Multimodality treatment of rectal cancer – Cancer Centre, Gliwice branch experience

WSTĘP

Rak odbytnicy pozostaje jedną z najczęściej rozpoznawanych chorób nowotworowych u obu płci [1]. Na wyniki leczenia tej jednostki chorobowej wpływa wiele czynników, w tym przede wszystkim zaawansowanie choroby w chwili jej rozpoznania, które w 60–80 proc. ocenia się jako T3 i/lub N+ [2, 3]. W tej grupie chorych po samodzielnym leczeniu chirurgicznym ryzyko nawrotów miejscowych sięga 30 proc., a przerzutów odległych często przekracza 40 proc. [4].
Wprowadzenie i rozpowszechnienie techniki chirurgicznej polegającej na całkowitym wycięciu mesorectum (TME) [5] doprowadziło do redukcji ryzyka nawrotu miejscowego do ok. 15 proc. i prawdopodobnie przyczyniło się do wydłużenia czasu przeżycia. Pomimo tego ryzyko niepowodzeń po nawet najdoskonalszym technicznie leczeniu chirurgicznym pozostaje wysokie. Dlatego też na przestrzeni ostatnich kilkunastu lat podejmowano próby uzupełnienia leczenia chirurgicznego o radio lub radiochemioterapię [6–8]. Wartość i przydatność tego leczenia w raku odbytnicy była i jest przedmiotem wielu doświadczeń klinicznych, a stosowane schematy leczenia oceniane są zarówno w odniesieniu do poprawy wyników leczenia (redukcja ryzyka nawrotów choroby i wydłużenie czasu życia), jak i zwiększenia liczby operacji zachowujących funkcję zwieraczy odbytu. Korzyści wynikające ze stosowania radio- lub radiochemioterapii w raku odbytnicy są obecnie dobrze udokumentowane [9, 10]. Wiele doniesień wskazuje również na radioterapię przedoperacyjną jako optymalną metodę w rozumieniu miejsca i czasu jej stosowania, umożliwiającą osiąganie dobrego efektu leczniczego, jak i funkcjonalnego [6, 10–14].
Od 1998 r. w Centrum Onkologii Instytucie w Gliwicach u chorych na raka odbytnicy w zaawansowaniu T3 i/lub N+ stosowana jest przedoperacyjna radio- lub radiochemioterapia.
Celem niniejszej pracy jest przedstawienie wyników skojarzonego leczenia raka odbytnicy na przestrzeni ostatnich 5 lat w odniesieniu do jego efektów terapeutycznych i funkcjonalnych.


