienogest, nestoron, octan nomegestrolu, drospirenon, trymegeston mają mniejsze powinowactwo do receptorów estrogenowego i androgenowego lub są tego powinowactwa w ogóle pozbawione, a profil metaboliczny mają zbliżony do naturalnego progesteronu.
W ostatnich latach dużo pozytywnych opinii zbiera drospirenon, oceniany jako nowoczesna terapia progestagenowa, cechująca się m.in. efektem obniżającym ciśnienie tętnicze, a więc pożądanym u pacjentek z nadciśnieniem tętniczym [31]. Drospirenon – pochodna spironolaktonu – ma profil farmakologiczny zbliżony do progesteronu i jest pozbawiony aktywności: estrogenowej, androgenowej, glukokortykoidowej oraz wykazuje aktywność antyandrogenną, antymineralokortykoidową (antyaldosteronową) [32]. Na poziomie nerek drospirenon antagonizuje działanie aldosteronu, hamując aktywność układu renina–angiotensyna–aldosteron i wywołuje:
• zmniejszenie retencji Na+ i płynów;
• spadek objętości osocza;
• obniżenie ciśnienia tętniczego;
• zmniejszenie masy ciała;
• redukcję obrzęków [33].
W badaniu in vitro drospirenon dzięki swoim właściwościom antymineralokortykoidowym – zmniejszenie stężenia E-selektyny oraz inhibitora aktywatora plazminogenu (plasminogen activator inhibitor 1 – PAI-1) – wykazał korzystny wpływ na układ krążenia [34].
Ponieważ jego profil farmakologiczny wyraźnie kontrastuje z profilem starszych progestagenów, ma właściwości kardioprotekcyjne, co czyni go niezwykle przydatnym w uzupełnieniu MHT u kobiet z nadciśnieniem tętniczym.
W świetle przedstawionych argumentów oraz ostatnio opublikowanych zaleceń Północnoamerykańskiego Towarzystwa Menopauzy (North American Menopause Society – NAMS) [35] MHT uznaje się za złoty standard leczenia zmniejszającego uciążliwe objawy naczynioruchowe w okresie menopauzy, jednakże jej wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe nadal wymyka się jednoznacznej ocenie. Rekomendacje towarzystw kardiologicznego, ginekologicznego i menopauzy nie głoszą jednak bezpośredniej zachęty do stosowania MHT w celu profilaktyki sercowo-naczyniowej, ale wskazują, jak wykorzystać efekty działania tej terapii u kobiet – także z nadciśnieniem tętniczym – poprzez optymalne skojarzenie z lekami hipotensyjnymi, o ile MHT została lub będzie zastosowana z innych przyczyn. Profilaktyka wielu chorób wieku menopauzalnego powinna opierać się na kompleksowych działaniach, także na włączeniu w odpowiednim czasie właściwie dobranej do profilu metaboliczno-hemodynamicznego danej kobiety MHT. Zniesie ona wówczas szereg dolegliwości klimakterycznych, pozwalając na utrzymanie lub polepszenie statusu osobistego i zawodowego kobiety oraz wpłynie korzystnie pod wieloma aspektami na jej jakość życia. Należy przypuszczać, że niezależnie od rzeczywistej roli MHT w profilaktyce sercowo-naczyniowej, która może nigdy nie zostać w pełni wyjaśniona, ten rodzaj substytucji hormonalnej będzie stosowany przez wiele kobiet w celu, jakże istotnych dla kobiet, poprawy samopoczucia, wspomnianej jakości życia oraz profilaktyki osteoporozy – również u kobiet z nadciśnieniem tętniczym.
Piśmiennictwo
1. Stampfer MJ, Colditz GA. Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitative assessment of the epidemiologic evidence. Prev Med 1991; 20: 47-63.
2. Grady D, Rubin SM, Petitti DB, et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992; 117: 1016-37.
3. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al.; Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-33.
4. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280: 605-13.
