Metabolic complications of policystic ovarian syndrome in menopausal period regarding diabetes mellitus especially

Zespół policystycznych jajników (PCOS – Polycystic Ovarian Syndrome) jest jednym z częściej spotykanych schorzeń endokrynologicznych u kobiet, którego konsekwencje metaboliczne występują od pokwitania aż po okres pomenopauzalny. Częstość występowania tego zespołu zależy m.in. od badanej populacji, rasy i zastosowanych kryteriów diagnostycznych i ocenia się ją w przybliżeniu na ok. 5–10% populacji kobiet w wieku rozrodczym [11]. Etiologia choroby nie została do tej pory jednoznacznie wyjaśniona. Wiele badań podnosi udział czynników genetycznych w powstaniu tego zespołu [5, 7, 20, 23]. Wydaje się, iż genetyczna predyspozycja do PCOS powoduje ujawnienie się charakterystycznych zaburzeń metabolicznych i hormonalnych już w dzieciństwie. Jednym z nich jest insulinooporność i hiperinsulinemia. U osób z genetyczną predyspozycją po osiągnięciu dojrzałości płciowej insulinooporność nie zanika i doprowadza w konsekwencji do rozwoju pełnoobjawowego PCOS [25]. Oprócz czynników genetycznych, które najprawdopodobniej dotyczą produkcji androgenów lub/i wydzielania i działania insuliny dużą rolę odgrywają też czynniki środowiskowe [20]. Badania genetyczne wykazały m.in. występowanie allelu klasy III fragmentu VNTR genu dla insuliny, którego powiązanie z regulacją wydzielania insuliny i skłonnością do rozwoju cukrzycy typu 2 zostało wcześniej udowodnione [32]. Colilla i wsp. [6] wykazali, że istnieje genetycznie uwarunkowana przyczyna dysfunkcji komórek β wysp trzustkowych w rodzinach kobiet z PCOS. Dysfunkcja ta odgrywa u nich istotną rolę w predyspozycji do cukrzycy.
Patogeneza PCOS jest złożona, a kontrowersje dotyczą przede wszystkim pochodzenia nadmiaru androgenów z uwzględnieniem tzw. czynnościowego hiperandrogenizmu jajnikowego – FOH (Functional Ovarian Hyperandrogenism) i czynnościowego hiperandrogenizmu nadnerczowego – FAH (Functional Adrenal Hyperandrogenism) [30]. Hiperandrogenizm może wynikać również z hiperinsulinemii. Insulinooporność (IO), najprawdopodobniej defekt postreceptorowego działania insuliny i będąca jej następstwem hiperinsulinemia, mogą być przyczyną hiperandrogenizacji. Insulina posiada receptor o podobnej budowie, jak insulinopodobny czynnik wzrostowy-I (IGF-I). IGF-I, którego receptory wykryto w jajnikach, jest jednym z czynników stymulujących syntezę androgenów w komórkach tekalnych. Insulina w dużych stężeniach może poprzez te receptory naśladować jego działanie i wpływać na steroidogenezę jajnikową [11]. Być może zaburzenie syntezy steroidów prowadzące do hiperandrogenizmu i defekt działania insuliny, prowadzący do insulinooporności wynikają ze wspólnego patomechanizmu. Stwierdzono bowiem, iż nadmierna fosforylacja seryny receptora insulinowego, jak również fosforylacja seryny enzymu steroidogenezy P450c17, zwiększa aktywność 17,20 liazy wchodzącej w jego skład [15]. Insulina może ponadto poprzez swoje działanie na wątrobę wpływać hamująco na syntezę białka wiążącego hormony płciowe, co powoduje zwiększenie stężenia wolnych, biologicznie aktywnych androgenów w surowicy krwi. Podobnie zahamowanie produkcji białka wiążącego insulinopodobny czynnik wzrostu – IGF-I powoduje zwiększenie stężenia wolnej frakcji aktywnego IGF-I, co nasila jajnikową syntezę androgenów.
