Możliwości leczenia chorych na zaawansowanego raka piersi za pomocą inhibitorów CDK4/6 – program lekowy 2020
Autor: Aleksandra Lang
Data: 25.02.2020
Źródło: Dr n. med. Katarzyna Pogoda, dr n. med. Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld
Klinika Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej
Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie
Państwowy Instytut Badawczy
Ul. Roentgena 5, 02-781 Warszawa
W ostatnich latach przełomem w leczeniu chorych na zaawansowanego ER-dodatniego HER2-ujemnego raka piersi są inhibitory kinazy zależnej od cykliny 4 i 6 (CDK4/6). Przedstawicielami tej grupy leków są: palbocyklib, rybocyklib i abemacyklib, które są zarejestrowane przez EMA i FDA [1-3]. Inhibitory CDK4/6 dołączone do hormonoterapii znamiennie poprawiają wyniki leczenia w zakresie wydłużenia mediany czasu do progresji choroby (progression-free survival - PFS) o około 10-12 miesięcy.
We wszystkich badaniach klinicznych PFS był pierwszorzędowym punktem końcowym. Metaanaliza zbierająca dane ze wszystkich badań klinicznych z inhibitorami CDK4/6 wskazała podobną skuteczność każdego z trzech leków w zakresie PFS i odsetka odpowiedzi, ale wykazała różnice w zakresie działań niepożądanych [4]. W kolejnych miesiącach wykazano znamienną poprawę czasu przeżycia całkowitego (overall survival – OS) w przypadku rybocyklibu i abemacyklibu.
Najczęstszym działaniem niepożądanym inhibitorów CDK4/6 jest neutropenia. W przypadku rybocyklibu należy zwrócić uwagę na toksyczności wątrobowe (zwiększenie stężenia ASPAT i ALAT oraz bilirubiny) i wydłużenie odstępu QTc, a u chorych poddanych terapii abemacyklibem na biegunki, podwyższenie stężenia kreatyniny i możliwość nieco większej częstości zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.
Inhibitory CDK4/6 stosuje się w połączeniu z inhibitorami aromatazy (IA) lub fulwestrantem. Zgodnie z zaleceniami ABC4 takie leczenie skojarzone jest preferowane biorąc pod uwagę korzyść kliniczną i bezpieczeństwo terapii [5]. Od września 2019 roku polskie pacjentki mają możliwość terapii za pomocą palbocyklibu lub rybocyklibu w połączeniu z hormonoterapią [6]. Program lekowy różni się kryteriami włączenia i wykluczenia, jak również badaniami wykonywanymi w trakcie kwalifikacji do leczenia i w ramach monitorowania terapii. W artykule podsumowano podobieństwa i różnice, na które należy zwrócić uwagę kwalifikując chore do leczenia w ramach programu lekowego.
Zgodnie z programem lekowym palbocyklib można stosować w połączeniu z IA lub fulwestrantem, a rybocyklib tylko z IA. Inhibitory CDK4/6 z IA można zastosować tylko u chorych, które nie były wcześniej leczone z powodu choroby uogólnionej, czyli w ramach 1. linii terapii, poza tym do nawrotu musiało dojść najwcześniej po roku od zakończenia stosowania IA w ramach hormonoterapii uzupełniającej. Natomiast leczenie palbocyklibem z fulwestrantem jest możliwe u chorych z progresją w trakcie hormonoterapii uzupełniającej lub do roku od jej zakończenia, ewentualnie w przypadku progresji w trakcie 1 linii paliatywnej hormonoterapii innej niż fulwestrant. Według obecnego programu lekowego chore przed-/okołomenopauzalne mogą być leczone tylko palbocyklibem stosując jednocześnie supresję jajników. Do określenia stanu menopauzalnego konieczna jest ocena stężenia hormonów (estardiolu, FSH i LH). Kryteria włączenia do leczenia inhibitorami CDK4/6 w programie lekowym przedstawiono w Tabeli 1.
