Mirogabalina i reboksetyna w leczeniu bólu przewlekłego

WSTĘP

Ból jest objawem towarzyszącym wielu chorobom przewlekłym i może dotyczyć nawet ponad 30% populacji na całym świecie [1]. Etiopatogeneza bólu jest złożona, a optymalne leczenie opiera się na terapii multimodalnej w leczeniu objawowym oraz o ile to możliwe przyczynowym. W farmakoterapii bólu przewlekłego w zależności od mechanizmu jego powstawania stosuje się analgetyki nieopioidowe oraz opioidowe, ale również wykorzystuje się koanalgetyki, które poprzez inne mechanizmy działania niż typowe leki przeciwbólowe znacząco wpływają na efekty terapii oraz metody inwazyjne. Szczególnym wyzwaniem w codziennej praktyce klinicznej jest ból neuropatyczny lub mieszany ze składową tego bólu. Właśnie w leczeniu bólu neuropatycznego zaczęto wykorzystywać nowy lek z grupy gabapentynoidów – mirogabalinę, oraz lek przeciwdepresyjny z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (ang. norepinephrine reuptake inhibitor – NRI) – reboksetynę. W przypadku niniejszego przeglądu narracyjnego wyszukano w bazie PubMed i Google Scholar (przedział czasowy 2014–2024) wyniki zawierające słowa kluczowe “mirogabalin”, “mirogabalin chronic pain” oraz w bazie PubMed i Google Scholar (przedział czasowy 2003–2024) słowa kluczowe „reboxetine”, „reboxetine pain treatment”, „reboxetine chronic pain”, „reboxetine neurophatic pain”. Następnie dokonano analizy dostępnych danych w celu określenia perspektyw odnośnie do stosowania tych leków w leczeniu bólu przewlekłego.

MIROGABALINA W LECZENIU BÓLU PRZEWLEKŁEGO

Mirogabalina (właściwie besylan mirogabaliny) jest stosunkowo nowym lekiem z grupy gabapentynoidów – zarejestrowana została w styczniu 2019 r. w Japonii. Z Japonii też pochodzi najwięcej badań dostępnych w bazach bibliograficznych. Aktualnie przebadane efekty terapeutyczne leku przedstawia diagram poniżej (ryc. 1). Lek ten został zarejestrowany do leczenia obwodowego bólu neuropatycznego. Dostępny jest w dawkach 2,5; 5; 10 oraz 15 mg [2, 3].
Mirogabalina tak samo jak pregabalina czy gabapentyna należy do gabapentynoidów, które działają poprzez podjednostkę 2 napięciowozależnego kanału wapniowego. Przyłączenie się gabapentynoidów do podjednostki 2 powoduje zmniejszenie napływu jonów wapnia i co się z tym wiąże zmniejszenie uwalniania neuroprzekaźników z presynaptycznych zakończeń neuronów (takich jak glutaminian, substancja P) do szczeliny synaptycznej w celu zmniejszenia pobudliwości neuronów ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Leki te również przez hamowanie transportu wapnia przez receptory NMDA do OUN wpływają na zmniejszenie hiperalgezji i stabilizują funkcję komórek nerwowych. Wymienione mechanizmy odpowiadają za działanie anaksjolityczne, przeciwbólowe i przeciwdrgawkowe gabapentynoidów [2, 4].
Początkowa dawka dla osób dorosłych wynosi 5 mg i jest podawana doustnie dwa razy na dobę, następnie zwiększa się ją stopniowo do 15 mg dwa razy na dobę, dobierając indywidualnie dawkę oraz przyjmowanie preparatu (raz lub dwa razy dziennie) [3]. Maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu po podaniu doustnym osiąga się w czasie 0,5–1,5 godz. po podaniu pojedynczym lub wielokrotnym dawki [5]. Działania niepożądane w trakcie stosowania leku to przede wszystkim senność i zawroty głowy [6, 7].

