Miejsce analogów GLP-1, w tym doustnego semaglutydu, w leczeniu cukrzycy typu 2 – na podstawie wyników badań klinicznych i aktualnych wytycznych

Wprowadzenie

Cukrzyca typu 2 stanowi jedno z największych wyzwań współczesnej medycyny. Liczbę chorych na całym świecie szacuje się na prawie 500 mln, a prognozy wskazują na dalszy wzrost zachorowań [1]. Leczenie cukrzycy typu 2 wymaga nie tylko optymalnej kontroli glikemii, lecz także skutecznego leczenia choroby otyłościowej, która często współwystępuje z cukrzycą, stanowiąc jej główną przyczynę. Ważnym aspektem jest ocena ryzyka sercowo-naczyniowego, które u pacjentów z cukrzycą i współistniejącą otyłością jest co najmniej wysokie [2, 3]. W tym kontekście szczególne miejsce w terapii zajmują analogi GLP-1 (glucagon-like peptide-1), które normalizują glikemię, mają korzystny wpływ na masę ciała oraz obniżają ryzyko sercowo-naczyniowe [2, 4].

Analogi GLP-1

Analogi GLP-1 są grupą leków o działaniu inkretynowym, stosowaną w leczeniu choroby otyłościowej i cukrzycy typu 2. Swoje działanie zawdzięczają podobieństwu do jednego z hormonów przewodu pokarmowego – peptydu glukagonopodobnego-1. Leki te łączą się z receptorami dla GLP-1 (są ich agonistami), które są umiejscowione przede wszystkim w trzustce, a także w nerkach, układzie nerwowym, sercowo-naczyniowym i immunologicznym. Wielokierunkowe działanie analogów GLP-1 obejmuje między innymi: zwiększenie wydzielania insuliny w zależności od nasilenia hiperglikemii poposiłkowej, hamowanie wydzielania glukagonu oraz opóźnienie opróżniania żołądka. Oprócz efektów metabolicznych, analogi GLP-1 poprzez wpływ na ośrodkowy układ nerwowy zmniejszają łaknienie, szczególnie redukując ochotę na pokarmy wysokotłuszczowe [5]. Podkreśla się również pozytywny wpływ tej grupy leków na lipidogram oraz układ sercowo-naczyniowy, m.in. poprzez zmniejszenie udziału frakcji LDL (low-density lipoprotein) i zwiększenie udziału frakcji HDL (high-density lipoprotein) cholesterolu, a także poprzez prawdopodobną poprawę funkcji śródbłonka naczyń [6]. Zarówno wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (American Diabetes Association – ADA), Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą (European Association for the Study of Diabetes – EASD), jak i Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) wskazują na kluczową rolę agonistów GLP-1 w leczeniu cukrzycy typu 2, szczególnie u pacjentów z nadwagą, otyłością i/lub zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym [7, 8]. Początkowo analogi GLP-1 można było stosować jedynie w formie iniekcji podskórnej, jednak obecnie dostępny jest również doustny preparat semaglutydu w tabletkach. Doustny semaglutyd jest istotną alternatywą w leczeniu cukrzycy typu 2 analogami GLP-1 – oferuje wygodę stosowania bez konieczności iniekcji.

Terapia cukrzycy typu 2 za pomocą agonistów receptora GLP-1 na podstawie wytycznych