MATERIAŁ I METODY


Analizowano grupę 132 (55 kobiet i 77 mężczyzn) chorych na raka odbytnicy w zaawansowaniu T1-4 N0-+ M0-1 leczonych w latach 1999–2002 w Instytucie Onkologii w Gliwicach. Średni wiek chorych wynosił 62 lata, najliczniejszą grupę stanowili chorzy w zaawansowaniu pT3 (58 proc.) a u 54 (41 proc.) stwierdzono przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych (pN+). Grupę o zaawansowaniu pT3 i/lub pN+ stanowiło 86 (63 proc.) chorych.
Lokalizacja guza pierwotnego dotyczyła najczęściej (45 proc.) dolnych 5 cm odbytnicy (tab. 1.). U 75 chorych, u których na podstawie badań obrazowych (przezodbytnicze USG, TK) stwierdzono zaawansowanie miejscowe T3 i/lub N+ stosowano przedoperacyjną radio- lub radiochemioterapię. W tym celu wykorzystano 4 różne schematy leczenia (tab. 2a.). U 40 spośród chorych leczonych samodzielną radioterapią wykorzystano schemat stosowany w krajach skandynawskich, tj. 25 Gy w dawce frakcyjnej 5 Gy, w ciągu 5 dni (hipofrakcjonowanie) z leczeniem chirurgicznym w 1–5 dni po zakończeniu radioterapii.
U 13 chorych podano dawkę 30 Gy w dawkach frakcyjnych 3,0 Gy. Leczenie chirurgiczne stosowano u tych chorych w 1–5 dni po zakończeniu radioterapii. Kwalifikacja chorych do tego schematu leczenia uwarunkowana była najczęściej niespełnieniem kryteriów udziału chorego w badaniu 0199, w tym zwłaszcza brakiem zgody na losowy dobór metody leczenia.
U 6 chorych zastosowano przyspieszoną radioterapię hiperfrakcjonowaną, 42 Gy w dawkach frakcyjnych 1,5 Gy podawanych 2 razy dziennie w odstępie 6–8 godz. w czasie 17–19 dni. Podobnie jak w dwóch poprzednich schematach leczenia zabieg chirurgiczny przeprowadzano u tych chorych w 1–5 dni po zakończeniu radioterapii. U 16 chorych radioterapię przedoperacyjną skojarzono z chemioterapią 5-Fu + Leucovorin. Dawkę całkowitą 50,4 Gy podawano w dawkach frakcyjnych 1,8 Gy w czasie 37–40 dni, zabieg chirurgiczny przeprowadzano w ok. 4–6 tyg. po zakończeniu radioterapii.
U wszystkich 75 chorych, u których zastosowano radioterapię lub radiochemioterapię przedoperacyjną wykonano indywidualne plany przestrzennego rozkładu dawki promieniowania, w oparciu o tomografię komputerową i trójwymiarowy system planowania leczenia. Stosowano najczęściej izocentryczną technikę trzypolową z wykorzystaniem kolimatorów wielolistkowych (dwa pola boczne z osłoną splotu krzyżowego i jedno pole od tyłu). Większość chorych unieruchomiono za pomocą masek orfitowych. Napromienianie przeprowadzano na przyspieszaczu liniowym przy użyciu fotonów o energii 20 MV. Rutynowo przeprowadzano dozymetrię in vivo i wykonywano zdjęcia portalowe w trakcie leczenia, w celu weryfikacji precyzji napromieniania.
Wszyscy chorzy byli leczeni operacyjnie z zastosowaniem techniki TME. Spośród 132 chorych u 15 (11,3 proc.) zaawansowanie miejscowe choroby uniemożliwiało przeprowadzenie radykalnego zabiegu operacyjnego. W 17 przypadkach śródoperacyjnie stwierdzono obecność przerzutów do wątroby (tab. 2b.). Wśród pozostałych 117 chorych najczęściej wykonywanym zabiegiem (52 proc.) była przednia resekcja odbytnicy (LAR) (tab. 3.). Jedynie u 27 (20,5 proc.) chorych leczenie chirurgiczne było samodzielną metodą leczenia. U 31 (24 proc.) chorych, u których stwierdzono w materiale pooperacyjnym przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych (pN+) wdrażano lub kontynuowano chemioterapię. W grupie 13 chorych spośród tych, którzy nie byli przedoperacyjnie napromieniani badanie histopatologiczne ujawniło zaawansowanie pT3–4 i/lub pN+, a chorzy ci poddani zostali pooperacyjnej radiochemioterapii (tab. 2c.).


ANALIZA STATYSTYCZNA


Oznaczono przy użyciu metody Kaplana-Meiera długość przeżyć bezobjawowych oraz czas przeżyć bez przerzutów odległych i bez nawrotu miejscowego. Częstość i ryzyko występowania niepowodzeń po stosowanych metodach leczenia oceniono przy użyciu metody regresji logitowej, a znamienność uzyskanych wyników obliczono przy pomocy testu Log-rank, przyjmując za poziom istotności p<0,05. Dla oceny różnic w zaawansowaniu miejscowym (pTN) w grupach z i bez przedoperacyjnej radioterapii wykorzystano test U Mann-Withney. Do obliczeń statystycznych wykorzystano program Statistica 5.0.


