Myeloid sarcoma – a case report

WPROWADZENIE
Myeloid sarcoma (MS, ang. extramedullary myeloid tumour, sarcoma granulocyticum, chloroma) jest rzadkim pozaszpikowym objawem ostrej białaczki szpikowej, zespołu mielodysplastycznego lub kryzy blastycznej w przewlekłej chorobie mieloproliferacyjnej. Proces ten może poprzedzać, współistnieć lub następować po zajęciu szpiku [1, 2]. Naciek nowotworowy składający się z komórek linii granulocytarnej lub rzadziej erytroidalnej, megakariocytarnej czy monocytarnej może zajmować każdy narząd. Typowymi lokalizacjami MS są węzły chłonne, skóra i tkanka podskórna oraz dziąsła, rzadziej naciek zajmuje kości, przestrzeń zaotrzewnową, oczodół i sutek. W około połowie przypadków guzy są mnogie. Bardzo często poważnym problemem jest postawienie właściwej diagnozy [1–3]. W przypadku, gdy proces poprzedza zajęcie szpiku, często bywa błędnie rozpoznawany, zwłaszcza jako chłoniak nieziarniczy o wysokim stopniu złośliwości lub w przypadku rozplemu komórek z linii monocytu jako histiocytoza. Wczesne rozpoznanie choroby i włączenie prawidłowego leczenia znacznie poprawia rokowanie [1–3].
Cel pracy
Autorzy niniejszego artykułu przedstawiają przypadek MS u starszego mężczyzny, początkowo błędnie rozpoznawany jako histiocytoza.
Opis przypadku
Mężczyznę 65-letniego przyjęto po raz pierwszy do Kliniki Dermatologii w 2006 roku z powodu utrzymujących się od kilku miesięcy rozsianych guzów, wykazujących skłonność do samoistnego ustępowania (ryc. 1.). Na podstawie badania histopatologicznego wycinka ze zmiany guzowatej na skórze klatki piersiowej u pacjenta rozpoznano histiocytozę skóry z grupy non-Langerhans cell histiocytosis. W badaniach dodatkowych stwierdzono wówczas leukopenię i neutropenię. W pozostałych badaniach laboratoryjnych i obrazowych nie stwierdzono istotnych odchyleń od normy. Wyniki dalszych badań wykonanych w Klinice Hematologii, w tym trepanobiopsji i biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej szpiku, nie wykazały nieprawidłowości. Pacjenta ponownie przyjęto do Kliniki Dermatologii w styczniu 2008 roku z powodu wysiewu licznych zmian guzowatych na skórze tułowia i głowy wykazujących szybką progresję (ryc. 2.). W obrębie skóry klatki piersiowej guzy miały skłonność do zlewania się, zajmując większe powierzchnie, z zaznaczoną powierzchowną martwicą. Na skórze twarzy były widoczne liczne, guzowate, głębiej umiejscowione zmiany.
W trakcie hospitalizacji wykonano liczne badania laboratoryjne i obrazowe. Ponownie pobrano wycinki ze zmian skórnych oraz wykonano trepanobiopsję i biopsję aspiracyjną cienkoigłową szpiku. W morfologii krwi zwracały uwagę leukopenia z neutropenią oraz małopłytkowość. Stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) było nieznacznie zwiększone (582 IU/ml). W badaniu ogólnym moczu stwierdzono krwinkomocz, najprawdopodobniej związany z zajęciem pęcherza moczowego przez proces nowotworowy. W wykonanym w Klinice Hematologii badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego wykazano zwiększoną pleocytozę, świadczącą również o zajęciu ośrodkowego układu nerwowego. W zdjęciach radiologicznych czaszki uwidoczniono ogniska osteolitycznych przejaśnień w rzucie kości czołowej i potylicznej. W badaniu fizykalnym nie stwierdzono cech organomegalii, wynik badania tomografii komputerowej jamy brzusznej był prawidłowy. W badaniu histopatologicznym wycinka skórnego odnotowano bardzo obfity naciek, obejmujący prawie cały wycinek od warstwy brodawkowatej aż do marginesu bioptatu.
Na podstawie badania immunohistochemicznego wycinka ze zmian skórnych rozpoznano naciek ostrej białaczki szpikowej linii monocytu – AML-M5 – z komórek o fenotypie lizozym +, CD117 (+/–), CD56+, CD34–, TdT– i MPO–. Komórki nowotworowe o podobnym fenotypie stwierdzono w około 40% utkania szpiku kostnego. W badaniu cytogenetycznym komórek pobranych podczas biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej wykazano złożone zaburzenia kariotypu komórek, w tym trisomię chromosomu 21.
Po zakończeniu diagnostyki i ustaleniu rozpoznania pacjenta przeniesiono do Kliniki Hematologii, gdzie wdrożono chemioterapię (daunorubicyna i arabinozyd cytozyny). Po około 2 tygodniach terapii stan chorego znacznie się pogorszył. Pacjent zmarł z powodu niewydolności oddechowo-krążeniowej.