Zgodnie z wytycznymi PTD z 2024 r. analogi GLP-1 należy rozważyć jako leki pierwszego wyboru przy rozpoczynaniu leczenia farmakologicznego cukrzycy typu 2 zarówno w monoterapii, jak i terapii skojarzonej, obok metforminy oraz inhibitorów SGLT2 (sodium/glucose cotransporter-2 inhibitors) [8]. Z tego względu leki te coraz częściej są przepisywane przez lekarzy POZ [9]. Agoniści receptora GLP-1, obok inhibitorów SGLT2, powinni być preferowani jako leki pierwszego wyboru u pacjentów z chorobą miażdżycową układu sercowo-naczyniowego, niewydolnością serca, przewlekłą chorobą nerek i/lub licznymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, ponieważ wykazano, że niektóre leki z tej grupy zmniejszają częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2. Dowiodła tego metaanaliza, w której przeanalizowano prace dotyczące liksysenatydu, liraglutydu, semaglutydu oraz eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu. Badane zdarzenia sercowo-naczyniowe obejmowały zgon z powodów sercowo-naczyniowych, a także zawały serca i udary mózgu niezakończone zgonem. Wykazano, że agoniści receptora GLP-1 zmniejszają częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych [4]. Zgodnie z wytycznymi PTD w przypadku nowo rozpoznanej cukrzycy u pacjentów z wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, a także przy nasilonej hiperglikemii (hemoglobina glikowana – HbA1c > 8,5%) należy rozważyć inicjację terapii w modelu skojarzonym z wykorzystaniem agonisty GLP-1 i/lub inhibitora SGLT2. Szczególną grupą są pacjenci z niewydolnością serca i przewlekłą chorobą nerek, u których należy stosować inhibitory SGLT2, ale w przypadku przeciwwskazań do ich przyjmowania powinno się zalecić agonistę GLP-1.
Przy intensyfikacji leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 i z chorobą miażdżycową układu sercowo-naczyniowego, niewydolnością serca, przewlekłą chorobą nerek lub licznymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego należy wybierać leki o udowodnionym korzystnym wpływie na ryzyko progresji tych schorzeń oraz na śmiertelność całkowitą i sercowo-naczyniową. Efekt ten wykazują niektóre inhibitory SGLT2 oraz niektórzy agoniści GLP-1, w tym semaglutyd. Co istotne, w przypadku tej grupy pacjentów wczesna terapia skojarzona z użyciem ww. leków powinna być rozważana niezależnie od osiągnięcia celu terapeutycznego. W przypadku współistnienia cukrzycy typu 2 i otyłości w intensyfikacji leczenia zaleca się dodanie agonisty GLP-1 lub podwójnego agonisty receptorów GIP/GLP-1, lub inhibitorów SGLT2.
W kontekście chorób sercowo-naczyniowych warto także wspomnieć, że w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC) z 2024 r. znajduje się zalecenie w klasie IA do stosowania agonistów receptora GLP-1 z udowodnionym korzystnym profilem sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz przewlekłym zespołem wieńcowym [10]. Według tych wytycznych należy rozważyć stosowanie semaglutydu nie tylko u chorych z cukrzycą typu 2, ale u wszystkich z nadwagą lub chorych na otyłość z wywiadem choroby niedokrwiennej serca w celu zmniejszenia ryzyka zgonu z powodów sercowo-naczyniowych, zawału serca i udaru [10].

Analogi GLP-1 a ryzyko sercowo-naczyniowe

Oprócz normalizacji glikemii, która stanowi czynnik ograniczający ryzyko sercowo-naczyniowe, analogi GLP-1 wykazują potencjalne wielopłaszczyznowe działanie ograniczające aterogenezę. Dowody naukowe wskazują na korzystny wpływ tej klasy leków na zjawiska biorące udział w rozwoju miażdżycy, takie jak dysfunkcja śródbłonka, stres oksydacyjny, stan zapalny czy destabilizacja blaszki miażdżycowej [11]. Działanie analogów GLP-1 w tym zakresie polega m.in. na rozszerzaniu naczyń zależnie od śródbłonka, hamowaniu procesu utleniania LDL, zmniejszaniu odpowiedzi zapalnej i rekrutacji komórek układu immunologicznego, a także na stabilizacji blaszki miażdżycowej i zahamowaniu odkładania się w niej lipidów [11], co może się przekładać na obserwowane obniżenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 [12]. W jednej z przeprowadzonych metaanaliz stwierdzono redukcję ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u osób stosujących analogi GLP-1 o 14%, redukcję śmiertelności ze wszystkich przyczyn o 12%, zmniejszenie częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 11%, a także zmniejszenie ryzyka pogorszenia funkcji nerek [12].

