Metabolizm alkoholu etylowego a rozwój choroby nowotworowej

Główny szlak metaboliczny etanolu występuje w wątrobie. W pierwszym etapie etanol jest utleniany przez dehydrogenazę alkoholową (ADH – alcohol dehydrogenase) do bardzo toksycznego aldehydu octowego. Aldehyd jest przekształcany do octanu przez dehydrogenazę aldehydową (ALDH – aldehyde dehydrogenase). Badania zwierząt o genetycznej predyspozycji do picia etanolu wskazują na zależność między spontanicznym piciem alkoholu a jego zwiększonym metabolizmem.

Przewlekłe nadużywanie alkoholu w znaczący sposób jest związane z ryzykiem rozwoju nowotworu górnego odcinka przewodu pokarmowego (jama ustna, przełyk), a także wątroby, trzustki i jelita grubego. Z badań wynika, że karcinogenny efekt alkoholu jest związany z działaniem aldehydu octowego, który interferuje w wielu miejscach z syntezą DNA, wpływa na zdolności systemów naprawczych DNA oraz wiążąc się z białkami komórkowymi, powoduje zaburzenia funkcjonowania komórek.

Aldehyd może generować błędy replikacji genów. Inne mechanizmy związane z metabolizmem etanolu wiążą się z reaktywnymi formami tlenu powstającymi na skutek indukcji cytochromu P4502E1. Reaktywne formy tlenu mogą wpływać bezpośrednio na DNA lub przez utlenianie lipidów powodować powstawanie przerw w łańcuchu DNA.

Zarówno tworzenie, jak i metabolizowanie aldehydu octowego jest modyfikowane przez ADH i ALDH. Aktywność dehydrogenazy alkoholowej jest znacząco wyższa w tkankach nowotworowych niż w tkankach zdrowych i nieproporcjonalnie wyższa w stosunku do aktywności ALDH. Taka aktywność enzymów może wskazywać na szybsze utlenianie alkoholu i znacząco mniejsze usuwanie aldehydu octowego w przypadku nowotworu. Na skutek zaniżonej redukcji aldehydu octowego jego stężenie może ulec zwiększeniu w tkance nowotworowej, a tym samym może nasilić się jego działanie karcinogenne.

The main metabolic pathway of ethanol elimination occurs in the liver. Ethanol is oxidised by an alcohol dehydrogenase (ADH) to a very toxic acetaldehyde. The aldehyde is converted to acetate by an aldehyde dehydrogenase (ALDH). Studies of animals with genetic predisposition to drink ethanol indicate the relationship between spontaneous drinking of alcohol and its increased metabolism.

Chronic alcohol consumption is significantly related to the risk of developing cancer in the upper gastrointestinal tract (oral cavity and oesophagus) as well as liver, pancreas, and large intestine. Studies show that the carcinogenic effect of alcohol is due to the action of acetaldehyde, which interferes in many places with DNA synthesis, influences DNA repair capacity, and binding to cellular proteins causes cellular dysfunction.

The aldehyde can generate errors of gene replication. Other mechanisms involved in ethanol metabolism are associated with reactive oxygen species (ROS) resulting from induction of cytochrome P4502E1. Reactive oxygen species can directly affect DNA or by lipid oxidation resulting in breaks in the DNA chain.

Both the formation and metabolism of acetaldehyde is modified by ADH and ALDH. Alcohol dehydrogenase activity is significantly higher in tumour tissues than in healthy tissues and is disproportionately higher in relation to ALDH activity. Such enzyme activity may indicate faster alcohol oxidation and significantly reduced removal of acetaldehyde in the case of cancer. As a result of the diminished acetic aldehyde reduction, its concentration may increase in the tumour tissue and thus may potentiate its carcinogenic effect.