Morbihan disease

Introduction

Morbihan disease is a condition of unclear aetiopathogenesis, most often classified as a variety or late stage of rosacea [1, 2]. It is characterised by a coherent, erythematous, usually symmetrical swelling of the upper and middle part of the face. Sometimes swelling may appear asymmetrically, without erythema, or may only involve eyelids [3]. In 1957, the disease was described by the French dermatologist Robert Degos in a patient from Morbihan (bret. Mor-Bihan, lit. small sea), i.e. a department in Brittany, in the north-west of France [4]. Usually the disease has a chronic and recurrent course and affects Caucasian men over 50 years of age. Histopathological examination does not show any specific features: dilation of lymphatic vessels and oedema of the dermis, perivascular lympho- and histiocytic infiltrates, sebaceous gland hyperplasia, and an increase in the number of mast cells may be observed [5]. The differential diagnosis includes the following: angioedema, lupus erythematosus, dermatomyositis, oedema due to thyroid disease, sarcoidosis, cutaneous leishmaniasis, superior vena cava syndrome, Hansen’s disease, scleroderma of Buschke, contact dermatitis, Melkersson-Rosenthal syndrome, and even vascular sarcoma [6, 7].

Objective

To present a case of a patient with rare Morbihan disease, who was treated with isotretinoin and ketotifen.

Case report

A 45-year-old Caucasian man reported to the Teaching Department of Dermatology, Paediatric Dermatology and Oncologic Dermatology of the Medical University of Lodz with painless, solid swelling of the face, which had been gradually increasing for a year. Swelling involved the forehead, cheeks, and eyelids. There was erythema and telangiectasia, as well as a few maculopapular lesions (fig. 1). Exfoliation was not observed. The patient denied itching. He had not been treated for rosacea, but in the history he reported paroxysmal erythema of the face lasting for many years and accompanied by a burning sensation. The DLQI questionnaire showed a moderate reduction in the patient’s quality of life (8 points). The patient denied any comorbidities. In laboratory studies, no abnormalities in peripheral blood counts, inflammatory markers, renal parameters, thyroid function, and antinuclear antibodies were observed. Due to the increase in hepatic parameters: ALT 54, AST 45, GGT 93, infection with hepatotropic viruses was excluded, the patient was advised to avoid alcohol, and a treatment supporting liver regeneration was implemented: timonacic 200 mg daily. No abnormalities were found in chest X-ray. Histopathological examination (fig. 2) revealed oedema of the dermis. Based on the clinical presentation and histopathological examination, the diagnosis of Morbihan disease was established and treatment with oral isotretinoin 20 mg and ketotifen 2 mg daily was introduced. The patient’s body weight was 85 kg. After 11 months of treatment, a significant improvement was observed (fig. 3).

Discussion

Pathogenesis of solid facial oedema remains unclear, although lymphatic dysfunction is likely to play an important role [8]. Ramirez-Bellver et al. [9] showed that in cases of Morbihan disease, histopathological examination may reveal oedema of the dermis, presence of dilated lymphatic vessels in the upper layers of the dermis expressing D2-40 and CD31 antigens, presence of mast cells, and, less frequently, granulomatous lymphangitis. These features correspond to localised lymphoedema; therefore, it is necessary to differentiate it from other diseases associated with lymphoedema, including Melkersson-Rosenthal syndrome [9]. The diagnosis is made on the basis of clinical and histopathological features, excluding other specific causes of facial oedema. Morbihan disease most often occurs in middle-aged Caucasian men. Exposure to sunlight has a negative impact on the course of the disease [10]. The article presents a case of a man with phototype II, in whom the appearance of oedema was preceded by erythema and telangiectasia without papules or pustules. The absence of maculopapular eruptions and male sex are factors that adversely affect the response to treatment in patients with Morbihan disease [11].
Because of the rarity of Morbihan disease, there are no prospective studies of its treatment. Therapeutic options include the following: oral isotretinoin, antihistamines (including ketotifen), systemic antibiotic therapy (tetracyclines, metronidazole), systemic corticotherapy, thalidomide, clofazimine, triamcinolone injections, and surgical methods (blepharoplasty, debulking surgery) [9, 12, 13]. The literature is dominated by reports of moderate effectiveness of isotretinoin [14]. Isotretinoin exerts an immunomodulatory and anti-inflammatory effect, and it inhibits proliferation of fibroblasts and connective tissue elements, thanks to which it can reduce the damage to the skin structure sustained in the course of the disease [15]. According to the literature, therapeutic regimens with both high [10] and low [14] doses of isotretinoin are used in Morbihan disease, but approximately 20% of patients remain refractory to this type of treatment. Low risk of adverse effects favours the use of low doses of isotretinoin, and this therapy should be carried out for a minimum of 12 months [14, 16].
Studies show that in the skin of patients with rosacea and Morbihan disease, an excess of mast cells, producing proteases and cathelicidins, such as Cath-37, may be observed [17, 18]. Cath-37 increases the influx of inflammatory cells, and promotes inflammation and angiogenesis. Ketotifen is an approved drug for the treatment of asthma, allergic rhinitis, and allergic conjunctivitis. In doses exceeding therapeutic ones, it stabilises mast cell membranes and inhibits their degranulation. It is possible that stabilisation of mast cells in Morbihan disease have therapeutic benefits, but more research is needed to understand the mechanism of action of ketotifen in this disease. Kafi et al. suggested the use of omalizumab in the treatment of Morbihan disease, assuming that an anti-IgE monoclonal antibody with a proven efficacy in the treatment of chronic urticaria would benefit Morbihan disease by means of stabilising mast cells. These authors reported a reduction in the intensity of erythema and oedema in their patient, and inhibition of the flushing-type reaction to environmental factors [19]. In the described case, the patient experienced clinical improvement during the treatment. Isotretinoin and ketotifen were well tolerated, and no adverse effects other than dry lips were observed. The patient continues the therapy and remains under the care of the Dermatology Clinic.

