Miejsce flozyn w terapii – od cukrzycy po zespół sercowo-naczyniowo-nerkowo--metaboliczny. Spojrzenie kardiologa

Wprowadzenie

Co powinno być wyzwaniem w leczeniu w roku 2025? Co my, lekarze, powinniśmy zrobić? Jak leczyć, aby wpłynąć nie tylko na długość życia naszych pacjentów, lecz także na jego jakość? Artykuł przedstawia kardiologiczne spojrzenie na leczenie pacjentów z cukrzycą typu 2.
Wszyscy lekarze praktycy doskonale wiedzą, że zajmując się pacjentem z cukrzycą typu 2, należy zwrócić uwagę na wszystkie występujące u niego czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Współwystępujące u pacjenta z cukrzycą typu 2 zagrożenia metaboliczno-nerkowo-sercowe wpisują się w nowoczesne definicje zespołu metabolicznego (ZM). W 2022 r. polskie towarzystwa naukowe podkreśliły znaczenie definiowania ZM jako konsekwencji metabolicznych otyłości prowadzącej do powikłań narządowych i chorób układu sercowo-naczyniowego [1]. Z kolei American Heart Association (AHA) wprowadziło pojęcie zespołu sercowo-naczyniowo-nerkowo-metabolicznego (cardiovascular-kidney-metabolic – CKM), określając go jako zaburzenie wynikające z powiązań między otyłością, cukrzycą, przewlekłą chorobą nerek a chorobami sercowo-naczyniowymi [2, 3].
Biorąc pod uwagę współwystępowanie u pacjentów z cukrzycą typu 2 innych czynników prowadzących do powikłań sercowo-naczyniowych, należy zatem już od momentu rozpoznania cukrzycy wdrożyć optymalne leczenie. Optymalne leczenie to takie, które będzie się przyczyniało do zmniejszania częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowo-nerkowych u pacjentów z cukrzycą typu 2. Poniżej przedstawiamy argumenty za stosowaniem flozyn u pacjentów z cukrzycą typu 2 już od momentu jej rozpoznania na przykładzie dapagliflozyny.

Mechanizm działania flozyn

Flozyny to leki przeciwhiperglikemiczne o innowacyjnym działaniu, przynoszące rozległe korzyści metaboliczne, nerkowe i sercowo-naczyniowe (ryc. 1). Mechanizm ich działania polega na hamowaniu kotransportera glukozowo-sodowego 2 (sodiumglucose cotransporter 2 – SGLT2) w proksymalnym kanaliku nerkowym, co prowadzi do zmniejszenia wchłaniania zwrotnego sodu oraz glukozy i skutkuje ich większą utratą przez mocz. Dziennie może to oznaczać utratę do 100 g glukozy, czyli równowartości 200–300 kcal. Taki proces napędza natriurezę i glukozową diurezę osmotyczną, co wpływa na poprawę kontroli glikemii, ciśnienia krwi, masy ciała, profilu lipidowego oraz funkcji nerek [4–7].
Korzyści ze stosowania inhibitorów SGLT2 wykraczają jednak poza tradycyjne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Różnorodne badania wskazują na dodatkowe mechanizmy, dzięki którym te leki mogą korzystnie wpływać zarówno pośrednio, jak i bezpośrednio na układ sercowo-naczyniowy i nerki (ryc. 1, tab. 1) [4].
Wiele z tych procesów zaobserwowano głównie w modelach zwierzęcych, dlatego niezbędne są dalsze badania na ludziach [8]. Interesujące obserwacje dotyczą pozytywnego wpływu dapagliflozyny, również w połączeniu z eksenatydem, na zmniejszenie stłuszczenia i zwłóknienia wątroby, które jest jednym z powikłań zespołu metabolicznego [9, 10]. Należy podkreślić, że stłuszczeniowa choroba wątroby sama w sobie zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe, i tak już podwyższone u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Korzyści kardiologiczne płynące ze stosowania flozyn u pacjentów z cukrzycą typu 2

Flozyny, szczególnie dapagliflozyna, przynoszą wiele korzyści terapeutycznych u pacjentów z niewydolnością serca zarówno z zachowaną, jak i obniżoną frakcją wyrzutową. Co istotne, działanie dapagliflozyny jest korzystne niezależnie od wartości frakcji wyrzutowej serca. Badania wykazały, że leczenie dapagliflozyną pacjentów z niewydolnością serca, u których frakcja wyrzutowa wynosiła 40% lub mniej, jest związane z obniżeniem ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych [11].
Analizy kliniczne wskazują wiele kardioprotekcyjnych właściwości dapagliflozyny (tab. 2) [12–19]. Dane tych badań jednoznacznie pokazują, że dapagliflozyna ma pozytywny wpływ na funkcję serca oraz występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w zróżnicowanych warunkach klinicznych.
Czy rozpoczęcie leczenia przeciwhiperglikemicznego flozyną u chorych na cukrzycę typu 2 przełoży się na rokowanie sercowo-naczyniowe?
Oceniając korzyści z rozpoczęcia leczenia cukrzycy flozynami, prześledziliśmy badania oparte na informacjach z baz danych medycznych (real world – codzienna praktyka) porównujące rozpoczęcie terapii cukrzycy od flozyny z rozpoczęciem od gliptyny.