Omówienie
Myeloid sarcoma jest rzadką pozaszpikową manifestacją nowotworów hematologicznych. Zmiany tego typu obserwowano u 3–8% pacjentów z ostrą białaczką szpikową [4]. Może wystąpić w każdym wieku, częściej jednak dotyczy ludzi młodych i dzieci oraz mężczyzn [1]. Choroba manifestuje się jako pojedyncza zmiana lub mnogie guzy o różnej lokalizacji i rozmiarach. Postać rozsiana MS dotyczy około 50% pacjentów [1, 2]. Objawy związane z występowaniem nowotworu zależą głównie od lokalizacji guza. U pacjentów z MS obserwowano: wodobrzusze, niewydolność krążenia związaną z uciskiem na żyłę próżną górną, krwawienia z przewodu pokarmowego, wytrzeszcz, pęknięcie śledziony, zastój moczu oraz różne objawy neurologiczne w przypadku zajęcia ośrodkowego układu nerwowego [1, 5, 6]. U pacjentów ze skórną lokalizacją MS najczęściej występują mnogie guzy o różnych wymiarach, barwy czerwono-brunatnej, czasem o lekko zielonkawym zabarwieniu (w związku z obecnością mieloperoksydazy). Duże zmiany mogą wykazywać skłonność do rozpadu, miejscami pojawiają się również obszary krwotoczne [1].
W badaniu histopatologicznym zmian skórnych dominuje rozlany naciek nowotworowy, często masywny, niszczący struktury skóry właściwej i przydatki skóry. Częściej obecne są nacieki okołonaczyniowe, rzadziej komórki nowotworowe naciekają ściany naczyń. W obrębie nacieku widoczne są obszary martwicy i zwłóknienia. Morfologia komórek nowotworowych wykazuje dużą zmienność. Naciek tworzą najczęściej komórki średnie lub duże, o jądrach owalnych lub okrągłych, rzadziej nieregularnych. Aktywność mitotyczna zazwyczaj jest wysoka. Immunofenotyp komórek nowotworowych zależy od wariantu MS (tab. I). W przypadku rozplemu komórek linii granulocytarnej obserwuje się ekspresję mieloperoksydazy (MPO), lizozymu oraz antygenów CD15, CD68 (+/–) i CD34 (+/–). Komórki pochodzenia monoblastycznego mają immunofenotyp: MPO–, CD68+, lizozym +, CD34–, mielomonoblastycznego [MPO (+/–), CD68+, lizozym (+/–), CD34 (+/–)], megakariotycznego (czynnik VIII+, CD31+, CD61+), natomiast komórki linii erytroidalnej wykazują ekspresję glikoforyny C oraz antygenów grup krwi [1, 7]. Dodatkowo wykorzystywanymi markerami są CD117, CD13 i CD33 dla linii granulocytarnej oraz CD14, CD116 i CD11c dla wariantu monoblastycznego MS [8, 9]. W badaniu przeprowadzonym przez Chen i wsp. ekspresję CD117 wykazano w 87% przypadków MS, niezależnie od wariantu nowotworu [8].
W rozpoznaniu MS istotną rolę odgrywają również badania biologii molekularnej. Aberracjami chromosomalnymi najczęściej związanymi z wystąpieniem MS są translokacja – t(8;21) (q22;q22), trisomia chromosomu 8. czy inwersja chromosomu 16. – inv16 (p13;q22) [1, 2, 4]. Do innych opisywanych aberracji chromosomalnych należą: t(12;13), t(10;11), t(12;22) i t(3;4) oraz trisomia chromosomu 21 [10, 11]. stwierdzona u opisanego pacjenta. Zaburzenia chromosomalne dotyczą najczęściej pacjentów, u których MS pojawił się po zajęciu szpiku, natomiast w przypadku zmian pojawiających się de novo kariotyp komórek jest najczęściej prawidłowy [2].
Rozpoznanie MS u pacjentów ze stwierdzoną białaczką, chorobą mieloproliferacyjną czy zespołem mielodysplastycznym zazwyczaj nie nastręcza wielu trudności, natomiast u pacjentów bez wywiadu w kierunku chorób mieloproliferacyjnych często bywa trudne. Najczęściej w takich przypadkach MS rozpoznaje się jako chłoniak nieziarniczy, rzadziej ziarnicę złośliwą, nowotwory drobnokomórkowe (ang. small round cell tumour: PNET, rhabdomyosarcoma, mięsak Ewinga, medulloblastoma), histiocytozę – jak u opisanego pacjenta – czy mastocytozę [7, 12]. Wczesne rozpoznanie choroby i włączenie prawidłowego leczenia (schemat terapii podobnie jak w ostrej białaczce szpikowej) znacznie poprawia rokowanie [1, 7, 12].