Tabela 1. Kryteria włączenia do leczenia inhibitorami CDK4/6 w programie lekowym.
Zgodnie z zapisami programu lekowego nie należy leczyć chorych z masywnym rozsiewem, czyli stanem, kiedy chora ma nasilone objawy wynikające z obecności licznych przerzutów i wymaga szybkiej kontroli choroby, za pomocą palbocyklibu. Międzynarodowe rekomendacje ABC wskazują, aby w takich przypadkach stosować chemioterapię [4]. W przypadku przerzutów do OUN leczenie za pomocą inhibitorów CDK4/6 można zaproponować wybranej grupie chorych, należy jednak pamiętać, że chore na ER-dodatniego HER2-ujemnego raka piersi nie stanowią największej grupy chorych z przerzutami w tej lokalizacji. Zgodnie z obecnymi zaleceniami nie rekomenduje się stosowania inhibitorów CDK4/6 po progresji w trakcie stosowania jej grupy leków, co znalazło odzwierciedlenie w zapisach programu lekowego. Zagadnienie to wymaga dalszych badań. Pojawi się również w przyszłości pytanie o zasadność terapii inhibitorów CDK4/6 u chorych, u których leki te stosowano w ramach badań klinicznych oceniających ich skuteczność w terapii uzupełniającej. Konieczne jest sprawdzenie Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) decydując o wyborze konkretnego leku, w tym ocena pod kątem przyjmowania przez chorą leków mogących wchodzić w interakcje z inhibitorem CDK4/6 nasilając działania niepożądane. Kryteria wykluczenia możliwości leczenia inhibitorami CDK4/6 w programie lekowym przedstawia Tabela 2.
Tabela 2. Kryteria wykluczenia do leczenia inhibitorami CDK4/6 w programie lekowym.
Kwalifikując chorą do leczenia palbocyklibem lub rybocyklibem w programie lekowym, należy potwierdzić stan receptorów – ER-dodatni HER2-ujemny. Wykonuje się badania krwi (morfologię, ocenę parametrów wątrobowych i nerkowych), EKG (tylko w przypadku rybocyklibu) oraz badania obrazowe oceniające zasięg choroby (klatkę piersiową, jamę brzuszną, miednicę, kościec, w przypadku objawów również OUN). Wykaz badań koniecznych do wykonania przed włączeniem chorej do leczenia w programie lekowym przedstawiono w Tabeli 3.
Tabela 3. Badania wykonywane w trakcie kwalifikacji do leczenia inhibitorami CDK4/6 w programie lekowym.
Dawkowanie palbocyklibu i rybocyklibu jest różne. Obydwa leki stosuje się doustnie przez 3 tygodnie, z następową tygodniową przerwą. Natomiast hormonoterapia podawana jest w sposób ciągły. Dawka początkowa palbocyklibu wynosi 125 mg/dobę, a rybocyklibu 600 mg. Schemat dawkowania przedstawia Tabela 4. i 5. W przypadku działań niepożądanych konieczna bywa redukcja dawki wymienionych leków zgodnie z ich ChPL.
Tabela 4. Schemat leczenia palbocyklibem w połączeniu z IA lub fulwestrantem w ramach programu lekowego.
Tabela 5. Schemat leczenia rybocyklibem w połączeniu z IA w ramach programu lekowego.