WYNIKI

Przeżycia

W analizowanej grupie chorych 24-miesięczne przeżycie bezobjawowe (DFS) wyniosło 56,2 proc. Stwierdzono znamiennie (p=0,008) dłuższe DFS – 63,9 proc. vs 36,2 proc. w grupie chorych, u których stosowano przedoperacyjną radio- lub radiochemioterapię (RT+chirurgia).
Czas życia bez przerzutów odległych (DMFS) w tej grupie chorych był również dłuższy w porównaniu do grupy bez przedoperacyjnego leczenia (chirurgia) jednak uzyskano jedynie graniczny poziom istotności (p=0,05).

Szanse na przeżycie bez nawrotu miejscowego (LRFS) były prawie 2-krotnie większe w grupie RT+chirurgia – 89 vs 54 proc. (p=0,007).

Nie stwierdzono istotnych związków pomiędzy długością oznaczanych przeżyć a schematem stosowanego leczenia przedoperacyjnego.

Przerzuty odległe, wznowy miejscowe

W badanej grupie chorych stwierdzono 31 (23 proc.) przerzutów odległych (DM), z czego 17 (54 proc.) rozpoznano śródoperacyjnie, a pozostałe 14 (46 proc.) w trakcie obserwacji po leczeniu (tab. 3a., b.]. Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości ujawniania DM w grupach RT i chirurgia. Ryzyko DM istotnie (p=0,04) korelowało ze wzrostem zaawansowania stopnia pT, oraz pN (p=0,00003).

Wznowę miejscową (LR) stwierdzono u 17 (13 proc.) chorych. Ryzyko wystapienia LR znamiennie (p=0,03) korelowało ze wzrostem zaawansowania pT i nieznamiennie z obecnością przerzutów w węzłach chłonnych (pN) (ryc. 4.). W grupie chorych przedoperacyjnie napromienianych ryzyko LR było istotnie (p=0,05) mniejsze w porównaniu do grupy po samodzielnym leczeniu chirurgicznym (8 vs 19 proc.). Ryzyko ujawnienia zarówno DM, jak i LR nie było związane ze schematem leczenia promieniami (tab. 3.)

Efekt downstaging

W grupie chorych po radykalnym zabiegu resekcyjnym (115p) średnia liczba usuniętych węzłów chłonnych wynosiła 13,05. Stwierdzono znamiennie (p=0,005) mniejszą liczbę węzłów znalezionych w preparacie histopatologicznym u chorych po radioterapii, w porównaniu do grupy po samodzielnym leczeniu chirurgicznym (11,6 vs 15,2).
Średnia liczba węzłów chłonnych zajętych przerzutami w całej grupie wynosiła 2,14 i nie różniła się istotnie (p=0,5) pomiędzy oboma badanymi grupami – RT+CHIR. vs CHIR. – 2,34 vs 1,87. Średnie zaawansowanie guza pierwotnego (pT) w całej analizowanej grupie oceniono jako pT 2,51. W grupie RT+CHIR. stwierdzono istotne (p=0,009) zmniejszenie zaawansowania guza w porównaniu do grupy CHIR. (2,33 vs 2,76). W 4 przypadkach (5 proc.) stwierdzono całkowity brak guza i żywych komórek raka w materiale pooperacyjnym (tab. 1.).

Zachowanie zwieraczy

Odsetek przeprowadzonych resekcji z zachowaniem zwieraczy w całej grupie wynosił 52 proc. i nie różnił się znamiennie od liczby wykonanych amputacji brzuszno-kroczowych. Nie odnotowano również istotnych różnic pomiędzy liczbą wykonanych LAR i APR w grupach CHIR+RT vs CHIR u chorych z guzem pierwotnym, zlokalizowanym do 10 cm od brzegu odbytu. Schemat stosowanego leczenia przedoperacyjnego także pozostawał bez wpływu na możliwość wykonania operacji z zachowaniem zwieraczy (tab. 4.).


