Pojęcie mikroangiopatii zakrzepowej obejmuje szereg zespołów kliniczno-patologicznych, w przebiegu których dochodzi do powstania zmian zakrzepowych i strukturalnych w drobnych naczyniach różnych narządów, w tym m.in. w nerkach.
W rozdziale omówione zostaną następujące zespoły:
• zespół hemolityczno-mocznicowy (hemolytic-uremic syndrome – HUS),
• zakrzepowa plamica małopłytkowa (thrombotic thrombocytopenic purpura – TTP),
• zespół antyfosfolipidowy (antiphospholipid syndrome – APS),
• stan przedrzucawkowy i rzucawka (preeclampsia, eclampsia),
• zespół wykrzepiania śródnaczyniowego (disseminated intravascular coagulation – DIC).
W nasilonej postaci zespoły te przebiegają z charakterystycznymi zaburzeniami laboratoryjnymi wyszczególnionymi w tabeli I.
W części przypadków nasilenie wykrzepiania jest na tyle niewielkie, że proces ten nie wywołuje typowych objawów w postaci trombocytopenii, niedokrwistości hemolitycznej, zwiększonego stężenia LDL czy zmniejszenia stężenia haptoglobiny, a w obrazie klinicznym dominują niespecyficzne objawy zaburzenia czynności narządów, w których lokalizują się zmiany mikroangiopatyczne.
W przypadkach, w których mikroangiopatia zakrzepowa rozwija się w nerkach, wiodącym objawem klinicznym jest zwykle powolne narastanie kreatyninemii, białkomocz i krwinkomocz. W przypadkach, w których proces mikroangiopatii prowadzi do rozwoju rozlanego zdwojenia okonturowania kapilar kłębuszkowych, wiodącym objawem klinicznym może być zespół nerczycowy.
Różnicowanie typów mikroangiopatii wyłącznie na podstawie badania mikroskopowego jest bardzo trudne, ze względu na podobieństwa w ich morfologii. W fazie ostrej do zmian typowych dla wszystkich omawianych typów mikroangiopatii zalicza się obecność zakrzepów w świetle kapilar i mezangiolizę (ryc. 1.–6.). Dla HUS, TTP i zespołu antyfosfolipidowego bardziej typowe jest występowanie obrzmienia rejonu podśródbłonkowego (ryc. 7. i 8.), podczas gdy w przebiegu stanu przedrzucawkowego i rzucawki częściej dochodzi do obrzęku samego śródbłonka z formowaniem charakterystycznych wypustek (ryc. 9.–11.). W przebiegu HUS, TTP i zespołu antyfosfolipidowego do typowych zmian w naczyniach tętniczych należą: obrzmienie rejonu podśródbłonkowego arterioli, mukoidne pogrubienie błony wewnętrznej tętnic, niekiedy także obecność zakrzepów i odcinkowej martwicy włóknikowatej (ryc. 12.–16.).
W fazie przewlekłej HUS, TTP, zespołu antyfosfolipidowego, a także stanu przedrzucawkowego i rzucawki typową zmianą rozwijającą się w kłębuszkach jest zdwojenie okonturowania kapilar (ryc. 17.), współistniejące niekiedy z przewlekłymi zmianami niedokrwiennymi (ryc. 18.). Z kolei w naczyniach tętniczych dochodzi do rozwoju zmian sklerotycznych i szklistych. W fazie formowania zmiany te mają charakter proliferacyjny (bogatokomórkowa, młoda tkanka łączna), z czasem stają się ubogokomórkowymi, wysyconymi białkami macierzy pozakomórkowej bliznami naczyniowymi, których obraz mikroskopowy niczym nie różni się od klasycznej arteriosklerozy i arteriolosklerozy (ryc. 19.–23.). Obecność tych zmian wiąże się z często znaczącą, niekiedy niemal pełną obliteracją światła naczyniowego, czego efektem jest niedokrwienie otaczającego miąższu. Bezpośrednim skutkiem znaczącej redukcji światła tętnic jest postępujące włóknienie zrębu i zanik cewek nerkowych, podczas gdy okluzja arterioli prowadzi do rozwoju zmian typu przewlekłego niedokrwienia, a następnie twardnienia pęczków naczyniowych kłębuszków nerkowych. Obraz mikroskopowy przewlekłej, nieaktywnej mikroangiopatii zakrzepowej przyjmuje ostatecznie postać naczyniopochodnego twardnienia nerek.