NEUROPATIA CUKRZYCOWA

Szacuje się, że 20–30% pacjentów z cukrzycą doświadcza bólu związanego z obwodową neuropatią cukrzycową. Pacjenci w tej grupie borykają się z zaburzeniami snu, lękiem, obniżonym nastrojem i zmniejszoną produktywnością w pracy. Pregabalina i gabapentyna są lekami pierwszego rzutu w leczeniu neuropatii cukrzycowej, ale nie są one skuteczne u wszystkich pacjentów, a ich stosowanie wiąże się ze skutkami ubocznymi [2, 6]. W jednym z pierwszych badań nad mirogabaliną, w którym obserwowano 435 pacjentów z neuropatią cukrzycową, wykazano zmniejszenie natężenia bólu w dziennej ocenie bólu w porównaniu z placebo. Im wyższa dawka stosowanej mirogabaliny (5, 10, 15, 20 i 30 mg/dobę) tym proporcjonalnie niższe było natężenie bólu oceniane w skali numerycznej (ang. numerical rating scale – NRS). Jednakże nie wykazano znaczącej poprawy w porównaniu z pregabaliną w dawce 300 mg/dobę [8]. Baba i wsp. [7, 9, 10] przeprowadzili wśród pacjentów z neuropatią cukrzycową szereg badań z wykorzystaniem mirogabaliny i pregabaliny, by ocenić skuteczność leczenia (tab. 1).

NEURALGIA POPÓŁPAŚCOWA

Neuralgia popółpaścowa to przewlekły ból neuropatyczny, który utrzymuje się 3 miesiące lub dłużej po wystąpieniu półpaśca. Rozwija się u około 10% pacjentów z ostrą postacią choroby. Leczenie neuropatii popółpaścowej to nadal wyzwanie terapeutyczne. Istotne zmniejszenie bólu (o 30%) odnotowano tylko u połowy pacjentów. Kato i wsp. w 2019 r. zbadali skuteczność oraz bezpieczeństwo mirogabaliny w leczeniu neuralgii popółpaścowej. Do badania włączono 765 pacjentów z Azji, spośród nich 304 osoby przyjmowały placebo, 153 mirogabalinę w dawce 15 mg/dobę, 153 mirogabalinę w dawce 20 mg/dobę, 155 mirogabalinę w dawce 30 mg/dobę. Badanie trwało 14 tygodni. Stwierdzono, że we wszystkich grupach mirogabalina była lepsza od placebo pod względem łagodzenia neuralgii półpaścowej i wydawała się dobrze tolerowana [11]. Następnie oceniono długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność mirogabaliny w elastycznych dawkach u pacjentów, którzy brali udział w poprzednim badaniu. Pacjenci brali mirogabalię począwszy od dawki 5 mg dwa razy na dobę, a następnie przyjmowali elastyczną dawkę 10 lub 15 mg dwa razy na dobę. Badanie trwało 52 tygodnie i wykazano dobrą kontrolę bólu w trakcie jego trwania [12].