IO z kompensacyjną hiperinsulinemią stanowi patofizjologiczną podstawę takich stanów, jak otyłość, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemie, nietolerancja glukozy, hiperurikemia, zespół policystycznych jajników czy miażdżyca. Kobiety z PCOS charakteryzują się zwiększoną częstością występowania i nasileniem IO i hiperinsulinemii w porównaniu do grupy kobiet zdrowych o porównywalnej masie ciała. Badania Levy i wsp. [25] wskazują, iż IO oraz hiperinsulinemia pojawiają się już u dziewcząt z PCOS w wieku pokwitania. Występowanie IO stwierdza się przy tym zarówno u kobiet otyłych, jak i u kobiet z prawidłową masą ciała. IO u kobiet otyłych koreluje ze stopniem otyłości [26]. Insulinooporność w grupie chorych z PCOS występuje głównie u kobiet z brakiem owulacji, podczas gdy kobiety z prawidłową owulacją, a jedynie ultrasonograficznym obrazem policystycznych jajników charakteryzują się prawidłową insulinowrażliwością. IO u chorych z PCOS została wykryta m.in. za pomocą metody klamry metabolicznej, tj. pomiaru tkankowego zużycia glukozy w warunkach stałego wlewu insuliny przy zmiennym dostosowanym do określonego, stałego stężenia we krwi wlewu glukozy. W badaniach tych stwierdzono istotne zmniejszenie tkankowego zużycia glukozy u chorych z PCOS o ok. 35–40%, co odpowiada wartościom stwierdzanym w typie 2 cukrzycy [14]. Mechanizm insulinooporności w PCOS nie jest do tej pory jednoznacznie wyjaśniony. Badania z użyciem komórek tkanki tłuszczowej osób z PCOS wskazują na zmniejszony transport glukozy indukowany insuliną. Może być to wynikiem stwierdzanej w tych badaniach zmniejszonej ilości transporterów glukozy GLUT4 [29]. Zmniejszenie ilości GLUT4 na adipocytach stwierdza się również w grupie osób z cukrzycą typu 2 i otyłością. W tych grupach jest to zjawisko odwracalne poprzez redukcję masy ciała, co może wskazywać na jego nabyte pochodzenie. U osób z PCOS, defekt działania insuliny na adipocyty występuje również przy braku otyłości, stanach nietolerancji glikemii, jak również przy zmianach stężeń hormonów płciowych w surowicy, co wskazuje na jego pochodzenie endogenne [29]. Badania z użyciem fibroblastów pochodzących od chorych z PCOS wskazują, iż defekt działania insuliny może być wynikiem zmniejszonej autofosforylacji receptora insuliny. Defekt ten obejmuje zmniejszenie zależnej od insuliny fosforylacji tyrozyny znajdującej się w obrębie receptora insulinowego, ważnej dla aktywności kinazy tyrozynowej, która stanowi część mechanizmu przekazywania sygnału do wnętrza komórki. Jednocześnie obserwowano w tych badaniach zwiększoną, niezależną od insuliny, fosforylację seryny w receptorze insulinowym, co również stymuluje receptorową aktywność kinazy tyrozynowej. Badania te wskazują, iż molekularnym podłożem insulinooporności w PCOS może być defekt na etapie przekazywania sygnału do wnętrza komórki, istniejący w obrębie receptora insulinowego, obejmujący czynniki modulujące aktywność kinazy tyrozynowej receptora dla insuliny [15].