Jednym z parametrów pomocnych w różnicowaniu różnych form mikroangiopatii jest określenie zawartości włóknika w zakrzepach za pomocą badania immunohistochemicznego lub barwienia kwasem fosforowolframowym z hematoksyliną (phosphotungstic acid-hematoxylin – PTAH). W przypadku HUS, TTP oraz stanu przedrzucawkowego lub rzucawki zakrzepy są bogatopłytkowe, natomiast w APS i DIC głównie włóknikowe.
W tabeli II przedstawiono podstawowe dane dotyczące etiopatogenezy omawianych typów mikroangiopatii zakrzepowych.
1. Zespół hemolityczno-mocznicowy
1.1. Obraz kliniczny
Faza ostra HUS charakteryzuje się współwystępowaniem mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej i ostrej niewydolności nerek (charakterystyczne dla tego zespołu odchylenia laboratoryjne przedstawiono w tabeli I).
W fazie przewlekłej w obrazie klinicznym mogą dominować objawy wtórnej, przewlekłej nefropatii charakteryzującej się występowaniem białkomoczu, krwinkomoczu i niewydolnością nerek. 1.2. Obraz mikroskopowy
Zmiany występują w kapilarach kłębuszkowych i/lub w arteriolach, niekiedy także w tętnicach.
W fazie ostrej:
• zakrzepy z dominacją płytek,
• obrzmienie rejonu podśródbłonkowego kapilar,
• mezangioliza w kłębuszkach, niekiedy z tworzeniem mikrotętniaków,
• niekiedy obecność półksiężyców komórkowych w części kłębuszków,
• martwica włóknikowata ścian arterioli,
• cytoliza komórek mięśniówki gładkiej w ścianach arterioli,
• myksoidne (mukoidne) pogrubienie błony wewnętrznej tętnic,
• obecność schistocytów w obrębie pogrubiałej ściany arterioli i tętnic.
W fazie ostrej niewydolność nerek jest przede wszystkim wtórna do upośledzenia przepływu krwi tętniczej przez zmienione tętnice, arteriole i kłębuszki, a niekiedy także przez współistniejące ostre uszkodzenie nabłonka cewkowego.
W fazie przewlekłej:
• zdwojenie okonturowania kapilar kłębuszkowych,
• ogniskowe segmentalne twardnienie kłębuszków,
• obkurczenie pęczków naczyniowych kłębuszków współistniejące z pofałdowaniem okonturowania kapilar (przewlekłe zmiany niedokrwienne),
• sklerotyzacja rejonu podśródbłonkowego w arteriolach,
• szkliwienie arterioli,
• sklerotyzacja błony wewnętrznej tętnic. Obecność białkomoczu jest zwykle wtórna do przebudowy pęczka naczyniowego kłębuszków (zdwojenia okonturowania kapilar, wtórnego ogniskowego segmentalnego ich twardnienia). W fazie przewlekłej niewydolność nerek jest natomiast przede wszystkim wtórna do arteriosklerozy i arteriolosklerozy, włóknienia zrębu i zaniku cewek nerkowych. 1.3. Rozpoznanie różnicowe
Zakrzepowa plamica małopłytkowa i DIC – cechą odróżniającą HUS od dwóch wymienionych typów mikroangiopatii zakrzepowej są mikroskopowe cechy uszkodzenia ścian naczyń krwionośnych, także w miejscach, w których nie występują zmiany zakrzepowe. W HUS zakrzepy są bogatopłytkowe, a w DIC włóknikowe (pozytywna reakcja barwna w barwieniu PTAH). Błoniasto-rozplemowe zapalenie kłębuszków nerkowych i uszkodzenie błoniasto-rozplemowe w przebiegu paraproteinemii – w HUS nie występują złogi kompleksów immunologicznych ani złogi paraprotein w kłębuszkach nerkowych. 2. Zakrzepowa plamica małopłytkowa
2.1. Obraz kliniczny
W fazie ostrej TTP klasyczny zespół objawów obejmuje gorączkę, niedokrwistość hemolityczną, małopłytkowość, zaburzenia neurologiczne i uszkodzenie nerek, zwykle niewielkiego stopnia (charakterystyczne dla tego zespołu odchylenia laboratoryjne przedstawiono w tabeli I). W fazie przewlekłej zmiany są podobne, jak w HUS, choć zwykle mniej nasilone. 2.2. Obraz mikroskopowy
Zmiany występują w arteriolach, tętnicach międzypłacikowych, w kapilarach kłębuszkowych.