Agoniści receptora GLP-1 a masa ciała

Jednym z kluczowych celów leczenia cukrzycy typu 2 jest normalizacja masy ciała, co wpływa na istotną poprawę wyrównania glikemii. Ponadto leczenie choroby otyłościowej jest niezbędnym elementem strategii prowadzącej do redukcji ryzyka rozwoju powikłań cukrzycy. Za leczeniem otyłości u pacjentów z cukrzycą przemawia również fakt, że nadmierna tkanka tłuszczowa stanowi punkt wyjścia dla kaskadowych zmian patofizjologicznych prowadzących do rozwoju zespołu sercowo-nerkowo-metabolicznego (cardio-renal-metabolic syndrome – CRM), który definiuje się jako szereg powiązań pomiędzy chorobami sercowo-naczyniowymi, przewlekłą chorobą nerek oraz chorobami metabolicznymi, takimi jak cukrzyca i otyłość. Zespół ten może prowadzić w konsekwencji do zwiększonego ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych, progresji przewlekłej choroby nerek i konieczności dializoterapii oraz rozwoju niewydolności serca [13]. Tempo leczenia nadwagi i otyłości oraz ubytku masy ciała zależy od indywidualnych uwarunkowań pacjenta, jednak obniżenie jej już o 5% w skali roku przynosi udowodnione korzyści metaboliczne w postaci lepszej kontroli glikemii. Optymalnie należy dążyć do redukcji na poziomie ok. 7% rocznie [8]. Sugeruje się również, że redukcja masy ciała o 10–15% może modyfikować przebieg choroby i skutkować remisją cukrzycy [14]. Z tego względu wytyczne Polskiego Towarzystwa Leczenia Otyłości rekomendują u pacjentów z cukrzycą redukcję masy ciała o 5–15% masy wyjściowej [15]. Korzystny efekt analogów GLP-1 w postaci redukcji masy ciała ułatwia osiągnięcie tych celów, szczególnie w przypadkach, gdy interwencje niefarmakologiczne okazują się nieskuteczne lub niewystarczające. Warto zwrócić uwagę, że semaglutyd w obu formach podaży (iniekcyjnej i doustnej) wykazuje działanie wspomagające redukcję masy ciała poprzez zmniejszenie łaknienia oraz liczby przyjmowanych kalorii [16].

Personalizacja terapii cukrzycy typu 2

Zgodnie z wytycznymi PTD oraz ADA/EASD w leczeniu cukrzycy należy dążyć do personalizacji terapii [7, 8]. Indywidualizacja powinna polegać na uwzględnieniu charakterystyki pacjenta, chorób współistniejących oraz preferencji chorego. Grupę pacjentów, która najbardziej skorzysta z terapii analogami GLP-1, charakteryzuje nadmierna masa ciała oraz wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe lub występowanie chorób sercowo-naczyniowych. Po wejściu na rynek doustnego semaglutydu można dodać do tej grupy także pacjentów, którzy obawiają się leków iniekcyjnych. Warto pamiętać, że uwzględnienie preferencji pacjenta może zwiększać prawdopodobieństwo przestrzegania zaleceń, co jest niezwykle istotne dla powodzenia terapii cukrzycy [17].

Skuteczność i bezpieczeństwo analogów GLP-1

Agoniści receptora GLP-1 należą do najbardziej skutecznych leków normalizujących stężenie glukozy we krwi. Leki z tej grupy obniżają wartość HbA1c o 0,7–1,9% w monoterapii, co czyni je równie skutecznymi jak insulina, a nawet bardziej skutecznymi w wybranych grupach pacjentów [18]. Przy wysokiej skuteczności analogi GLP-1 są również lekami uznawanymi za bardzo bezpieczne, o niskim ryzyku wywołania hipoglikemii. Najczęstsze działania niepożądane analogów GLP-1 to zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, bóle brzucha, wymioty, biegunka, zaparcia oraz zmniejszenie apetytu. W rzadkich przypadkach mogą wystąpić gastropareza i zapalenie trzustki [19]. Przy podaniu podskórnym możliwe są również reakcje miejscowe w miejscu podania. Większość działań niepożądanych jest przejściowa i występuje na początku leczenia [20].