IO prowadzi do rozwoju cukrzycy w przypadku, kiedy kompensacyjnie zwiększone wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki staje się niewystarczające dla utrzymania stanu normoglikemii. U zdrowych osób zależność między wydzielaniem insuliny i insulinowrażliwością ma charakter stały pod postacią hiperboli i określa się ją jako tzw. wskaźnik zużycia [4]. Badania nad wydzielaniem insuliny u kobiet z PCOS pod wpływem różnych czynników stymulujących, wskazują na zaburzenie czynności wydzielniczej komórek β trzustki. Stwierdza się u nich zmniejszone wartości tego wskaźnika w porównaniu do osób zdrowych z podobną masą ciała [12, 17]. Zaburzenia wydzielniczej funkcji komórek β trzustki o szczególnym nasileniu obserwuje się w przypadku osób z PCOS, mających krewnych I˚ z cukrzycą typu 2 [17]. Znaczenie IO w PCOS podnosi również fakt, co wspominano wcześniej, iż być może związane są one ze sobą wspólną patogenezą. W PCOS wykryto, iż fosforylacja seryny kluczowego enzymu syntezy androgenów nadnerczowych i jajnikowych – P450c17, zwiększa aktywność 17,20 liazy. Podobnie fosforylacja seryny 17 betahydroksysteroidowej dehydrogenazy zwiększa jej aktywność w produkcji steroidów. Być może defekt pojedynczego genu odpowiedzialnego za fosforylację seryny receptora insulinowego oraz enzymu P450c16 jest przyczyną PCOS i insulinooporności. Wśród genów kandydatów jest wiele genów dla kinaz serynowo-treoninowych [19].
IO jest też jednym z głównych czynników prowadzących do rozwoju cukrzycy typu 2. Wykazano, że u otyłych dziewcząt z PCOS upośledzona tolerancja glukozy jest związana ze zmniejszeniem I fazy sekrecji insuliny, obniżonym wskaźnikiem zużycia glukozy oraz ze zwiększonym wytwarzaniem glukozy w wątrobie. Te metaboliczne nieprawidłowości prowadzą do rozwoju cukrzycy typu 2 i obecne są już we wczesnym okresie przebiegu PCOS [2, 25]. W prospektywnych badaniach przeprowadzonych przez Ehrmann i wsp. [16] w USA w populacji otyłych kobiet z PCOS, cukrzycę rozpoznano u 10%, a upośledzoną tolerancję glukozy (Impaired Glucose Tolerance – IGT) u 35% badanych. W innym badaniu przeprowadzonym przez Legro i wsp. [24] cukrzycę wykryto u 7,5%, a IGT u 31,1% badanych otyłych kobiet z PCOS, podczas gdy u kobiet ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) poniżej 27 cukrzycę wykryto u 1,5%, a IGT u 10,3% badanych. Częstość występowania cukrzycy i IGT w populacji ogólnej wynosi, wg danych Second National Health and Nutrition Survey, u kobiet w porównywalnej grupie wiekowej odpowiednio 1,0% (cukrzyca niezdiagnozowana) i 7,8% (IGT). Czynniki związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju IGT i cukrzycy u chorych z PCOS są podobne, jak w populacji ogólnej, tj. występowanie cukrzycy w rodzinie, wskaźnik talia-biodro, BMI i wiek. W badaniu Elting i wsp. [18] przeprowadzanym w grupie kobiet z PCOS w Holandii w grupie wiekowej 45–54 lat, cukrzyca występowała 4 razy częściej niż w populacji kontrolnej porównywalnej pod względem masy ciała. Dalgreen i wsp. [8] w badaniu typu follow up w grupie kobiet po klinowej resekcji jajników z powodu PCOS wykryli 6,5 raza większą częstość występowania cukrzycy w porównaniu z grupą kontrolną.