Korzyści sercowo-naczyniowe i śmiertelność

Stosowanie inhibitorów SGLT2 wiąże się ze znacznie niższym ryzykiem hospitalizacji z powodu niewydolności serca, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu w porównaniu ze stosowaniem inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (dipeptidyl peptidase 4 – DPP-4) [8, 20–22]. D’Andrea i wsp. w swoim badaniu wykazli 15-procentowe zmniejszenie liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawał serca, udar mózgu oraz zgon) oraz 26-procentowe zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów rozpoczynających leczenie cukrzycy inhibitorem SGLT2 w porównaniu z pacjentami rozpoczynającymi leczenie cukrzycy inhibitorami DPP-4 (ryc. 2) [20]. Sugeruje to silne działanie ochronne inhibitorów SGLT2 na układ sercowo-naczyniowy. Wybór leku przeciwhiperglikemicznego u pacjenta z cukrzycą może zatem zdeterminować jego dalsze losy i poprawić rokowanie sercowo-naczyniowe.

Nefroprotekcja

Rozpoczęcie terapii inhibitorami SGLT2 znacznie obniża ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z nerkami w porównaniu z rozpoczęciem leczenia od inhibitorów DPP-4, co podkreśla korzyści ze stosowania inhibitorów SGLT2 w zakresie ochrony nerek (ryc. 3) [23].

Korzyści metaboliczne

Inhibitory SGLT2, stosowane samodzielnie lub w połączeniu z inhibitorami DPP-4, pozwalają uzyskać większe obniżenie poziomu HbA1c i masy ciała w porównaniu z samymi inhibitorami DPP-4 [22, 24]. Wskazuje to na lepszą kontrolę glikemii i kontrolę masy ciała za pomocą inhibitorów SGLT2.

Dodatkowe korzyści

Stosowanie inhibitorów SGLT2 wiąże się z niższym ryzykiem rozwoju dny moczanowej i mniejszą śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny w porównaniu z inhibitorami DPP-4 [25].

Flozyny w terapii cukrzycy u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową

Obowiązujące wytyczne kardiologiczne wskazują jasno, że u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową na podłożu miażdżycy, niezależnie od kontroli glikemii i stosowania innych leków przeciwhiperglikemicznych, w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych należy zastosować [26, 27]:
• inhibitor SGLT2 (klasa I, poziom wiarygodności danych A),
• analog receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (glucagon-like peptide 1 – GLP-1) (klasa I, poziom wiarygodności danych A).
Należy podkreślić, że wytyczne wskazują inhibitory SGLT2 i analogi receptora GLP-1 równorzędnie, nie preferując żadnej z tych grup leków. Pacjent z chorobą sercowo-naczyniową na podłożu miażdżycy odniesie korzyści zarówno z zastosowania flozyny, jak i analogu receptora GLP-1 [26, 27].

Podsumowanie

Pacjenci z cukrzycą typu 2 są obciążeni wyższym ryzykiem występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych na podłożu miażdżycy i przewlekłej niewydolności nerek w porównaniu z osobami bez cukrzycy. Z kardiologicznego punktu widzenia ważne jest, aby u pacjentów z cukrzycą typu 2 jak najszybciej włączyć leczenie, które nie tylko przełoży się na kontrolę glikemii, lecz także wpłynie na obniżenie ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowo-nerkowych. Taką terapią będzie stosowanie inhibitorów SGLT2 z uwagi na znaczące korzyści sercowo-naczyniowe, nerkowe i metaboliczne (ryc. 4) [7]. Dowody z badań klinicznych znajdują potwierdzenie w praktyce. W badaniach opartych na danych z codziennej praktyki klinicznej rozpoczęcie leczenia cukrzycy typu 2 flozynami w porównaniu z rozpoczęciem leczenia gliptynami wiąże się z korzyściami sercowo-naczyniowymi i nerkowymi. Podsumowując – flozyny stanowią podstawę terapii cukrzycy typu 2, tak jak inhibitory konwertazy angiotensyny podstawę terapii chorób układu sercowo-naczyniowego.

Piśmiennictwo