W fazie ostrej:
• zakrzepy z dominacją płytek. W fazie przewlekłej:
• obecność tzw. ciałek glomeruloidnych (ang. glomeruloid body) powstających w wyniku nasilonej proliferacji komórek śródbłonka sąsiadujących z zakrzepem,
• sklerotyzacja rejonu podśródbłonkowego w arteriolach,
• szkliwienie arterioli,
• sklerotyzacja błony wewnętrznej tętnic,
• niekiedy zdwojenie okonturowania kapilar kłębuszkowych,
• ogniskowe segmentalne twardnienie kłębuszków,
• obkurczenie pęczków naczyniowych kłębuszków współistniejące z pofałdowaniem okonturowania kapilar (przewlekłe zmiany niedokrwienne). 2.3. Rozpoznanie różnicowe
W porównaniu z HUS, w przebiegu TTP biochemiczne objawy hemolizy są mniej nasilone, rzadziej rozwija się niewydolność nerek, częściej dochodzi do rozwoju objawów neurologicznych. 3. Zespół antyfosfolipidowy
3.1. Obraz kliniczny
Rozpoznanie APS wymaga wykazania obecności przeciwciał antykardiolipinowych i/lub antykoagulantu toczniowego oraz co najmniej jednego typowego dla tego zespołu objawu klinicznego:
• zakrzepicy tętniczej lub żylnej (najczęściej zakrzepica tętnic mózgowia, zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych) i/lub
• patologii ciąży w postaci poronienia, obumarcia płodu lub przedwczesnego porodu (przed 35. tygodniem ciąży).
W fazie przewlekłej w obrazie klinicznym mogą dominować objawy wtórnej, przewlekłej nefropatii charakteryzującej się występowaniem białkomoczu, krwinkomoczu, i niewydolnością nerek. 3.2. Obraz mikroskopowy
Zmiany występują w kapilarach kłębuszkowych, arteriolach i tętnicach.
W fazie ostrej:
• zakrzepy z dominacją włóknika,
• poszerzenie rejonu podśródbłonkowego w kapilarach kłębuszkowych i arteriolach,
• mukoidne pogrubienie błony wewnętrznej w tętnicach.
W fazie przewlekłej:
• sklerotyzacja rejonu podśródbłonkowego w arteriolach,
• szkliwienie arterioli,
• sklerotyzacja błony wewnętrznej tętnic,
• niekiedy zdwojenie okonturowania kapilar kłębuszkowych,
• ogniskowe segmentalne twardnienie kłębuszków,
• obkurczenie pęczków naczyniowych kłębuszków współistniejące z pofałdowaniem okonturowania kapilar (przewlekłe zmiany niedokrwienne).
Obecność białkomoczu jest zwykle wtórna do przebudowy pęczka naczyniowego kłębuszków (zdwojenia okonturowania kapilar, wtórnego ogniskowego segmentalnego ich twardnienia). Niewydolność nerek jest natomiast przede wszystkim wtórna do arteriosklerozy i arteriolosklerozy, włóknienia zrębu i zaniku cewek nerkowych. 3.3. Różnicowanie
Obejmuje przede wszystkim HUS – w przypadkach, w których zmianom zakrzepowym towarzyszą cechy uszkodzenia ściany naczyniowej (obrzmienie rejonu podśródbłonkowego naczyń, zdwojenie okonturowania kapilar kłębuszkowych). 4. Rzucawka i stan przedrzucawkowy
4.1. Obraz kliniczny
Zmiany o tym charakterze występują w 3. trymestrze ciąży. Charakterystyczną cechą kliniczną zatrucia ciążowego jest współistnienie nadciśnienia tętniczego oraz białkomoczu (w ilości przekraczającej 300 mg/dobę).
Rozwój zmian przewlekłych w kłębuszkach (zdwojenie okonturowania kapilar, niekiedy także ogniskowe segmentalne twardnienie kłębuszków) prowadzi do utrwalenia się masywnego białkomoczu. W przypadku utrzymywania się ostrych zmian mikroangiopatycznych białkomocz może współistnieć z krwinkomoczem.