DYSKUSJA


Leczenie chirurgiczne jest najważniejszym ogniwem procesu terapeutycznego raka odbytnicy. Jego jakość i precyzja w istotny sposób wpływa na osiągane wyniki, zarówno lecznicze, jak i funkcjonalne. Wprowadzenie techniki całkowitego wycięcia mesorectum (TME) znacząco wpłynęło na ich poprawę. Całkowite lub częściowe wycięcie mesorectum jest obecnie obowiązującą metodą chirurgicznego leczenia raka odbytnicy [15]. Jednakże pomimo biegłości i doskonałości w stosowaniu tej techniki odsetek chorych, u których w różnym czasie od zakończenia leczenia dochodzi do niepowodzenia jest nadal wysoki, a co za tym idzie – niezadowalający. Wynika to przede wszystkim z faktu, iż w momencie rozpoznania choroby 65–80 proc. chorych jest w stopniu zaawansowania T3 i/lub N+. Pozostałe 35–20 proc. jest we wczesnym stopniu zaawansowania (T1-2 N0) lub bardzo późnym (T4 N+M+) i dlatego też leczenie chirurgiczne jest leczeniem samodzielnie zapewniającym wysoki poziom wyleczeń lub ma wyłącznie charakter paliatywny i pozostaje bez istotnego wpływu na długość życia, a jedynie może poprawić jego komfort. W grupie chorych o zaawansowaniu T3 i/lub N+ ryzyko nawrotu miejscowego (LR) po samodzielnym leczeniu chirurgicznym sięga 30 proc., a przerzutów odległych (DM) często przekracza 40 proc., dlatego też odsetki 5-letnich DFS nie osiągają zwykle 30–40 proc. W związku z tym kojarzenie leczenia operacyjnego z radio- lub radiochemioterapią jest uzasadnione i konieczne. Rola i miejsce radioterapii w leczeniu raka odbytnicy była i jest przedmiotem wielu doświadczeń klinicznych i wydaje się, iż została ona precyzyjnie określona, a korzyści wynikające z jej stosowania są jasne i dobrze udokumentowane. Przewaga napromieniania przedoperacyjnego nad pooperacyjnym budzi obecnie coraz mniej wątpliwości. Przedmiotem aktualnych badań pozostaje natomiast sposób (schemat) leczenia przedoperacyjnego. Wybór stosowanej dawki frakcyjnej, dawki całkowitej i czasu leczenia promieniami pozostaje nadal problemem otwartym z nieustalonym jednoznacznie obowiązującym złotym standardem [16]. Wysoka dawka frakcyjna i krótki czas leczenia promieniami pozwalają istotnie zmniejszyć ryzyko LR, a nawet wydłużyć czas życia chorych na raka odbytnicy [10], a krótki czas trwania leczenia (ok. 10 dni od radioterapii do operacji) jest istotny, zarówno ze względów psychologicznych, jak i ekonomicznych. Jednakże krótki czas trwania leczenia nie pozwala zwykle na uzyskanie regresji guza pierwotnego do stopnia stwarzającego techniczne możliwości wykonania operacji z zaoszczędzeniem zwieraczy u chorych, u których planowano wykonanie amputacji brzuszno-kroczowej. Konwencjonalna długa radiochemioterapia, poza korzystnym wpływem na ryzyko niepowodzeń doprowadza często do znacznej regresji guza pierwotnego, co z kolei umożliwia zaoszczędzenie zwieraczy [14, 15].