Monitorowanie terapii za pomocą palbocyklibu i rybocyklibu różni się w programie lekowym . W przypadku palbocyklibu na początku każdego cyklu, czyli co 4 tygodnie, należy ocenić morfologię, z kolei w przypadku rybocyklibu morfologie wykonuje się przez pierwsze 6 cykli. W przypadku obu leków morfologię ocenia się również po 2 tygodniach w 1. i 2 . cyklu. Jak już wspomniano bezobjawowe neutropenie są najczęstszym działaniem niepożądanym całej klasy inhibitorów CDK4/6, ocena morfologii ma właśnie określić jej nasilenie i wskazać ewentualną konieczność redukcji dawki leku. Program lekowy zaleca częstszą kontrole enzymów wątrobowych w trakcie leczenia rybocyklibem, jak również ocenę EKG (odstęp QTc). Co 3 miesiące należy oceniać skuteczność terapii za pomocą badań obrazowych. W Tabeli 6. podsumowano badania wykonywane w ramach monitorowania leczenia palbocyklibem i rybocyklibem, a w Tabeli 7. i 8. szczegółowo przedstawiono badania krwi.
Tabela 6. Badania wykonywane w ramach monitorowania leczenia za pomocą inhibitorów CDK4/6 w programie lekowym.
Tabela 7. Badania krwi wykonywane w ramach monitorowania leczenia chorych za pomocą palbocyklibu w programie lekowym.
Tabela 8. Badania krwi wykonywane w ramach monitorowania leczenia chorych za pomocą rybocyklibu w programie lekowym.
Leczenie w programie lekowym trwa do progresji choroby lub wystąpienia nasilonych działań niepożądanych, które nie ustępują po zastosowaniu przerwy w leczeniu lub redukcji dawki leku.
Podsumowując, obecny program lekowy pozwala na leczenie chorych na ER-dodatniego HER2-ujemnego zaawansowanego raka piersi za pomocą palbocyklibu lub rybocyklibu w połączeniu z IA w 1. linii leczenia, a palbocyklibem z fulwestrantem w 1./2. linii leczenia. W ramach praktyki klinicznej konieczne jest zwrócenie uwagi na różnice w doborze chorych, rodzaju badań wykonywanych przed włączeniem do leczenia w programie i w ramach monitorowania terapii. Możliwość stosowania inhibitorów CDK4/6 u polskich chorych stanowi długo oczekiwaną zmianę.
Piśmiennictwo:
1. Charakterystyka Produktu Leczniczego Palbocyklib
2. Charakterystyka Produktu Leczniczego Rybocyklib
3. Charakterystyka Produktu Leczniczego Abemacyklib
4. Petrelli F, Ghidini A, Pedersini R i wsp. Comparative efficacy of palbociclib, ribociclib and abemaciclib for ER+ metastatic breast cancer: an adjusted indirect analysis of randomized controlled trials. Breast Cancer Res Treat 2019; 174: 597–604
5. Cardoso F, Senkus E, Costa A i wsp. 4rd ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4). Ann Oncol 2018; 29: 1634-1657
6. Program lekowy LECZENIE RAKA PIERSI (ICD-10 C 50), załącznik B.9. https://www.gov.pl/web/zdrowie/choroby-onkologiczne. Dostęp z dnia 17.02.2020
Najczęstszym działaniem niepożądanym inhibitorów CDK4/6 jest neutropenia. W przypadku rybocyklibu należy zwrócić uwagę na toksyczności wątrobowe (zwiększenie stężenia ASPAT i ALAT oraz bilirubiny) i wydłużenie odstępu QTc, a u chorych poddanych terapii abemacyklibem na biegunki, podwyższenie stężenia kreatyniny i możliwość nieco większej częstości zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.
Inhibitory CDK4/6 stosuje się w połączeniu z inhibitorami aromatazy (IA) lub fulwestrantem. Zgodnie z zaleceniami ABC4 takie leczenie skojarzone jest preferowane biorąc pod uwagę korzyść kliniczną i bezpieczeństwo terapii [5]. Od września 2019 roku polskie pacjentki mają możliwość terapii za pomocą palbocyklibu lub rybocyklibu w połączeniu z hormonoterapią [6]. Program lekowy różni się kryteriami włączenia i wykluczenia, jak również badaniami wykonywanymi w trakcie kwalifikacji do leczenia i w ramach monitorowania terapii. W artykule podsumowano podobieństwa i różnice, na które należy zwrócić uwagę kwalifikując chore do leczenia w ramach programu lekowego.