Doustny semaglutyd w leczeniu cukrzycy typu 2 na podstawie badań klinicznych

W ramach badań PIONEER (Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment) przeanalizowano liczną grupę pacjentów, oceniając skuteczność i bezpieczeństwo doustnego semaglutydu w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 w różnych warunkach klinicznych. Poniżej dokonano przeglądu badań i ich najważniejszych wyników (tab. 1).
W badaniu PIONEER 1 oceniano skuteczność doustnego semaglutydu w dawce 3, 7 lub 14 mg w monoterapii w porównaniu z placebo u pacjentów z rozpoznaną cukrzycą typu 2 niewystarczająco kontrolowaną przez dietę i aktywność fizyczną. Do badania włączono 703 osoby. Badanie prowadzone przez 26 tygodni wykazało, że przyjmowanie doustnie semaglutydu powoduje istotne obniżenie wartości HbA1c względem placebo dla dawek 3, 7 i 14 mg, odpowiednio o 0,7% (–7 mmol/mol), 1,2% (–14 mmol/mol) i 1,4% (–16 mmol/mol). Ponadto semaglutyd w dawce 14 mg powodował obniżenie masy ciała o 4,1 kg (o 2,6 kg więcej niż placebo). Podczas stosowania tego leku udokumentowano profil bezpieczeństwa zgodny z innymi agonistami receptora GLP-1 [21].
Badanie PIONEER 2 porównywało zastosowanie doustnego semaglutydu i jednego z inhibitorów SGLT2 – empagliflozyny – u pacjentów z rozpoznaną cukrzycą typu 2 dotychczas przyjmujących metforminę, u których nie pozwalała ona na wystarczającą kontrolę cukrzycy. Badanie przeprowadzono na grupie 822 pacjentów, spośród których 412 stosowało semaglutyd w dawce 14 mg, natomiast 410 empagliflozynę w dawce 25 mg. Oceniano redukcję wartości HbA1c oraz redukcję masy ciała w 26. i 52. tygodniu badania. Wykazano (trail product estimand), że w 26. tygodniu semaglutyd miał większą skuteczność w redukcji wartości HbA1c w porównaniu z empagliflozyną, natomiast redukcja masy ciała w tym okresie była porównywalna w obu grupach. U pacjentów stosujących empagliflozynę zauważono stabilizację spadku masy ciała ok. 26. tygodnia, natomiast u pacjentów stosujących semaglutyd wykazano kontynuację redukcji masy ciała do 38. tygodnia. W 52. tygodniu badania stwierdzono, że semaglutyd stosowany doustnie istotnie obniżył wartość HbA1c oraz masę ciała – odpowiednio o 0,5% oraz o 0,9 kg w porównaniu z empagliflozyną. U pacjentów, u których zaprzestano podawania doustnego semaglutydu, nie wykazano skuteczności innego dodatkowego leku stosowanego w cukrzycy w redukcji masy ciała, natomiast zastąpienie empagliflozyny analogiem receptora GLP-1 pozwalało zaobserwować dalszą redukcję masy ciała w tej grupie [22].
Kolejne badanie, PIONEER 3, obejmowało grupę pacjentów z rozpoznaną cukrzycą typu 2, którzy pomimo stosowania metforminy w monoterapii lub w połączeniu z pochodną sulfonylomocznika nie osiągnęli kontroli cukrzycy. W tej grupie chorych do leczenia włączono doustny semaglutyd lub sitagliptynę oraz analizowano ich wpływ na kontrolę cukrzycy przez ocenę wartości HbA1c oraz redukcji masy ciała po 26, 52 i 78 tygodniach. Badanie przeprowadzono na grupie 1864 pacjentów, których podzielono na podgrupy, przyjmujące semaglutyd w dawce 3, 7, 14 mg lub sitagliptynę, przy czym połowa każdej z tych podgrup dotychczas stosowała metforminę w monoterapii, a druga połowa metforminę w połączeniu z pochodną sulfonylomocznika. Wykazano, że doustny semaglutyd w dawce 7 i 14 mg istotnie obniżył HbA1c oraz masę ciała w 26. tygodniu stosowania względem sitagliptyny. W tym samym czasie nie wykazano podobnej skuteczności semaglutydu w dawce 3 mg. W ocenie w 78. tygodniu oba te punkty kontrolne były istotnie obniżone u chorych stosujących semaglutyd w dawce 14 mg w porównaniu z sitagliptyną 100 mg, odpowiednio o 0,7% oraz o 2,4 kg (trial product estimand). Glikemia na czczo oceniana w 26. i 78. tygodniu badania była istotnie niższa u osób stosujących semaglutyd 14 mg w porównaniu ze stosującymi sitagliptynę. Wśród pacjentów przyjmujących semaglutyd w dawce 7 i 14 mg większość osiągnęła wartość HbA1c poniżej 7% oraz redukcję masy ciała o minimum 5% względem wyjściowej. Wykazano również mniejszą potrzebę korzystania z leków ratunkowych obniżających glikemię w grupie chorych stosujących semaglutyd w dawkach 7 i 14 mg [23].