BÓL NEUROPATYCZNY W INNYCH SCHORZENIACH

W jednym z badań retrospektywnie oceniono skuteczność mirogabaliny w łagodzeniu bólu neuropatycznego u pacjentów uprzednio stosujących pregabalinę, którą odstawili z powodu nieskuteczności lub działań niepożądanych. Kryteria włączenia do badania spełniło 187 pacjentów, z czego 134 pacjentów cierpiało na zwężenie kanału kręgowego w odcinku lędźwiowym, 33 na mielopatię kręgosłupa szyjnego, 10 na przepuklinę krążka międzykręgowego w odcinku lędźwiowym, 9 na zespół cieśni nadgarstka, a 1 na ból pooperacyjny. Już po tygodniu leczenia mirogabaliną ból oceniany według NRS znacząco zmniejszył się w porównaniu z wartością wyjściową. Po 8 tygodniach wyniki według NRS obniżyły się o ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowych u 113 pacjentów (69,3%). Dwudziestu czterech pacjentów (12,8%) przerwało leczenie mirogabaliną z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Jako działania niepożądane mirogabaliny odnotowano: senność (26,7%), zawroty głowy (12,3%), obrzęki (5,9%) i przyrost masy ciała (0,5%) [13].
Fibromialgia to zespół bólowy charakteryzujący się przewlekłym uogólnionym bólem mięśniowo-stawowym oraz bolesnością w typowych lokalizacjach (punkty spustowe). Współwystępują objawy takie jak zmęczenie, zaburzenia jelitowe oraz zaburzenia snu i nastroju. Etiologia nie jest dokładnie poznana. W leczeniu stosuje się koanalgetyki, m.in. leki przeciwpadaczkowe [14]. Do tej pory nie wykazano skuteczności stosowania mirogabaliny w tym schorzeniu, natomiast potwierdzano przydatność pregabaliny w leczeniu [15].
Sprawdzono również skuteczność leczenia mirogabaliną neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią. U 52 pacjentów włączono mirogabalinę i obserwowano wyniki leczenia przez 12 tygodni. U wszystkich uczestników osiągnięto redukcję bólu, natomiast najbardziej odczuwalne było to u pacjentów z wyjściową wartością NRS ≥ 6, u których wystąpiło zmniejszenie wyniku o 44% w porównaniu z wartością wyjściową. W badaniu wykazano, że mirogabalina ma akceptowalny profil bezpieczeństwa i jest skuteczna w leczeniu bólu wywołanego chemioterapią u pacjentów z rakiem żołądka, piersi oraz niedrobnokomórkowym rakiem płuc, którzy otrzymywali oksaliplatynę i taksany [16].
Opisano również pojedyncze przypadki pacjentek z pooperacyjną neuropatią nerwu trójdzielnego, u których zastosowano besylan mirogabaliny. Po zastosowanym leczeniu ustąpiło mrowienie i drętwienie twarzy, dlatego zasadne wydaje się kontynuowanie badań na większej liczbie pacjentów [17].