W analizowanym materiale stwierdzono istotnie większą szansę przeżycia bezobjawowego w grupie z przedoperacyjną RT (ryc. 1.). Stwierdzono również dłuższy czas życia bez przerzutów odległych w tej grupie. Jednakże najsilniejszy wpływ radioterapii odnotowano na szansę przeżycia bez nawrotu miejscowego, która jest prawie 2-krotnie większa w grupie RT+CHIR. co wiąże się z redukcją ryzyka nawrotu miejscowego, która w naszym materiale wynosi 58 proc. (8 proc. vs 19 proc.). Częstość nawrotów miejscowych na poziomie 5–8 proc. przy zastosowaniu TME i przedoperacyjnej radioterapii jest obecnie akceptowalna i pozwala na osiąganie 5-letnich DFS na poziomie 50–60 proc. w zaawansowanym raku odbytnicy.
Efekt downstaging obserwowany w analizowanym materiale dotyczy zarówno węzłów chłonnych, jak i guza pierwotnego i jest spójny z doniesieniami innych badaczy [17, 18].
Stwierdzenie znamiennie (p=0,005) mniejszej liczby węzłów chłonnych odnajdywanych w preparacie histopatologicznym u chorych po radioterapii rodzi pytanie czy wśród węzłów zniszczonych przez radioterapię były zajęte przerzutami raka, co wpływałoby na redukcję ryzyka nawrotu miejscowego u tych chorych. W opinii autorów jest to wysoce prawdopodobne, a pośrednie dowody wypływają z oceny częstości i ryzyka LR u chorych w zaawansowaniu N+, których nie leczono uzupełniająco promieniami [19]. Co więcej, grupa chorych, u których stosuje się przedoperacyjne napromienianie, jest w klinicznym stopniu zaawansowania T3 i/lub N+, podczas gdy w materiale pooperacyjnym liczba zajętych węzłów chłonnych jest nieznamiennie (p=0,5) różna w grupach CHIR+RT vs CHIR., a ryzyko wystąpienia LR w obu przypadkach w naszym materiale również nie różni się istotnie (ryc. 4.). Świadczyć by to mogło o wyjałowieniu przez radioterapię przerzutowych węzłów chłonnych, leżących na obwodzie resekowanego preparatu lub nawet poza granicami cięcia chirurgicznego, gdzie pozostawienie aktywnych ognisk nowotworu najpewniej skutkuje nawrotem choroby. Efekt downstaging po radioterapii najwyraźniej jednak dotyczy guza pierwotnego, którego zaawansowanie zmniejsza się po radioterapii z prawie T3 (2,76) do nieco ponad T2 (2,33). Różnica ta jest wysoce znamienna (p=0,009) w teście U Mann-Withney i w klinice przekłada się nie tylko na istotne obniżenie ryzyka nawrotu miejscowego, ale także na zmniejszenie wymiarów guza, co z kolei może stworzyć warunki do wykonania operacji z zachowaniem zwieraczy u chorych, u których planowano amputację brzuszno-kroczową odbytnicy. W naszym materiale nie udało się wprawdzie wykazać takiej zależności. Niemniej jednak rysuje się pewna tendencja większej liczby operacji LAR w grupie CHIR+RT z guzem zlokalizowanym pomiędzy 6 a 10 cm od brzegu odbytu (tab. 5.). Przyczynę tego faktu upatruje się w niewielkiej grupie chorych leczonych długą radiochemioterapią oraz w doświadczeniu w wykonywaniu LAR, o czym świadczy wysoki odsetek wykonanych takich zabiegów w grupie chorych bez przedoperacyjnej radioterapii.
Radioterapia uzupełniająca w raku odbytnicy stanowi istotne ogniwo procesu terapeutycznego, wpływając znamiennie na redukcję ryzyka nawrotu miejscowego oraz na wydłużenie czasu życia, nie może jednak kompensować niedoskonałości techniki chirurgicznej, która bezpośrednio wpływa na możliwości zachowania zwieraczy. Skuteczność różnych schematów napromieniania wymaga dalszego badania w prospektywnym materiale.