Badanie PIONEER 4 oceniało skuteczność doustnego semaglutydu w porównaniu z liraglutydem podawanym podskórnie oraz placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2. Do badania włączono 711 pacjentów z rozpoznaną cukrzycą typu 2, u których HbA1c miała wartość 7–9,5% przy stosowaniu metforminy w dawce ≥ 1500 mg lub maksymalnej tolerowanej w monoterapii albo w połączeniu z inhibitorem SGLT2. W grupie tych pacjentów włączono doustny semaglutyd lub liraglutyd w iniekcji podskórnej, lub placebo i oceniano ich skuteczność w 26. i 52. tygodniu badania. Stosowanie doustnego semaglutydu wykazało nie mniejszą skuteczność w redukcji HbA1c ocenianej w 26. tygodniu w porównaniu z podskórnie podawanym liraglutydem. Oba leki były bardziej skuteczne od placebo. Doustny semaglutyd wykazał wyższą skuteczność w redukcji masy ciała ocenianej w 26. tygodniu badania. W 52. tygodniu ponownie oceniano redukcję wartości HbA1c oraz masę ciała i zaobserwowano większą redukcję obu parametrów u pacjentów stosujących doustny semaglutyd (treatment policy estimand). Redukcja wartości HbA1c była szybsza w przypadku podskórnego liraglutydu, jednak jest to prawdopodobnie związane z szybszą eskalacją dawki tego leku. Oceniano również glikemię na czczo, która w 26. tygodniu była istotnie niższa u pacjentów stosujących doustny semaglutyd niż u pacjentów stosujących placebo, natomiast w 52. tygodniu była niższa względem zarówno placebo, jak i podskórnego liraglutydu. Bezpieczeństwo i tolerancja doustnego semaglutydu okazały się porównywalne względem podskórnie podawanego liraglutydu [24].
W badaniu PIONEER 5 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo doustnego semaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewydolnością nerek z GFR 30–59 ml/min/1,73 m², którzy w ciągu poprzednich 90 dni stosowali metforminę lub pochodną sulfonylomocznika w monoterapii albo jednocześ­nie lub insulinę w monoterapii albo w połączeniu z metforminą. U 324 pacjentów z tej grupy do dotychczasowej terapii cukrzycy dodano doustny semaglutyd lub placebo. W 26. tygodniu badania doustny semaglutyd był bardziej skuteczny w redukcji HbA1c oraz masy ciała. W grupie pacjentów, którzy stosowali doustny semaglutyd, u większej liczby osób zaobserwowano redukcję HbA1c poniżej 7% bez epizodów objawowej hipoglikemii. U osób stosujących doustny semaglutyd wartości glikemii na czczo, wskaźnika masy ciała i obwodu talii uległy poprawie. Wyniki badania są zgodne z odpowiadającymi badaniami przeprowadzanymi u pacjentów z cukrzycą typu 2 z prawidłową czynnością nerek. Doustny semaglutyd wykazał akceptowalny poziom bezpieczeństwa i tolerancji u większości pacjentów. Chociaż więcej działań niepożądanych zaobserwowano u pacjentów stosujących doustny semaglutyd, to były one przejściowe i dotyczyły zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Zgromadzone dane sugerują działanie nefroprotekcyjne leku – w przeprowadzonym badaniu zaobserwowano redukcję UACR, który jest wskaźnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego i uszkodzenia nerek. Ponadto u pacjentów stosujących doustny semaglutyd zaobserwowano redukcję średnich wartości ciśnienia tętniczego krwi [25].
Do tej pory przeprowadzone badania typu CVOT (cardiovascular outcomes trials) wykazały, że analogi GLP-1 w formie podskórnej mają działanie redukujące ryzyko sercowo-naczyniowe [26–28]. Dlatego podobne badanie – PIONEER 6 – przeprowadzono dla oceny bezpieczeństwa kardiologicznego doustnego semaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Celem było wykazanie, że lek nie zwiększa ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniu wzięło udział 3183 pacjentów w wieku co najmniej 50 lat z chorobą sercowo-naczyniową lub przewlekłą chorobą nerek albo w wieku co najmniej 60 lat z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Uczestników losowo przydzielono do grupy otrzymującej doustny semaglutyd (14 mg na dobę) lub placebo, a mediana czasu trwania badania wynosiła 15,9 miesiąca. Pierwszorzędowym punktem końcowym w analizie było pierwsze wystąpienie poważnego niepożądanego zdarzenia sercowo-naczyniowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał serca lub niezakończony zgonem udar mózgu). Wyniki wykazały, że semaglutyd nie zwiększał ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo. Liczba pierwszorzędowych punktów końcowych, a także całkowita śmiertelność były mniejsze w grupie semaglutydu, odpowiednio 3,8% vs 4,8% oraz 1,4% vs 2,8%. Doustny semaglutyd wykazywał również korzyści metaboliczne, w tym redukcję HbA1c średnio o 1,0% w porównaniu z 0,3% w grupie placebo, a także spadek masy ciała średnio o 4,2 kg w porównaniu z 0,8 kg w grupie placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności (2,9%), wymioty (1,5%) i biegunka (1,4%). Większa liczba pacjentów w grupie semaglutydu przerwała leczenie z powodu działań niepożądanych (11,6% vs 6,5% w grupie placebo) [29].
