Multiorgan vascular complications as a manifestation of paraneoplastic syndrome in the course of ovarian cancer – a case report

WPROWADZENIE

Nowotwory złośliwe jajnika stanowią 5% rozpoznań chorób nowotworowych u kobiet. Liczba zachorowań na nowotwory złośliwe jajnika wynosiła w 2010 r. prawie 3600 [1]. Większość zachorowań występuje po 50. roku życia, przy czym ponad 50% diagnozuje się między 50. a 69. rokiem życia [1].
Do najważniejszych czynników ryzyka występowania raka jajnika należą: nosicielstwo mutacji genów BRCA1 (breast cancer 1) i BRCA2 (breast cancer 2), zespoły dziedzicznego raka piersi i jajnika, rodzinne występowanie dziedzicznego niepolipowatego raka jelita grubego, bezdzietność, długotrwała stymulacja owulacji, nieskuteczne próby zapłodnienia pozaustrojowego [2].
Nowotwory jajnika wywodzą się z komórek somatycznych – nabłonkowych lub nienabłonkowych, oraz z komórek rozrodczych. Klasyfikacja histopatologiczna wyróżnia obecnie ponad 70 podtypów guzów jajnika. Najczęściej rozpoznawane są nowotwory nabłonkowe. Stanowią ponad 95% przypadków nowotworów jajnika [2].
Stopień zaawansowania choroby w momencie rozpoznania raka jajnika jest najważniejszym czynnikiem decydującym o rokowaniu. Wykrycie raka jajnika we wczesnych stadiach (guz przydatków, choroba ograniczona do miednicy mniejszej) dotyczy niewielkiego odsetka pacjentek (20–30%), przy czym 5-letnie przeżycie w tej grupie chorych wynosi ok. 90%. W ok. 70% przypadków nowotwór ten rozpoznaje się w wyższych stopniach zaawansowania (przerzuty do otrzewnej poza miednicą mniejszą, węzłów zaotrzewnowych lub odległe), w którym 5-letnie przeżycie wynosi ok. 25% [1].
Podstawową metodą terapii raka jajnika jest leczenie skojarzone – cytoredukcja chirurgiczna a następnie chemioterapia. Około 16% chorych w Polsce nie kwalifikuje się do leczenia chirurgicznego. Według danych Narodowego Funduszu Zdrowia, w 2012 r. zabieg chirurgiczny z następczą chemioterapią zastosowano w 65% przypadków raka jajnika, natomiast jako wyłączną formę interwencji – u 19% chorych [3].