PIŚMIENNICTWO

1. Zatoński W, Tyczyński J. Nowotwory złośliwe w Polsce 1996 r. Wyd. Centrum Onkologii, Warszawa 1999.
2. Holm T, Rutqvist L-E, Johansson H, Cedermark B. Abdominoperineal resection and anterior resection in the treatment of rectal cancer: results in relation to adjuvant preoperative radiotherapy. Br J Surg 1995; 82: 1213-6.
3. Gerard A, Buyse M, Nordlinger B, et al. Preoperative radiotherapy as adjuvant treatment in rectal cancer. Ann Surg 1988; 208, 5: 606-14.
4. Mendenhall WM, Bland KI, Copeland EM, et al. Does preoperative radiation therapy enhance the probability of local control and survival in high-risk distal rectal cancer? Ann Surg, June 1992; vol. 215; 6, 696-705.
5. Heald RJ, Husband EM, Ryall RD. The mesorectum in rectal cancer surgery – the clue to pelvic recurrence? Br J Surg 1982, Oct; 69 (10), 613-6.
6. Duncan W. Preoperative radiotherapy in rectal cancer. World J Surg 1987; 11: 439-45.
7. Rosenthal SA, Trock BJ, Coia LR. Randomized trials of adjuvant radiation therapy for rectal carcinoma: a review. Dis Col Rect 1990; 33 (4): 335-43.
8. Fisher B, Wolmark N, Rockette H, et al. Postoperative adjuvant chemoterapy or radiation therapy for rectal cancer: result from NSABP protocol R-01. J Natl Cancer Inst 1988; 80: 21-9.
9. Krook JE, Moertel CG, Gunderson LL, et al. Efective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. N Engl J Med 1991; 324 (11): 709-15.
10. Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative raditherapy in resectable rectal cancer. N Engl J Med 1997; 336 (14), 980-7.
11. Rahman SM, Mckibben BT, Hardy TG Jr, et al. Preoperative versus postoperative adjuvant radiotherapy for surgically curable carcinoma of the rectum and distal sigmoid colon. Southern Medical Journal 1990; 83 (7): 774-7.
12. Frykholm GJ, Glimelius B, Pahlman L. Preoperative or postoperative irradiation in adenocarcinoma of the rectum: final treatment results of randomized trial and an evaluation of late secondery effects. Dis Colon Rectum 1993; 36: 564-72.
13. Hyams DM, Mamounas EP, Peterelli N, et al. Aclinical trial to evaluate the worth of preoperative multimodality theraby in patients with operable carcinoma of the rectum: a progress of NSABP protocol R-03. Dis Colon Rectum 1997 Feb; 40 (2): 131-9.
14. Grann A, Minsky BD, Cohen AM, et al. Preliminary results of preoperative 5-fluorouracil, low-dose leucovorin, and concurrent radiation therapy for clinically resectable T3 rectal cancer. Dis Colon Rectum 1997 May; 40 (5): 515-22.
15. Kapiteijn E, van de Velde CJ. The role of total mesorectal excision in management of rectal cancer. Surg Clin North Am 2002 Oct; 82 (5): 995-1007.
16. Suwiński R, Taylor JMG, Withers HR. Rapid growth of microscopic rectal cancer as a determinant of response to preoperative radiation therapy. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1998; 42 (5): 943-51.
17. Medich D, McGinty J, Parda D, et al. Preoperative chemoradioterapy and radical surgery for locally advanced distal rectal adenocarcinoma. Dis Colon Rectum 2001; 44 (8): 1123-8.
18. Wheeler JMD, Warren BF, Path MRC, et al. Ouantification of histologic regression of rectal cancer after irradiation. Dis Colon Rectum 2002; 45 (8): 1051-6.
19. Chmielarz A, Kryj M, Włoch J, et al. Prognostic factors for the time of occurrence and dynamics of distant metastases and local recurrences after raducal treatment in patients with rectal cancer. Med Sci Moni T 2001; 7 (6): 2-8.


ADRES DO KORESPONDENCJI

dr med. Mariusz Kryj
Klinika Chirurgii Onkologicznej
Centrum Onkologii w Gliwicach
ul. Wybrzeże Armii Krajowej 15
44-100 Gliwice
e-mail: Markryj@poczta.onet.pl