W ramach PIONEER 7 przeprowadzono badanie na pacjentach z rozpoznaną cukrzycą typu 2, którzy pomimo stosowania jednego lub dwóch leków obniżających glikemię (metforminy, pochodnych sulfonylomocznika, inhibitorów SGLT2 lub tiazolidynedionów) nie byli w stanie osiągnąć kontroli cukrzycy. W badaniu wzięło udział 504 pacjentów, u których dołączono do leczenia doustny semaglutyd w modyfikowanej dawce lub sitagliptynę oraz porównywano ich skuteczność i bezpieczeństwo. Dawkę leku zmieniano w zależności od skuteczności i bezpieczeństwa. Wykazano większą skuteczność doustnego semaglutydu w redukcji HbA1c oraz redukcji masy ciała u pacjentów, którzy stosowali doustny semaglutyd w porównaniu z sitagliptyną. W badanych grupach dwukrotnie więcej pacjentów spośród chorych, u których włączono sitagliptynę, wymagało zastosowania dodatkowych leków obniżających glikemię. Skuteczność i bezpieczeństwo semaglutydu były podobne do wyników przedstawionych w innych badaniach. W trakcie badania wystąpiło kilka epizodów hipoglikemii, jednak większość z nich u pacjentów, którzy stosowali również pochodną sulfonylomocznika. Wykazano większą liczbę działań niepożądanych u pacjentów stosujących semaglutyd – były to głównie zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Z badania płynie wniosek, że indywidualnie ustalane dawki leku mogą wpłynąć na zmniejszenie występowania działań niepożądanych oraz minimalizują ryzyko odstawienia leku przez pacjenta [30].
W badaniu PIONEER 8 oceniano skuteczność włączenia semaglutydu do terapii pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy pomimo stosowania insuliny nie osiągnęli kontroli choroby. Do badania zakwalifikowano 731 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy dotychczas stosowali insulinę w monoterapii lub w połączeniu z metforminą. Na początku badania zalecono pacjentom redukcję dawki insuliny o 20%, którą utrzymano przez pierwsze 8 tygodni. Między 9. a 26. tygodniem pacjenci mogli zwiększyć dawkę, jednak nie przekraczając dawki stosowanej przed włączeniem do badania, natomiast po tym czasie mogli już dowolnie modyfikować dawkowanie insuliny. W 52. tygodniu badania oceniono dawkowanie insuliny i zaobserwowano, że dawka została zredukowana u pacjentów, którzy stosowali semaglutyd w dawce 7 lub 14 mg. Wykazano, że doustny semaglutyd jest bardziej skuteczny w redukcji HbA1c, której wartość zależy od stosowanej dawki leku, a także pozwala na lepszą kontrolę glikemii pomimo stosowania niższych dziennych dawek insuliny. Ponadto wśród osób stosujących doustny semaglutyd była większa grupa pacjentów, którzy osiągnęli wartości HbA1c poniżej 7% oraz 6,5% bez obecności epizodów hipoglikemii i bez wzrostu masy ciała. Skuteczność redukcji HbA1c oraz masy ciała w grupie pacjentów stosujących doustny semaglutyd jest porównywalna z poprzednimi badaniami, pomimo bardziej zaawansowanego stadium choroby. W porównaniu z placebo doustny semaglutyd w każdej z ocenianych dawek okazał się skuteczniejszy w redukcji masy ciała. Co więcej, większa liczba pacjentów stosujących doustny semaglutyd osiąg­nęła redukcję masy ciała na poziomie minimum 5%. Profil bezpieczeństwa doustnego semaglutydu był porównywalny z profilem innych agonistów receptora GLP-1. Zaobserwowano również istotną statystycznie redukcję stężenia całkowitego cholesterolu u pacjentów, którzy stosowali semaglutyd we wszystkich ocenianych dawkach w 26. tygodniu oraz semaglutyd w dawkach 7 i 14 mg w 52. tygodniu badania względem placebo. U niewielkiej liczby pacjentów zaobserwowano epizody hipoglikemii, które występowały najczęściej u osób stosujących insulinę w formie bolusów. Semaglutyd w porównaniu z placebo spowodował podwyższenie tętna u pacjentów w ocenie dokonanej w tygodniu 26. i 52. Do najczęstszych działań niepożądanych należały zaburzenia żołądkowo-jelitowe zależne od eskalacji dawki leku. Wnioski wynikające z badania są podobne do wniosków z badań nad semaglutydem podawanym podskórnie [31]. Doustny semaglutyd stosowany jako dodatkowy lek u osób z cukrzycą typu 2, u których nie osiągnięto kontroli metabolicznej pomimo stosowania insuliny w monoterapii lub w połączeniu z metforminą, wpływa na poprawę kontroli glikemii i redukcję masy ciała bez wzrostu ryzyka hipoglikemii [32].