OPIS PRZYPADKU

Kobieta, lat 59, z rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym, leczona od 8 lat z powodu cukrzycy insulinozależnej, po mastektomii lewostronnej z powodu raka (2000 r.) i 6 cyklach chemioterapii uzupełniającej oraz subtotalnej strumektomii z powodu wola guzkowego (1983 r.). Nieobciążona wywiadem rodzinnym w kierunku schorzeń naczyniowych. 27 lipca 2015 r. została przyjęta na Oddział Kardiologii z rozpoznaniem zawału ściany dolnej mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. W wykonanej koronarografii stwierdzono zamknięcie prawej tętnicy wieńcowej, którą zaopatrzono metodą przezskórnej angioplastyki z implantacją stentu lekowego. W trakcie hospitalizacji stwierdzano prawidłowe ilości krwinek płytkowych (198×103/µl, 223 ×103/µl, 168 × 103/µl) oraz zaburzenia czasów krzepnięcia [APTT (activated partial thromboplastin time – czas częściowej tromboplastyny po aktywacji) – brak krzepnięcia, INR (International Normalized Ratio – międzynarodowy współczynnik znormalizowany) – 1,2, PT – 13,9 s)]. Pacjentka wypisana w stanie ogólnym dobrym, z zaleceniem pobierania leków antyagregacyjnych (kwas acetylosalicylowy i prasugrel).
W listopadzie 2015 r. chorą przyjęto na Oddział Neurologii z rozpoznaniem udaru niedokrwiennego lewej półkuli mózgu. Leczona trombolizą dożylną. W kontrolnym badaniu tomografii komputerowej głowy rozległy obszar niedokrwienny lewej okolicy skroniowo-ciemieniowo-potylicznej. Po konsultacji zrezygnowano u niej z leczenia neurochirurgicznego. Prowadzono równoczesną terapię współistniejącego zapalenia płuc i infekcji dróg moczowych. Konsultujący internista stwierdził w badaniu fizykalnym opór w podbrzuszu środkowym, zaparcie. Seryjnie oznaczane stężenia fibrynogenu, czasy protrombinowe, APTT oraz INR, pozostawały w normie. Liczba krwinek płytkowych wynosiła 226 × 103/µl oraz 216 × 103/µl w kolejnym pomiarze. Chora wypisana z korowymi zaburzeniami widzenia, afazją (przewaga komponenty czuciowej), ośrodkowym niedowładem nerwu VII po stronie prawej, częściowym niedowładem połowiczym lewostronnym, z zaleceniem dalszego leczenia w ramach oddziału rehabilitacji oraz pobierania klopidogrelu.
W trakcie pobytu na Oddziale Rehabilitacji 26 listopada 2015 r. pacjentka konsultowana przez chirurga z powodu owrzodzenia stopy prawej. W badaniu fizykalnym stopa prawa chłodniejsza od prawej, na jej grzbiecie owrzodzenie o średnicy ok. 2 centymetrów z towarzyszącym zasinieniem skóry. Dodatkowo badalny twardy, niebolesny opór w obrębie podbrzusza średnicy ok. 15 centymetrów. W badaniu ultrasonograficznym naczyń kończyn dolnych masywna obustronna zakrzepica żył głębokich, znaczne zwężenie lewej tętnicy udowej powierzchownej, tętnica podkolanowa lewa niedrożna, na tętnicy piszczelowej tylnej przepływ jednofazowy. Brak przepływu w tętnicach udowej powierzchownej prawej, podkolanowej prawej oraz podudzia prawego, INR 1,2, APTT – 36,2, czas protrombinowy 14,9 s, wskaźnik protrombinowy 87%. Chora zdyskwalifikowana z leczenia inwazyjnego na Oddziale Chirurgii Naczyniowej, zalecono poszerzenie diagnostyki w kierunku choroby nowotworowej.
2 grudnia 2015 r. w trakcie hospitalizacji na Oddziale Chirurgii wykonano badanie tomografii komputerowej jamy brzusznej, w którym uwidoczniono lito-torbielowatego guza w miednicy małej i śródbrzuszu wielkości 20 × 20 × 12 centymetrów, z towarzyszącą zakrzepicą żylną, płyn w zatoce Douglasa, płyn w prawej jamie opłucnowej. Nie uwidoczniono przerzutów odległych. Oznaczono stężenie CA 125 (cancer antigen 125) – 3227 U/ml. Na podstawie danych klinicznych rozpoznano nowotwór jajnika. Przeprowadzono konsultację ginekologiczną, jednak ze względu na stan ogólny nie zakwalifikowano pacjentki do leczenia operacyjnego. Wypisana z zaleceniem konsultacji onkologicznej.
21 grudnia 2015 r. chora przyjęta ponownie na Oddział Chirurgii z powodu martwicy stopy prawej. Przed hospitalizacją otrzymywała heparynę drobnocząsteczkową i klopidogrel. Leczona zachowawczo, ze względu na stan ogólny niezakwalifikowana do leczenia operacyjnego. Tego samego dnia pacjentkę przekazano na Oddział Opieki Paliatywnej. Przy przyjęciu stwierdzono suchą martwicę prawej stopy. Chora leżąca, z okresowymi jakościowymi i ilościowymi zaburzeniami świadomości. W podbrzuszu badalny guz, niebolesny, nieprzesuwalny. Ponadto stwierdzono częściowy niedowład lewostronny i ośrodkowy niedowład nerwu VII po stronie prawej. Stosowano leki przeciwbólowe wg zaleceń (World Health Organization – Światowa Organizacja Zdrowia (WHO), środki hipotensyjne, hipoglikemizujące, heparynę drobnocząsteczkową i leczenie żywieniowe. Mimo optymalnego postępowania obserwowano progresję zmian martwiczych w obrębie kończyn dolnych. Dodatkowo pojawiły się cechy infekcji w obrębie tkanek zmienionych nekrotycznie, narastały dolegliwości bólowe. Stosowano antybiotykoterapię celowaną, zintensyfikowano leczenie przeciwbólowe. Utrzymano dobrą kontrolę objawów choroby – ocenę prowadzono na podstawie wypowiedzi pacjentki, jak również obserwacji behawioralnych – ze względu na zaburzenia logiki wypowiedzi chorej. Stan pacjentki się pogarszał – narastały zaburzenia świadomości, wyniszczenie i osłabienie. 3 czerwca 2016 r. nastąpił zgon.