Zgodnie z programem lekowym palbocyklib można stosować w połączeniu z IA lub fulwestrantem, a rybocyklib tylko z IA. Inhibitory CDK4/6 z IA można zastosować tylko u chorych, które nie były wcześniej leczone z powodu choroby uogólnionej, czyli w ramach 1. linii terapii, poza tym do nawrotu musiało dojść najwcześniej po roku od zakończenia stosowania IA w ramach hormonoterapii uzupełniającej. Natomiast leczenie palbocyklibem z fulwestrantem jest możliwe u chorych z progresją w trakcie hormonoterapii uzupełniającej lub do roku od jej zakończenia, ewentualnie w przypadku progresji w trakcie 1 linii paliatywnej hormonoterapii innej niż fulwestrant. Według obecnego programu lekowego chore przed-/okołomenopauzalne mogą być leczone tylko palbocyklibem stosując jednocześnie supresję jajników. Do określenia stanu menopauzalnego konieczna jest ocena stężenia hormonów (estardiolu, FSH i LH). Kryteria włączenia do leczenia inhibitorami CDK4/6 w programie lekowym przedstawiono w Tabeli 1.
Tabela 1. Kryteria włączenia do leczenia inhibitorami CDK4/6 w programie lekowym.
Zgodnie z zapisami programu lekowego nie należy leczyć chorych z masywnym rozsiewem, czyli stanem, kiedy chora ma nasilone objawy wynikające z obecności licznych przerzutów i wymaga szybkiej kontroli choroby, za pomocą palbocyklibu. Międzynarodowe rekomendacje ABC wskazują, aby w takich przypadkach stosować chemioterapię [4]. W przypadku przerzutów do OUN leczenie za pomocą inhibitorów CDK4/6 można zaproponować wybranej grupie chorych, należy jednak pamiętać, że chore na ER-dodatniego HER2-ujemnego raka piersi nie stanowią największej grupy chorych z przerzutami w tej lokalizacji. Zgodnie z obecnymi zaleceniami nie rekomenduje się stosowania inhibitorów CDK4/6 po progresji w trakcie stosowania jej grupy leków, co znalazło odzwierciedlenie w zapisach programu lekowego. Zagadnienie to wymaga dalszych badań. Pojawi się również w przyszłości pytanie o zasadność terapii inhibitorów CDK4/6 u chorych, u których leki te stosowano w ramach badań klinicznych oceniających ich skuteczność w terapii uzupełniającej. Konieczne jest sprawdzenie Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) decydując o wyborze konkretnego leku, w tym ocena pod kątem przyjmowania przez chorą leków mogących wchodzić w interakcje z inhibitorem CDK4/6 nasilając działania niepożądane. Kryteria wykluczenia możliwości leczenia inhibitorami CDK4/6 w programie lekowym przedstawia Tabela 2.
Tabela 2. Kryteria wykluczenia do leczenia inhibitorami CDK4/6 w programie lekowym.
Kwalifikując chorą do leczenia palbocyklibem lub rybocyklibem w programie lekowym, należy potwierdzić stan receptorów – ER-dodatni HER2-ujemny. Wykonuje się badania krwi (morfologię, ocenę parametrów wątrobowych i nerkowych), EKG (tylko w przypadku rybocyklibu) oraz badania obrazowe oceniające zasięg choroby (klatkę piersiową, jamę brzuszną, miednicę, kościec, w przypadku objawów również OUN). Wykaz badań koniecznych do wykonania przed włączeniem chorej do leczenia w programie lekowym przedstawiono w Tabeli 3.
Tabela 3. Badania wykonywane w trakcie kwalifikacji do leczenia inhibitorami CDK4/6 w programie lekowym.