W grupie kobiet z PCOS występuje również zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy ciężarnych, która stanowi silny czynnik ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2. W badaniu Holte i wsp. [21], obejmującym pacjentki z cukrzycą ciężarnych ultrasonograficzny obraz policystycznych jajników stwierdzono u 41% badanych kobiet. IO towarzysząca PCOS może stanowić jedną z przyczyn rozwoju nadciśnienia. Związek IO z nadciśnieniem tętniczym może wynikać z wywoływanej przez hiperinsulinemię zmiany przepływu naczyniowego krwi, zwiększenia napięcia układu współczulnego, zwiększenia aktywności pompy sodowo-potasowej, a co za tym idzie napięcia naczyń, czy też hamującego wpływu insuliny na transport nerkowy i wydalanie sodu. Wykazano, że IO i nadmiar androgenów, które są przyczyną zmniejszenia stężeń globulin wiążących hormony płciowe (SHBG), odpowiedzialne są również za występowanie mniejszych rozmiarów cząsteczek LDL u kobiet z PCOS w porównaniu do grupy kontrolnej. Małe rozmiary cząsteczek LDL i ich duża gęstość, obserwowane w PCOS, mogą same stanowić istotny czynnik ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, nawet przy nieobecności jawnej dyslipidemii [9, 28]. Insulinooporność koreluje też ze stężeniem inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1). U kobiet z PCOS stwierdzono upośledzoną aktywność fibrynolityczną osocza, pod postacią zwiększonego stężenia PAI-1 w surowicy krwi, który jest uznanym czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych [31]. Udowodniono, że aktywność tego czynnika zmniejsza się u kobiet z PCOS pod wpływem redukcji masy ciała oraz leków zwiększających insulinowrażliwość. Roli oporności na insulinę u chorych z PCOS upatruje się też w zaburzeniach oddychania w obturacyjnym bezdechu sennym oraz w patomechanizmie senności w ciągu dnia [34].


Rozpoznanie


Wobec przytoczonych faktów, potwierdzających możliwość wystąpienia upośledzonej tolerancji glukozy i cukrzycy w PCOS, wskazanym wydaje się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku cukrzycy u wszystkich kobiet z tym zespołem wg algorytmu diagnostycznego, zalecanego przez European Diabetes Policy Group (ryc. 1.) [1].


Metody leczenia


Badania, w których stosowano leki obniżające insulinemię bądź zwiększające insulinowrażliwość, wykazały, iż wtórnie do obniżenia stężenia insuliny dochodzi do zmniejszenia stężeń androgenów [13]. Istnieje wiele przesłanek, iż u podstaw patogenetycznych PCOS znajduje się insulinooporność i hiperinsulinizm, dlatego zabiegi terapeutyczne prowadzące do opanowania hiperinsulinemii i insulinooporności mogą zmniejszyć hiperandrogenizm, a tym samym ograniczyć zaburzenia funkcji rozrodczych i wystąpienie powikłań sercowo-naczyniowych.
Redukcja masy ciała powinna być pierwszym etapem leczenia u otyłych kobiet z PCOS, ponieważ zmniejsza insulinooporność i stężenie insuliny krążącej. Nie należy także zapominać o prostych zabiegach, takich jak redukcja masy ciała, ponieważ utrata masy ciała o 5 do 10% przywraca regularne cykle miesiączkowe i płodność aż u 80% otyłych kobiet z PCOS. Jest to wynikiem głównie zmniejszenia stężenia insuliny, ponieważ inne zabiegi prowadzące do zmniejszenia insulinemii przynoszą podobne efekty w odniesieniu do funkcji rozrodczych [22]. Podobnie inne czynniki farmakologiczne zmniejszające insulinemię mogą być użyteczne w leczeniu kobiet z PCOS. Jednym z najlepiej zbadanych leków stosowanych w PCOS z grupy biguanidów jest metformina. Metformina zmniejsza insulinooporność oraz wątrobową produkcję glukozy, a przy długotrwałym stosowaniu prowadzi do zmniejszenia masy ciała. W badaniach m.in. Velazquez i wsp. [33] oraz Nestler i wsp. [27] stwierdzono, iż leczenie metforminą prowadzi u kobiet z PCOS do zmniejszenia insulinemii, androgenemii, stężenia PAI-1 i lipoprotein oraz przywraca prawidłowe cykle miesiączkowe i płodność, zmniejszając równocześnie masę ciała. Potwierdzono też skuteczność leczenia metforminą zwiększonego stężenia endoteliny-1 stwierdzanego u kobiet z PCOS [10].