DYSKUSJA

U opisywanej chorej w okresie pół roku przed rozpoznaniem nowotworu jajnika wystąpiły trzy poważne epizody naczyniowe – zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i zakrzepica tętnic kończyn dolnych. Wysunięto hipotezę, że stanowiły one pierwszą manifestację choroby nowotworowej w postaci zespołu paranowotworowego.
Zespoły paranowotworowe to stany kliniczne związane z nowotworami, ale niewynikające bezpośrednio z miejscowego naciekania guza. Mogą występować na każdym etapie rozwoju nowotworu, jak również stanowić pierwszą manifestację jego obecności, jeszcze przed ujawnieniem się objawów bezpośrednio związanych ze wzrostem miejscowym guza [4].
Zespoły paranowotworowe występują u ok. 5–10% chorych na nowotwory, a ich częstość zależy od rodzaju i stopnia zaawansowania nowotworu.
Rak piersi i nowotwory układu rozrodczego zajmują drugie i trzecie miejsce po drobnokomórkowym raku płuca, jeśli chodzi o częstość stwierdzanych zespołów paranowotworowych [4].
Najczęstsze mechanizmy powstawania zespołów paranowotworowych to: wydzielanie przez tkankę nowotworową substancji wpływających na układ neuroendokrynny (hormony, prekursory hormonów lub substancje o działaniu podobnym do hormonów), wydzielanie czynników prozakrzepowych lub katabolicznych. Innym mechanizmem powstawania zespołów paranowotworowych jest wywoływanie nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej [5].
Do zespołów paranowotworowych powstających w mechanizmie hormonalnym należą: zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone hypersecretion – SIADH), zespół hiperkalcemii, zespół Cushinga. W mechanizmie nieprawidłowej odpowiedzi autoimmunologicznej powstają m.in. zespoły neurologiczne, takie jak podostre zwyrodnienie móżdżku, zapalenie układu limbicznego, mioklonie, polineuropatia podostra oraz zespoły dermatologiczne, jak na przykład zespół Sweeta czy rogowacenie czarne [5].
W wyniku wydzielania przez nowotwór czynników katabolicznych i hormonalnych oraz cytokin prozapalnych przez limfocyty i makrofagi (w reakcji na obecność tkanek nowotworu), rozwija się zespół wyniszczenia nowotworowego. Występuje on najczęściej w zaawansowanych stadiach choroby [5].
Wydzielanie przez tkanki guza substancji o działaniu prozakrzepowym (np. czynnika tkankowego), zwolnienie przepływu krwi przez naczynia lub uszkodzenie śródbłonka naczyń prowadzi do powstawania zmian zakrzepowych, najczęściej w obrębie żył głębokich kończyn. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa jest najczęstszym powikłaniem i drugą z kolei bezpośrednią przyczyną śmierci chorych na nowotwory [6].
Poza zakrzepicą żył głębokich w przebiegu chorób nowotworowych występują: wędrujące zakrzepowe zapalenie żył (zespół Trousseau), niebakteryjne zakrzepowe zapalenie wsierdzia, mikroangiopatia zakrzepowa, zespół rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego (disseminated intravascular coagulation – DIC) oraz zakrzepica tętnic mózgowych i tętnic palców [5].
Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorych na nowotwory jest ponad sześciokrotnie wyższe niż w populacji zdrowej. Związek między obecnością choroby nowotworowej i zakrzepicą tętniczą nie jest dobrze udokumentowany [7].
W 2007 r. Javid, Magee i Galland opisali 20 pacjentów, u których w ciągu 4 lat przed rozpoznaniem choroby nowotworowej wystąpiła zakrzepica tętnicza. U 16 z nich dotyczyła tętnic kończyn dolnych, u 1 – kończyny górnej. W jednym przypadku zakrzepica wystąpiła również w tętnicy szyjnej, a u czterech oprócz zakrzepicy tętniczej wystąpiły objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej [8]. W powyższym badaniu podjęto próbę oceny rokowania u chorych na zakrzepicę tętniczą przy współistnieniu choroby nowotworowej. Z opisywanych chorych zmarło w ciągu roku od rozpoznania zakrzepicy 83% w porównaniu z 80-procentowym przeżyciem u chorych z krytycznym niedokrwieniem kończyn bez obecności choroby nowotworowej. Autorzy zalecają we wnioskach ostrożną kwalifikację do leczenia chirurgicznego chorych na zakrzepicę tętniczą z towarzyszącą chorobą nowotworową – ze względu na złe wyniki podejmowanych prób rewaskularyzacji. Średni czas przeżycia chorych w tym badaniu, leczonych wyłącznie przeciwzakrzepowo, wynosił 33 tygodnie.
Opisywana w niniejszej pracy chora przeżyła 44 tygodnie od pierwszego incydentu naczyniowego. Odstąpiono od prób rewaskularyzacji oraz amputacji kończyny, stosowano jedynie leczenie przeciw­zakrzepowe, co w świetle cytowanego badania wydaje się optymalnym postępowaniem.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