REBOKSETYNA W LECZENIU BÓLU PRZEWLEKŁEGO

Reboksetyna zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego preparatu dostępnego w Polsce jest wskazana w intensywnym leczeniu depresji (w tym ciężkiej postaci) oraz w leczeniu podtrzymującym u pacjentów, którzy dobrze zareagowali na leczenie początkowe. Mechanizm działania klasyfikuje ją w grupie selektywnych NRI, co pozwala wysnuć tezę, że jej użycie i udział w zstępujących drogach antynocyceptywnych może być zasadne. Jednym z ograniczeń do potwierdzenia wspomnianej wyżej tezy może być niewielka liczba badań dotyczących użycia tego leku w terapii bólu. Z czego wynika ten fakt? Otóż reboksetyna została dopuszczona do obrotu w Europie w 1997 r., natomiast po wstępnej zgodzie w 1999 r. ostatecznie nie została dopuszczona na rynek amerykański przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków [18]. Jednak dostępne w literaturze dane mogą rzucić nowe światło, a tym samym rozpocząć dyskusję na temat potencjału tego leku w leczeniu bólu przewlekłego.
Jednym z badań pokazujących możliwą skuteczność reboksetyny w leczeniu bólu jest randomizowane otwarte badanie przeprowadzone na grupie pacjentów cierpiących z powodu fibromialgii z towarzyszącą depresją. Grupę 21 pacjentów przed włączeniem leczenia szczegółowo przebadano zarówno pod względem nasilenia bólu, jak również nasilenia objawów depresji oraz lęku. W badaniu oprócz działania reboksetyny (w dawce 4–8 mg/dzień) badano również wpływ amitryptyliny (w dawce 25–75 mg/dzień), czyli dobrze poznanego leku z grupy trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych (TLPD). Po 8-tygodniowej obserwacji w obu badanych grupach zauważono poprawę pod względem objawów depresji, które oceniano przy pomocy skali depresji i lęku Hamiltona oraz przy pomocy skali depresji i lęku Becka. Zaobserwowano także spadek nasilenia bólu, który był oceniany według wizualnej skali analogowej (ang. visual analogue scale – VAS). W grupie pacjentów, którym podawano reboksetynę na początku badania nasilenie bólu w skali VAS wynosiło 8,1 ±1,37, a w 8. tygodniu badania zaledwie 3,3 ±0,95, co stanowi znaczny spadek i wartości porównywalnej do grupy leczonej amitryptyliną, gdzie w 8. tygodniu badania odnotowano obniżenie natężenia bólu do 3,6 ±1,7 [19].
Również badania przeprowadzone na myszach, u których indukowano ból neuropatyczny w przebiegu stopy cukrzycowej (indukcja prowadzona była z podaniem streptozotocyny), pokazują korzystny wpływ w dawkach 8 mg/kg lub 16 mg/kg w zależności od grupy. Dla porównania i uzyskania rzetelnych wyników jedna z grup badanych zwierząt otrzymywała pregabalinę w dawce 10 mg/kg. Wyniki otrzymano na podstawie testu Randalla- Selitto, testu dynamicznego podeszwowego oraz testu Hargreavesa (podeszwowego) i ciepłej płyty. Kolejno oceniano nasilenie mechanicznej hiperalgezji, mechanicznej allodynii, termicznej hiperalgezji i termicznej allodynii. W odniesieniu do leku referencyjnego, jakim była pregabalina, wyniki uzyskane z grup zwierząt przyjmujących 8 mg/kg lub 16 mg/kg reboksetyny były zbliżone. Warto podkreślić fakt, że wspomniany lek nie wpływał na poziom glikemii, co może być szczególnie korzystne u pacjentów ze stopą cukrzycową [20].
Kolejne ciekawe wnioski wynikają z badania, w którym opisano przypadki pacjentów cierpiących na przewlekłe bóle z powodu fibromialgii lub bólów grzbietu na skutek przebytych w przeszłości urazów z towarzyszącymi zaburzeniami depresyjnymi. We wszystkich trzech przypadkach pacjentów oprócz spodziewanej poprawy w zakresie objawów depresji i zwiększenia aktywności psychomotorycznej zaobserwowano znaczne zmniejszenie nasilenia bólu, który przed badaniem ograniczał aktywność zawodową. U dwóch z trzech pacjentów do korzystnych efektów wystarczyła dawka 8 mg/dobę, natomiast u „pacjentki A” dawkę zwiększono do 10 mg reboksetyny na dobę w 10. tygodniu leczenia z powodu niewielkiej poprawy stanu klinicznego. Warto również wspomnieć, że niektórzy z badanych na wcześ- niejszych etapach leczenia stosowali takie leki, jak paroksetyna, fluoksetyna, sertralina czy amitryptylina, które nie przyniosły takich efektów, jakie otrzymano po stosowaniu reboksetyny [21]. Efekty wynikające z leczenia reboksetyną przedstawia rycina 2.

INTERAKCJE REBOKSETYNY

Reboksetyna hamuje 2 izoenzymy cytochromu P450-CYP2D6, jak i CYP3A4, jednak powinowactwo tych układów jest małe, stąd też znaczenie interakcji należy rozpatrywać indywidualnie w kontekście cech pacjenta, wielochorobowości oraz stosowanej polifarmakoterapii. Reboksetynę należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczasowego przyjmowania przez pacjenta leków hamujących aktywność CYP3A4. Z kolei induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, karbamazepina, deksametazon, ryfampicyna i preparaty dziurawca zwyczajnego, mogą zmniejszać stężenie reboksetyny w osoczu, redukując jej efekt terapeutyczny. Jednoczasowe podawanie reboksetyny z lekami, które zwiększają stężenie wolnej serotoniny w synapsie, wiąże się z ryzykiem wywołania zespołu serotoninowego. Do leków serotoninergicznych należą: leki hamujące wychwyt zwrotny serotoniny (SSRI, SNRI, tramadol, tapentadol), hamujące katabolizm serotoniny (inhibitory MAO, tryptany, ziele dziurawca), zwiększające produkcję serotoniny (L-tryptofan), działające bezpośrednio na receptory serotoninowe. W miarę możliwości należy unikać równoległego stosowania reboksetyny i innych leków o działaniu serotoninergicznym. Jeśli jednoczesne podawanie jest konieczne, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę reboksetyny i monitorować stan kliniczny pacjenta. Nie należy stosować reboksetyny równolegle z inhibitorami MAO. Inhibitory MAO należy odstawić co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia reboksetyną. Ograniczenie to dotyczy także stosowania linezolidu. Stosowanie reboksetyny jednoczasowo z pochodnymi ergotaminy może prowadzić do zwiększenia ciśnienia tętniczego [22, 23].