Conclusions

Currently used therapeutic approaches bring benefits to some patients with Morbihan disease. However, further prospective studies are needed to assess the effectiveness of treatments and to establish the pathophysiology of the disease. Morbihan disease has a significant impact on the quality of life and professional life of patients [20], therefore, searching for new therapeutic options is also advisable.

Acknowledgments

The work was financed by the statutory works fund of the Medical University of Lodz No. 503/5-064- -04/503-01.

Wprowadzenie

Choroba Morbihan (Morbihan disease) jest jednostką o niejasnej etiopatogenezie, najczęściej klasyfikowaną jako odmiana lub późne stadium trądziku różowatego [1, 2]. Charakteryzuje się spoistym, rumieniowym, najczęściej symetrycznym obrzękiem górnej i środkowej części twarzy. Niekiedy obrzęk może występować niesymetrycznie, bez rumienia lub pojawić się wyłącznie na powiekach [3]. W 1957 r. choroba została opisana przez francuskiego dermatologa Roberta Degos u pacjenta pochodzącego z Morbihan (bret. Mor-Bihan – dosł. „małe morze”) w Bretanii, w północno-zachodniej Francji [4]. Zazwyczaj choroba ma przewlekły i nawrotowy przebieg. Dotyczy głównie mężczyzn rasy kaukaskiej po 50. roku życia. Badanie histopatologiczne nie wykazuje cech specyficznych – może występować poszerzenie naczyń limfatycznych i obrzęk skóry właściwej, okołonaczyniowe nacieki limfo- i histiocytarne, przerost gruczołów łojowych oraz wzrost liczby mastocytów [5]. Diagnostyka różnicowa obejmuje: obrzęk naczynioruchowy, toczeń rumieniowaty, zapalenie skórno-mięśniowe, obrzęk spowodowany chorobą tarczycy, sarkoidozę, skórną postać leiszmaniozy, zespół żyły głównej górnej, chorobę Hansena, sklerodermę Buschkego, kontaktowe zapalenie skóry, zespół Melkerssona-Rosenthala, a nawet mięsaka naczyniowego [6, 7].

Cel pracy

Przedstawienie przypadku pacjenta z rzadko występującą chorobą Morbihan, która była leczona izotretynoiną i ketotifenem.

Opis przypadku

45-letni mężczyzna rasy kaukaskiej zgłosił się do Kliniki Dermatologii, Dermatologii Dziecięcej i Onkologicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi z powodu niebolesnego, litego obrzęku twarzy, stopniowo narastającego od roku. Obrzęk dotyczył czoła, policzków i powiek. Występował rumień i teleangiektazje oraz nieliczne zmiany grudkowo-krostkowe (ryc. 1). Nie zaobserwowano złuszczania. Pacjent negował świąd. Dotychczas nie był leczony z powodu trądziku różowatego, jednak w wywiadzie poinformował o trwającym od kilku lat napadowym rumieniu twarzy, któremu towarzyszy uczucie pieczenia. W kwestionariuszu DLQI wykazano umiarkowane obniżenie jakości życia pacjenta (8 pkt). Pacjent nie zgłaszał chorób współistniejących. W badaniach laboratoryjnych nie stwierdzono odchyleń w zakresie morfologii krwi obwodowej, wskaźników zapalnych, parametrów nerkowych, czynności tarczycy, nie stwierdzono obecności przeciwciał przeciwjądrowych. Z powodu podwyższenia parametrów wątrobowych: ALT 54, AST 45, GGT 93, wykluczono zakażenie wirusami hepatotropowymi. Pacjentowi zalecono unikanie alkoholu oraz wdrożono leczenie wspomagające regenerację wątroby: tymonacyk 200 mg dziennie. W badaniu RTG klatki piersiowej nie było nieprawidłowości. Badanie histopatologiczne (ryc. 2) ujawniło obrzęk skóry właściwej. Na podstawie obrazu klinicznego i badania histopatologicznego rozpoznano chorobę Morbihan. Rozpoczęto leczenie doustnie podawaną izotretynoiną w dawce 20 mg dziennie oraz ketotifenem 2 mg dziennie. Masa ciała pacjenta wynosiła 85 kg. Po 11 miesiącach terapii odnotowano istotną poprawę (ryc. 3).