Podsumowanie

Doustny semaglutyd stanowi ważną opcję w leczeniu cukrzycy typu 2. Łączy wysoką skuteczność w kontroli glikemii i redukcji masy ciała z wygodą stosowania. Analogi GLP-1 należy zawsze rozważyć jako leki pierwszego wyboru w leczeniu cukrzycy typu 2 u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, ponieważ wykazują działanie redukujące ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Stosowanie agonistów GLP-1 jest także wskazane u osób z nadwagą lub otyłością, ponieważ wspomaga redukcję masy ciała, co wpływa na poprawę glikemii i zmniejszenie ryzyka powikłań cukrzycy. Semaglutyd w tabletkach włączony do terapii na początkowym etapie cukrzycy typu 2 może ograniczyć czynniki ryzyka tych powikłań. Jest szczególnie odpowiedni dla pacjentów, którzy preferują terapię doustną lub mają trudności z akceptacją terapii iniekcyjnej. Jego wybór zwiększa szanse na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Warto go włączyć również u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy mają trudności z kontrolowaniem glikemii mimo stosowania diety, aktywności fizycznej i leków doustnych, takich jak metformina czy pochodne sulfonylomocznika (rozważając zmniejszenie ich dawki w celu unikania ryzyka hipoglikemii). Badania wskazują, że agoniści receptora GLP-1 stanowią skuteczną metodę eskalacji leczenia u pacjentów, którzy nie mogą osiągnąć lub utrzymać docelowej wartości HbA1c. Doustny semaglutyd pozwala także na poprawę kontroli cukrzycy oraz redukcję dawki insuliny u chorych stosujących insulinoterapię. Lek jest skuteczny i bezpieczny u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek z GFR 30–59 ml/min/1,73 m² – wykazuje potencjalne dodatkowe działanie nefroprotekcyjne.

Piśmiennictwo