Dawkowanie palbocyklibu i rybocyklibu jest różne. Obydwa leki stosuje się doustnie przez 3 tygodnie, z następową tygodniową przerwą. Natomiast hormonoterapia podawana jest w sposób ciągły. Dawka początkowa palbocyklibu wynosi 125 mg/dobę, a rybocyklibu 600 mg. Schemat dawkowania przedstawia Tabela 4. i 5. W przypadku działań niepożądanych konieczna bywa redukcja dawki wymienionych leków zgodnie z ich ChPL.
Tabela 4. Schemat leczenia palbocyklibem w połączeniu z IA lub fulwestrantem w ramach programu lekowego.
Tabela 5. Schemat leczenia rybocyklibem w połączeniu z IA w ramach programu lekowego.
Monitorowanie terapii za pomocą palbocyklibu i rybocyklibu różni się w programie lekowym . W przypadku palbocyklibu na początku każdego cyklu, czyli co 4 tygodnie, należy ocenić morfologię, z kolei w przypadku rybocyklibu morfologie wykonuje się przez pierwsze 6 cykli. W przypadku obu leków morfologię ocenia się również po 2 tygodniach w 1. i 2 . cyklu. Jak już wspomniano bezobjawowe neutropenie są najczęstszym działaniem niepożądanym całej klasy inhibitorów CDK4/6, ocena morfologii ma właśnie określić jej nasilenie i wskazać ewentualną konieczność redukcji dawki leku. Program lekowy zaleca częstszą kontrole enzymów wątrobowych w trakcie leczenia rybocyklibem, jak również ocenę EKG (odstęp QTc). Co 3 miesiące należy oceniać skuteczność terapii za pomocą badań obrazowych. W Tabeli 6. podsumowano badania wykonywane w ramach monitorowania leczenia palbocyklibem i rybocyklibem, a w Tabeli 7. i 8. szczegółowo przedstawiono badania krwi.
Tabela 6. Badania wykonywane w ramach monitorowania leczenia za pomocą inhibitorów CDK4/6 w programie lekowym.
Tabela 7. Badania krwi wykonywane w ramach monitorowania leczenia chorych za pomocą palbocyklibu w programie lekowym.
Tabela 8. Badania krwi wykonywane w ramach monitorowania leczenia chorych za pomocą rybocyklibu w programie lekowym.
Leczenie w programie lekowym trwa do progresji choroby lub wystąpienia nasilonych działań niepożądanych, które nie ustępują po zastosowaniu przerwy w leczeniu lub redukcji dawki leku.
Podsumowując, obecny program lekowy pozwala na leczenie chorych na ER-dodatniego HER2-ujemnego zaawansowanego raka piersi za pomocą palbocyklibu lub rybocyklibu w połączeniu z IA w 1. linii leczenia, a palbocyklibem z fulwestrantem w 1./2. linii leczenia. W ramach praktyki klinicznej konieczne jest zwrócenie uwagi na różnice w doborze chorych, rodzaju badań wykonywanych przed włączeniem do leczenia w programie i w ramach monitorowania terapii. Możliwość stosowania inhibitorów CDK4/6 u polskich chorych stanowi długo oczekiwaną zmianę.
Piśmiennictwo:
1. Charakterystyka Produktu Leczniczego Palbocyklib
2. Charakterystyka Produktu Leczniczego Rybocyklib
3. Charakterystyka Produktu Leczniczego Abemacyklib
4. Petrelli F, Ghidini A, Pedersini R i wsp. Comparative efficacy of palbociclib, ribociclib and abemaciclib for ER+ metastatic breast cancer: an adjusted indirect analysis of randomized controlled trials. Breast Cancer Res Treat 2019; 174: 597–604
5. Cardoso F, Senkus E, Costa A i wsp. 4rd ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4). Ann Oncol 2018; 29: 1634-1657
6. Program lekowy LECZENIE RAKA PIERSI (ICD-10 C 50), załącznik B.9. https://www.gov.pl/web/zdrowie/choroby-onkologiczne. Dostęp z dnia 17.02.2020