Kolejną grupą leków zmniejszających insulinooporność stosowaną w leczeniu PCOS są tiazolidynediony, do których należy m.in. troglitazon, pioglitazon oraz rosiglitazon. Badania przeprowadzone przez Dunaif i wsp. [13] wykazały, iż leczenie otyłych kobiet z PCOS troglitazonem zmniejszało hiperinsulinemię i hiperandrogenemię. Ehrmann i wsp. [16] wykazali, iż stosowanie troglitazonu powodowało zmniejszenie stężenia PAI-1 w surowicy krwi u kobiet z PCOS. Potwierdzeniem tych obserwacji były wieloośrodkowe badania Azzis i wsp. [3], przeprowadzone z podwójnie ślepą próbą, w których udowodniono, że lek ten zapobiega dysfunkcji jajnikowej, zwiększając częstość cykli owulacyjnych, zmniejsza hirsutyzm i inne objawy androgenizacji oraz obniża insulinooporność w zależności od zastosowanej dawki. Metformina i tiazolidynediony są obecnie najskuteczniejszymi lekami zmniejszającymi insulinooporność w PCOS, ale ciągle trwają poszukiwania nowych leków, które pomogłyby w leczeniu zaburzeń metabolicznych i hormonalnych występujących w PCOS.

Zastosowane leczenie prowadzące do zmniejszenia hiperinsulinemii i insulinooporności powinno ograniczyć nadmierną produkcję androgenów w PCOS, a tym samym poprawić funkcje rozrodcze i zmniejszyć ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych.


Piśmiennictwo

1. Alberti GA. Desktop Giude to type 2 diabetes mellitus. European Diabetes Policy Group 1998-1999. International Diabetes Federation European Region. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107: 390-420.
2. Arslanian SA, Lewy VD, Danadian K. Glucose intolerance in obese adolescents with polycystic ovary syndrome; roles of insulin resistance and b-cell dysfunction and risk of cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 66-71.
3. Azzis R, Ehrmann D, Legro RS, et al. Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebo-controled trial. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1626-32.
4. Bergman RN, Phillips LS, Cobelli C. Physiologic evaluation of facors controlling glucose tolerance in man: measurement of insulin sensitivity and beta-cell glucose sensitivity from the response to intravenous glucose. J Clin Invest 1981; 68: 1456-67.
5. Carey AH, Chan KL, Short F, et al. Evidence for a single gene effect in polycystic ovaries and male pattern baldness. Clin Endocrinol 1993; 38: 653-8.
6. Colilla S, Cox NJ, Ehrmann DA. Heritability of insulin secretion and insulin action in women with polycystic ovary syndrome and their first degree relatives. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 2027-31.
7. Cooper H, Spellacy W, Prem K, et al. Hereditary factors in the Stein-Leventhal syndrome. Am J Obstet Gynecol 1968; 100: 371-87.
8. Dahlgren E, Johansson S, Lindstedt G. Women with polycystic ovary syndrome wedge resected in 1956 to 1965: a long term follow up focusing on natoral history and circulating hormones. Fertil Steril 1992; 57: 505-13.
9. Dejager S, Pichard C, Giral P, et al. Smaller LDL particle size in women with polycystic ovary syndrome compared to controls. Clin Endocrinol 2001; 54: 455-62.
10. Diamanti-Kandrakis E, Spina G, Kouli C, et al. Increased endothelin-1 levels in women with polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4666-73.
11. Dunaif A. Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome: Mechanism and Implication for Pathogenesis. Endocrine Reviews 1997; 18 (6): 774-800.
12. Dunaif A, Finegoog DT. Beta-cell Dysfunction Independent of Obesity and Glucose Intolerance in the Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 942-7.