INTERAKCJE MIROGABALINY

Mirogabalina nie indukuje ani nie hamuje izoenzymów cytochromu P450. Zastosowana łącznie z lekami o działaniu nasennym oraz z analgetykami opioidowymi zwiększa ryzyko wystąpienia senności. W połączeniu z antagonistami wapnia z grupy pochodnych 1,4-dihydropirydyny oraz z doksazosyną zwiększa się ryzyko wystąpienia obrzęków obwodowych. Warto także pamiętać, że podczas stosowania obydwu leków mogą wystąpić działania niepożądane, nierzadko mogą być one nieoczywiste. W tabeli 2 zebrano działania niepożądane, jakie mogą wystąpić podczas stosowania reboksetyny i mirogabaliny [22, 23].

DYSKUSJA

Naukowcy, lekarze i pacjenci ciągle poszukują nowych leków bądź nowych zastosowań dla leków już znanych. Takim obszarem poszukiwań jest terapia bólu przewlekłego, szczególnie neuropatycznego, gdy podstawowe leczenie, szczególnie pierwszej linii z udziałem koanalgetyków zawodzi. Nowością dającą obiecujące rezultaty jest mirogabalina. W dostępnym piśmiennictwie wykazano możliwość skutecznej kontroli bólu u pacjentów z neuropatią cukrzycową [6–10], neuralgią półpaścową [11, 12], polineuropatią po chemioterapii [16], bólem neuropatycznym niereagującym na pregabalinę [13]. Dość dobre efekty uzyskano w leczeniu pooperacyjnej neuropatii nerwu trójdzielnego [17], natomiast nie osiągnięto satysfakcjonujących wyników w przypadku fibromialgii [15]. Zasadne są kolejne badania nad innymi zastosowaniami miroagabaliny, jak również weryfikacja wstępnych doniesień o jej skuteczności w wymienionych typach bólu. Reboksetyna natomiast to lek, który jest obecny na rynku europejskim od wielu lat, a jego potencjał terapeutyczny pozostaje niewykorzystany zarówno jeśli chodzi o leczenie zaburzeń depresyjnych i lękowych, czy też jako koanalgetyk w terapii bólu przewlekłego, mimo że działanie poprzez zstępujące drogi hamowania bólu związane z NRI wydaje się uzasadnione. W bazach bibliograficznych można znaleźć prace, które donoszą o korzystnym efekcie analgetycznym reboksetyny w uszkodzonym nerwie piszczelowym na modelach zwierzęcych [24].
Aby ponad wszelką wątpliwość udowodnić pozytywne [19–21] oraz oszacować negatywne efekty lub brak działania [25] reboksetyny w terapii bólu, biorąc pod uwagę takie czynniki, jak wiek, płeć czy interakcje z innymi lekami powszechnie stosowanymi w terapii bólu i opiece paliatywnej, wymagana jest większa liczba badań.

PODSUMOWANIE

Zarówno mirogabalina, jak i reboksetyna wydają się użyteczne w terapii bólu. Terapia opisanymi substancjami, zwłaszcza w leczeniu polimodalnym, niesie ryzyko wystąpienia poza objawami niepożądanymi także interakcji lekowych.

DEKLARACJE

1. Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.
2. Podziękowania: Brak.
3. Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.
4. Konflikt interesów: Brak.

PIŚMIENNICTWO