5. Prentice RL, Langer R, Stefanick ML, et al. Combined postmenopausal hormone therapy and cardiovascular disease: toward resolving the discrepancy between observational studies and the Women's Health Initiative clinical trial. Am J Epidemiol 2005; 162: 404-14.
6. Barrett-Connor E, Grady D. Hormone replacement therapy, heart disease, and other considerations. Annu Rev Public Health 1998; 19: 55-72.
7. Hodis HN. Assessing benefits and risks of hormone therapy in 2008: new evidence, especially with regard to the heart. Cleve Clin J Med 2008; 75 (Suppl 4): S3-12.
8. Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, et al. Estrogen in the prevention of atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001; 135: 939-53.
9. Posadzy-Małaczyńska A, Tykarski A, Głuszek J. The effect of hormone replacement therapy on pulse wave velocity and renal function in hypertensive postmenopausal women. J Hypertension 2004; 22 (Suppl 2): S61.
10. Posadzy-Małaczyńska A, Tykarski A, Trojnarska O, Głuszek J. Dissparate effect of ACE inhibitor and thiaside diuretic on serum uric acid in postmenopausal hypertensive women according to hormone replacement therapy taking. J Hypertension 2004; 22 (Suppl 2): S255.
11. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med 1997; 336: 1769-75.
12. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, et al. Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2004; 19: 791-804.
13. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Salpeter EE. Brief report: Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2006; 21: 363-6.
14. Birkhäuser M. Stellungnahme zur postmenopausalen hormontherapie nach WHI und HERS. J Menopause 2004; 3: 7-15.
15. Dale KM, Coleman CI, Henyan NN, et al. Statins and cancer risk: a meta-analysis. JAMA 2006; 295: 74-80.
16. Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women.
N Engl J Med 2006; 355: 125-37.
17. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549-59.
18. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. N Engl J Med 1989; 321: 129-35.
19. Ridker PM, Cook NR, Lee IM, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl
J Med 2005; 352: 1293-304.
20. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1849-61.
21. DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators, Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J, et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1096-105.
22. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, et al. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 334: 1150-5.
23. Bolland MJ, Barber PA, Doughty RN, et al. Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: randomised controlled trial. BMJ 2008; 336: 262-6.
24. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007; 297: 1465-77.
25. Toh S, Hernández-Díaz S, Logan R, et al. Coronary heart disease in postmenopausal recipients of estrogen plus progestin therapy: does the increased risk ever disappear? A randomized trial. Ann Intern Med 2010; 152: 211-7.
26. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007; 115: 840-5.
27. Dębski R, Paszkowski T, Pawelczyk L, Pertyński T. Terapia hormonalna okresu menopauzalnego – stan wiedzy w 2010 r. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy. Przegl Menop 2010; 3: 121-7.
28. Pertyński T, Stachowiak G. Przezskórna terapia okresu menopauzy – state of the art in 2010. Przegl Menopuaz 2010; 2: 71-7.
29. Stachowiak G, Pertyński T. Bezpieczeństwo zakrzepowo-zatorowe przezskórnej terapii hormonalnej. Przegl Menopuaz 2008; 6: 285-90.
30. Stachowiak G, Pertyński T. 17β-estradiol (1 mg) i drospirenon (2 mg) w terapii hormonalnej okresu pomenopauzalnego. Przegl Menop 2010; 1: 1-4.
31. White WB. Drospirenone with 17beta-estradiol in the postmenopausal woman with hypertension. Climacteric 2007; 10 (Suppl 1): 25-31.
32. Simoncini T, Genazzani AR. A review of the cardiovascular and breast actions of drospirenone in preclinical studies. Climacteric 2010; 13: 22-33.
33. Oelkers W. Drospirenone: a new progestogen with antimineralocorticoid properties in a monophasic oral contraceptive. Gynecology Forum 2002; 7: 6-12.
34. Seeger H, Wallwiener D, Mueck AO. Effects of drospirenone on cardiovascular markers in human aortic endothelial cells. Climacteric 2009; 12: 80-7.
35. North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: 2010 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2010; 17: 242-55.