13. Dunaif A, Scott D, Finegood D, et al. The isnulin sensitizing agent troglitazone: a novel therapy for the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3299-06.
14. Dunaif A, Segal KR, Shelley DR, et al. Evidence for distinctive and intrinsic defects in insulin action in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1992; 41: 1257-66.
15. Dunaif A, Xia J, Book C, et al. Excessive insulin receptor serine phosphorylation in cultured fibroblasts and in skeletal muscle: a potential mechanism for insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. J Clin Invest 1995; 96: 801-10.
16. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfeld RL. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care 1999; 22: 141-6.
17. Ehrmann DA, Sturis J, Byrne MM, et al. Insulin Secretory Defects in Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Invest 1995; 96: 520-7.
18. Elting MW, Korsen TJM, Bezemer PD, Schoemaker J. Prevalence of diabetes mellitus, hypertension and cardiac complaints in a follow up study of Dutch PCOS population. Hum Reprod 2001; 16: 556-60.
19. Franks S, Gharani N, Waterworth D, et al. Genetics of polycystic ovary syndrome. Molecul Cell Endocrinol 1998; 145: 123-8.
20. Govind A, Obhrai MS, Clayton RN. Polycystic Ovaries Are Inherited as an Autosomal Dominant Trait: Analysis of 29 Polycystic Ovary Syndrome and 10 Control Families. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 38-44.
21. Holte J, Gennarelli G, Wide L, et al. High Prevalence of polycystic Ovaries and Associated Clinical, Endocrine and Metabolic Features in women with Previous Gestational Diabetes Mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1997; 83: 1143-50.
22. Kiddy DS, Hamilton FD, Bush A, et al. Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol Oxf 1992; 36: 105-11.
23. Legro RS, Driscoll D, Strauss JF, et al. Evidence for a genetic basis for hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 14956-60.
24. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 165-9.
25. Lewy VD, Danadian K, Witchel SF, et al. Early metabolic abnormalities in girls with polycystic ovarian syndrome. J Pediatric 2001; 138: 38-44.
26. Marsden PJ, Murdoch AP, Taylor R. Tissue insulin sensitivity and body wieght in polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 2001; 55: 191-9.
27. Nestler JE, Jakubowicz DJ. Decreases in ovarian cytochrome P450c17 alpha activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary synd N Engl J Med 1996; 335: 617-23.
28. Pirwany IR, Fleming R, Greer IA, et al. Lipids lipoprotein subfractions in women with PCOS: relationship to metabolic and endocrine parameters. Clin Endocrinol 2001; 54: 447-53.
29. Rosenbaum D, Haber RS, Dunaif A. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome: decreased expression of GLUT4 glucose transporters in adipocytes. Am J Physiol 1993; 2 64: E197-E202.
30. Rosenfeld R. Ovarian and adrenal function in polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28: 265
31. Sampson M, Kong C, Patel A, et al. Ambulatory blood pressure profiles and plasminogen activator inhibitor (PAI-1) activity in lean women with and without the polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 1996; 45: 623-9.
32. Waterworth DM, Bennett ST, Gharani N, et al. Linkage and association of insulin gene VNTR regulatory polymorphism with polycystic ovary syndrome. Lancet 1997; 349: 986-90.
33. Velasquez EM, Mendoza S, Hamer T, et al. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinaemia, insulin resistance, hyperandrogenemia and systolic blood pressure ahilee facilitating normal menses and pregnancy. Metabolism 1994; 43: 647-54.
34. Vgontzas AN, Legro RS, Bixler EO, et al. Polycystic ovary syndrome is associated with obstructive sleep apnea and day-time sleepiness: role of insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 517-20.


Adres do korespondencji

Katedra Patofizjologii i Endokrynologii
Klinika Endokrynologii w Zabrzu
Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach
41-800 Zabrze
ul. 3 Maja 15