Stan przedrzucawkowy i rzucawka mogą współistnieć z innymi powikłaniami ciąży: z zespołem HELLP, jak również z zespołem hemolityczno-mocznicowym, który rozwija się niekiedy już po porodzie. 4.2. Obraz mikroskopowy
Zmiany występują wyłącznie w kapilarach kłębuszkowych.
W fazie ostrej:
• obrzmienie śródbłonka (endotheliosis),
• w badaniu ultrastrukturalnym: obecność wakuoli lipidowych i ciałek mielinowych w cytoplazmie komórek śródbłonka kapilar kłębuszkowych, a niekiedy także cytoplazmatyczne wypustki komórek śródbłonka,
• powiększenie pęczków naczyniowych kłębuszków,
• poszerzenie rejonu podśródbłonkowego,
• zakrzepy z dominacją płytek.
W fazie przewlekłej:
• zdwojenie okonturowania kapilar kłębuszkowych,
• ogniskowe segmentalne twardnienie kłębuszków. 4.3. Rozpoznanie różnicowe
Stwierdzenie zmian w lokalizacji pozakłębuszkowej nakazuje uwzględnienie w różnicowaniu ostrej nefropatii wtórnej do nadciśnienia złośliwego i/lub HUS. 5. Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe
Aktywację osoczowego układu krzepnięcia wywołuje obecność w krążeniu czynnika tkankowego lub czynników prozakrzepowych uwalnianych przez tkankę nowotworową. W wyniku wykrzepiania dochodzi do wyczerpania osoczowych czynników krzepnięcia (koagulopatia za zużycia), co może prowadzić do powikłań krwotocznych.
Dominującym objawem są krwawienia i niewydolność wielonarządowa. 5.1. Obraz mikroskopowy
Zmiany występują w kapilarach kłębuszkowych, arteriolach.
W fazie ostrej:
• zakrzepy z dominacją włóknika.
W fazie przewlekłej:
• sklerotyzacja rejonu podśródbłonkowego w arteriolach,
• szkliwienie arterioli,
• niekiedy zdwojenie okonturowania kapilar kłębuszkowych,
• ogniskowe segmentalne twardnienie kłębuszków,
• obkurczenie pęczków naczyniowych kłębuszków współistniejące z pofałdowaniem okonturowania kapilar (przewlekłe zmiany niedokrwienne). 5.2. Rozpoznanie różnicowe
Zespół hemolityczno-mocznicowy – dla HUS charakterystyczne są występowanie cech uszkodzenia ściany kapilar i naczyń tętniczych oraz obecność zakrzepów bogatopłytkowych. Zakrzepowa plamica małopłytkowa także charakteryzuje się dominacją płytek w zakrzepach. Praca finansowana z grantu MNiSW: N N402 088735.
Piśmiennictwo
1. Batal I, Domsic RT, Medsger TA, Bastacky S. Scleroderma renal crisis: a pathology perspective. Int J Rheumatol 2010; 2010: 543704.
2. Gaber LW, Spargo BH, Lindheimer MD. Renal athology in pre-eclampsia. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1994; 8: 443-468.
3. Laszik ZG, Silva FG. Hemolytic uremic syndrome, thrombotic thrombocytopenic purpura, and other thrombotic microangiopathies. In: Heptinstall’s Pathology of the Kidney. Jennette JC, Olson JL, Schwartz, MN, Silva FG (eds.). Lippincott-Raven, Philadelphia 2007; 1348-1490.
4. Nochy D, Daugas E, Hill G, Grünfeld JP. Antiphospholipid syndrome nephropathy. J Nephrol 2002; 15: 446-461.
5. Ruggenenti P, Noris M, Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Kidney Int 2001; 60: 831-846.
6. Sinico RA, Cavazzana I, Nuzzo M, et al. Renal involvement in primary antiphospholipid syndrome: retrospective analysis of 160 patients. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1211-1217.
7. Thrombotic microangiopathies and coagulopathies. In: Non-Neoplastic Kidney Diseases. D’Aggati V, Jennette JC, Silva FG (eds.). ARP Press, Silver Spring, Maryland 2005; 481-511.
8. Zheng T, Chunlei L, Zhen W, et al. Clinical-pathological features and prognosis of thrombotic thrombocytopenic purpura in patients with lupus nephritis. Am J Med Sci 2009; 338: 343-347.