Obraz kliniczny u opisanego przez autorów niniejszej pracy pacjenta – rozsiane zmiany rumieniowo-naciekowe oraz guzowate, samoistnie ustępujące, bez dolegliwości ogólnych – mógł początkowo sugerować rozpoznanie histiocytozy. Wstępną diagnozę potwierdzono w badaniu histopatologicznym i immunohistochemicznym wycinka ze zmiany skórnej. W pobieranych kilkakrotnie biopsjach szpiku kostnego nie stwierdzano odchyleń od normy, mimo że u pacjenta utrzymywała się znaczna leukopenia i neutropenia. Dopiero po około 2 latach od pojawienia się pierwszych zmian skórnych rozpoznano w badaniach immunohistochemicznych MS w przebiegu ostrej białaczki szpikowej. Podejrzenie MS nasunęła zmiana obrazu klinicznego (masywny wysiew zmian guzowatych, wykazujących skłonność do zlewania się i rozpadu) oraz pojawienie się dolegliwości ogólnych związanych z zajęciem przez proces chorobowy innych narządów, a zwłaszcza zajęcie szpiku. Immunofenotyp komórek nowotworowych oraz obserwowane zaburzenia chromosomalne sugerują, że ostra białaczka szpikowa u opisanego chorego powstała w wyniku transformacji zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome – MDS). Stwierdzane wcześniej cytopenie obwodowe najprawdopodobniej wiązały się z obecnością MDS. Przebieg MS u pacjentów z zajęciem szpiku kostnego jest zazwyczaj bardzo ciężki, a najważniejszym czynnikiem rokowniczym okazuje się wczesne włączenie chemioterapii. Niestety, analiza danych z piśmiennictwa wskazuje na duży odsetek mylnych rozpoznań początkowych, co powoduje, że leczenie najczęściej bywa wdrażane zbyt późno.
Piśmiennictwo
1. Audouin J., Comperat E., Le Tourneau A., Camilleri-Broët S., Adida C., Molina T i inni: Myeloid sarcoma: clinical and morphologic criteria useful for diagnosis. Int J Surg Pathol 2003, 11, 271-282.
2. Alexiev B.A., Wang W., Ning Y., Chumsri S., Gojo I., Rodgers W.H. i inni: Myeloid sarcomas: a histologic, immunohistochemical, and cytogenetic study. Diagn Pathol 2007, 2, 42.
3. Youssef A.H., Zanetto U., Kaur M.R., Chan S.Y.: Granulocytic sarcoma (leukaemia cutis) in association with basal cell carcinoma. Br J Dermatol 2006, 154, 201-202.
4. Srinivasan B., Ethunandan M., Anand R., Hussein K., Ilankovan V.: Granulocytic sarcoma of the lips: report of an unusual case. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2008, 105, e34-36.
5. Nowakowska-Kopera A., Wójcik M., Rudzki Z., Gałązka K., Skotnicki A.B. i inni: Współistnienie mięsaka granulocytarnego i szpiczaka mnogiego – przypadek dotychczas nieopisanego związku dwóch nowotworów. Pol Merk Lek 2007, 134, 120-123.
6. Suemitsu R., Fukuyama S., Ondo K., Ueda H.: Resection of mediastinal granulocytic sarcoma triggered the rapid progression of acute myeloid leukemia. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2008, 14, 181-183.
7. Menasce L., Banerjee S., Beckett E., Harris M.: Extra-medullary myeloid tumor (granulocytic sarcoma) is often misdiagnosed: a study of 26 cases. Histopathology 1999, 34, 391-398.
8. Chen J., Yanuck R.R. 3rd, Abbondanzo S.L., Chu W.S., Aguilera N.S.: c-Kit (CD117) reactivity in extramedullary myeloid tumor/granulocytic sarcoma. Arch Pathol Lab Med 2001, 125, 1448-1452.
9. Bartley A.N., Nelson C.L., Nelson D.H., Fuchs DA.: Disseminated extramedullary myeloid tumor of the gallbladder without involvement of the bone marrow. Am J Hematol 2007, 82, 65-68.
10. Tanigawa M., Tsuda Y., Amemiya T., Yamada K., Nakayama M., Tsuji Y.: Orbital tumor in acute myeloid leukemia associated with karyotype 46,XX, t(8;21) (q22;q22): a case report. Opthalmologica 1998, 212, 202-205.
11. Heimann P., Vamos E., Ferster A., Sariban E.: Granulocytic sarcoma showing chromosomal changes other than the t(8;21). Cancer Genet Cytogenet 1994, 74, 59-61.
12. Camara V.M.A., Morais J.C., Portugal R., Carneiro S.C.S., Ramos-e-Silva M.: Cutaneous granulocytic sarcoma in myelodysplastic syndrome. J Cutan Pathol 2008, 2007, 35, 876-879.