PIŚMIENNICTWO

1. Krajowy Rejestr Nowotworów. http://onkologia.org.pl.
2. Polskie Towarzystwo Ginekologii Onkologicznej. Rekomendacje Dotyczące Diagnostyki i Leczenia Raka Jajnika. Onkologia w Praktyce Klinicznej Edukacja 2015; 1: 83-93.
3. Polskie Towarzystwo Onkologiczne. Zielona Księga. Rak jajnika zapobieganie, rozpoznawanie, leczenie. https://pto.med.pl/onkologia_w_polsce/zielona_ksiega_rak_jajnika_zapobieganie_rozpoznawanie_leczenie.
4. Krzakowski M. Zespoły paranowotworowe. Polska Medycyna Paliatywna 2002; 1: 57-66.
5. Markowska A, Rożnowski K, Grześkowiak-Fischbach K. Zespoły paranowotworowe w nowotworach ginekologicznych. Curr Gynecol Oncol 2013; 11: 295-301.
6. Hettiarachchi RJK, Lok J, Prins MH, et al. Undiagnosed malignancy in patients with deep vein thrombosis. Incidence, risk indicators, and diagnosis. Cancer 1998; 83: 180-185.
7. Polskie wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – aktualizacja 2012. http://adst.mp.pl/s/www/zakrzepica/ws_wytyczne_zchzz_2012.pdf.
8. Javid M, Magee TR, Galland RB. Arterial thrombosis associated with malignant disease. Eur J Vasc Endovasc Surg 2008; 35: 84-87.