Omówienie

Patogeneza litego obrzęku twarzy pozostaje niejasna, choć prawdopodobnie istotną rolę odgrywają zaburzenia funkcji naczyń chłonnych [8]. Ramirez-Bellver i wsp. [9] wykazali, że w przypadkach choroby Morbihan badanie histopatologiczne może ujawnić obrzęk skóry właściwej, obecność poszerzonych naczyń limfatycznych w górnych warstwach skóry właściwej wykazujących ekspresję antygenów D2-40 i CD31, mastocytów i rzadziej – ziarniniakowe zapalenie naczyń chłonnych. Cechy te odpowiadają zlokalizowanemu obrzękowi chłonnemu, dlatego konieczne jest różnicowanie z innymi chorobami przebiegającymi z obrzękiem chłonnym, w tym z zespołem Melkerssona-Rosenthala [9].
Rozpoznanie ustalane jest na podstawie cech klinicznych i histopatologicznych przy wykluczeniu innych specyficznych przyczyn obrzęku twarzy. Choroba Morbihan najczęściej występuje u mężczyzn rasy kaukaskiej w wieku średnim. Niekorzystny wpływ na przebieg choroby ma ekspozycja na promieniowanie słoneczne [10]. W artykule przedstawiono przypadek mężczyzny o fototypie II, u którego pojawienie się obrzęku poprzedzał rumień i teleangiektazje bez grudek i krost. Brak wykwitów grudkowo-krostkowych i płeć męska należą do czynników niekorzystnie wpływających na leczenie [11].
Z powodu rzadkiego występowania choroby Morbihan brakuje prospektywnych badań dotyczących jej leczenia. Do opcji terapeutycznych należą: doustna izotretynoina, leki antyhistaminowe (m.in. ketotifen), ogólna antybiotykoterapia (tetracykliny), metronidazol, ogólna glikokortykosteroidoterapia, talidomid, klofazymina, iniekcje z triamcynolonu oraz metody chirurgiczne (blefaroplastyka, chirurgia odciążająca) [9, 12, 13]. W literaturze dominują doniesienia o umiarkowanej skuteczności izotretynoiny [14]. Izotretynoina wywiera efekt immunomodulujący i przeciwzapalny, wpływa hamująco na proliferację fibroblastów i elementów tkanki łącznej, dzięki czemu może zmniejszyć uszkodzenie struktury skóry w przebiegu choroby [15]. Według piśmiennictwa zastosowanie w chorobie Morbihan znajdują schematy zarówno z wysokimi [10], jak z niskimi [14] dawkami izotretynoiny, jednak ok. 20% pacjentów pozostaje opornych na to leczenie. Za stosowaniem niskich dawek izotretynoiny przemawia małe ryzyko działań niepożądanych, a terapię należy prowadzić minimum 12 miesięcy [14, 16].
Badania wykazują, że w skórze chorych na trądzik różowaty oraz chorobę Morbihan może występować nadmiar mastocytów produkujących proteazy i katelicydyny, takie jak Cath-37 [17, 18]. Cath-37 zwiększa napływ komórek zapalnych, prowokuje stan zapalny i angiogenezę. Ketotifen jest lekiem zarejestrowanym w leczeniu astmy, alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i alergicznego zapalenia spojówek. W dawkach przewyższających terapeutyczne stabilizuje błony komórkowe mastocytów i hamuje ich degranulację. Stabilizacja komórek tucznych w chorobie Morbihan może przynosić korzyści terapeutyczne, jednak potrzebne są dalsze badania w celu wyjaśnienia mechanizmu działania ketotifenu w tej jednostce chorobowej. Kafi i wsp. zaproponowali wykorzystanie w leczeniu choroby Morbihan omalizumabu, zakładając, że przeciwciało monoklonalne przeciw IgE, które ma potwierdzoną skuteczność w leczeniu przewlekłej pokrzywki, może stabilizować mastocyty. Zaobserwowali zmniejszenie nasilenia rumienia i obrzęku u przedstawianej przez nich pacjentki oraz zahamowanie reakcji typu flushing na czynniki środowiskowe [19]. W opisywanym przypadku zauważono poprawę kliniczną w trakcie leczenia. Odnotowano dobrą tolerancję izotretynoiny i ketotifenu oraz nie stwierdzono działań niepożądanych, poza suchością warg. Pacjent kontynuuje terapię i pozostaje pod opieką poradni dermatologicznej.

Wnioski

Dotychczasowe metody lecznicze przynoszą korzyści u części pacjentów z chorobą Morbihan, jednak wskazane jest prowadzenie prospektywnych badań w celu oceny ich skuteczności i ustalenia patofizjologii choroby. Choroba Morbihan ma istotny wpływ na jakość życia i funkcjonowanie zawodowe pacjentów [20], dlatego należy poszukiwać nowych opcji terapeutycznych.

Podziêkowania

Praca finansowana z funduszu prac statutowych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi nr 503/5-064-04/503-01.

References/ Piœmiennictwo