Mykobakterioza skóry o etiologii Mycobacterium chelonae

INTRODUCTION

Mycobacterioses are infectious diseases caused by non-tuberculous acid-fast bacilli, also known as atypical bacilli. Based on the morphology, rate of growth and pigmentation of the colonies, the bacteria are classified to Runyon’s groups. However, the division most often used in everyday practice comprises slow growing and rapidly growing mycobacteria. Mycobacterium chelonae is an acid-fast, rapidly growing, Runyon’s group IV bacillus [1]. Atypical mycobacteria commonly colonize soil and treated water, as well as fish, birds, and other animals therefore they are called environmental [2]. Risk factors for the infection are injuries, operations, especially implantations or organ transplants, dialysis therapy, as well as invasive aesthetic medicine procedures (e.g., laser therapy, fillers injections, or liposuction) [1–3]. Identification of atypical bacilli based on the histological and microbiological examinations is complex due to many similarities between individual species. Despite an increasing number of mycobacterial skin infections, patients are often misdiagnosed or have delayed diagnosis [4].

OBJECTIVE

We present the case of a 76-year-old woman with an atypical mycobacteriosis of her left upper extremity caused by antibiotic-resistant strain of Mycobacterium chelonae, in whom the healing was late and achieved after parenteral linezolid implementation.

CASE REPORT

A 76-year-old woman was referred to the Department of Dermatology at the Medical University of Warsaw due to progressing unilateral erythematous-desquamative and erythematous-infiltrative skin lesions of her left palm and wrist with accompanying shallow ulcers present for 1.5 years (fig. 1). The ulcers were painful making daily activities for the patient difficult to perform.
Heretofore, the patient was treated empirically with topical glucocorticosteroids, antimycotic ointments and oral antibiotics (cefuroxime 1000 mg/day for 15 days and doxycycline 200 mg/day for 3 months) without significant improvement. Concomitant diseases included hypertension, chronic heart failure with preserved ejection fraction of the left ventricle, atrial fibrillation, and chronic renal failure stage 3b. The patient had been working on a farm and had an everyday contact with animals. A punch biopsy taken from the skin lesion revealed heavy neutrophilic inflammation with dermal abscess formation, tissue necrosis and suppurative granulomas with secondary hyperplastic epidermal changes suggesting infectious etiology (figs. 2 A, B). PAS staining did not reveal fungi, however there were tiny grains in the necrotic tissue suggesting the bacterial cause. Atypical mycobacteriosis was suspected based on the clinicopathological correlation with the suggestion towards Mycobacterium marinum due to location and the disease course. During hospitalization, skin scrapings were taken from the dorsal surface of the proximal phalanges of the fingers II–IV of the patient’s left hand to examine the culture. Also, a skin sample was taken from the dorsal surface of the left wrist for microbiological and DNA examinations. While waiting for the test results, parenteral sulfamethoxazole-trimethoprim was empirically introduced 2 × 960 mg/day for 5 days, followed by an oral treatment at home for 14 days without improvement. Afterwards, doxycycline was introduced for treatment continuation.
Results of the scrapings’ bacterioscopy and genetic examination excluded the acid-fast bacilli Mycobacterium tuberculosis complex, and Quantiferon TB Gold test result was negative. However, in liquid and solid media, culture growth of rapidly growing bacilli other than tuberculous bacillus was obtained, later identified as Mycobacterium chelonae with the use of molecular methods. Based on the conducted examinations, the patient was diagnosed with Mycobacterium chelonae skin infection. The patient’s treatment was modified according to the antibiogram results (strain susceptible to clarithromycin, amikacin, linezolid, and tobramycin, and resistant to sulfamethoxazole-trimethoprim and doxycycline which the patient had been treated before). Initially, clarithromycin was administered orally at a dose of 200 mg/day, followed by 100 mg/day with a transient improvement. Eventually, due to the lack of continued efficacy, intravenous linezolid was implemented at a dose of 2 × 600 mg/day for 21 days at the hospital setting. Thereafter almost complete resolution of the skin lesions was achieved, with a remaining post-inflammatory hyperpigmentation and scarring (fig. 3).

DISCUSSION

The common symptoms of mycobacteriosis caused by M. chelonae include skin lesions of a heterogenic clinical presentation. According to authors it might present with painful nodules, follicular exanthema and nodular lymphangitis occurring in a sporotrichoid pattern in the form of suppurative inflammatory nodules along the lymphatic vessels. Skin lesions might evolve into pustules, erosions, hemorrhagic crusts, and result in inflammation of the skin and subcutaneous tissue as well as abscesses, especially in the extremities [5–7]. Disseminated form of the disease affects immunocompromised patients after organ transplants, treated with immunosuppressive drugs [4, 6, 8, 9]. In order to diagnose the M. chelonae infection, it is crucial to perform skin biopsies for histological examination, as well as scrapings from skin lesions for culture of mycobacteria on solid and liquid media and species identification by molecular methods, such as polymerase chain reaction (PCR). M. chelonae culture lasts can last 7 days as it is a rapidly growing bacillus. Results of the histological examination of the skin lesions are usually nonspecific. Purulent granulomas seem to be the most characteristic feature of mycobacteriosis in skin biopsy images. These may be seen using routine hematoxylin and eosin staining (fig. 2 B). However, to visualize bacilli, one must use inositol hexa phosphoric acid staining or Ziehl-Neelsen staining [1, 7, 8]. Until now, there have been no guidelines for treating bacilli other than tuberculous. Antibiotic resistance is a characteristic feature of M. chelonae, which emphasizes the need for in vitro susceptibility testing in each case enabling treatment according to the results [10]. M. chelonae frequently shows resistance to common antibiotics including macrolides, fluoroquinolones, aminoglycosides, cefotaxime, imipenem, trimethoprim-sulfamethoxazole and tetracyclines [7, 11]. In contrast, it usually shows sensitivity to antibiotics such as tobramycin, clarithromycin, amikacin, and moxifloxacin. Initially, a combination therapy with at least 2 antibiotics is recommended due to the possibility of resistance during an often long-term therapy. In severe cutaneous and soft tissue infections, bone involvement and disseminated disease, antibiotic therapy is recommended for 6–12 months [12–14]. The differential diagnosis of M. chelonae infections should take into account other atypical mycobacterial species such as M. fortuitum, M. abscessus, M. marinum and M. ulcerans. Advances in microbiological techniques for isolating bacteria from clinical specimens and the development of 16S rRNA gene sequencing have greatly facilitated the identification of non-tuberculous mycobacteria species [12]. A similar clinical picture may occur in other bacterial infections such as primary cutaneous nocardiosis, cutaneous ulcerative tularemia and fungal infections (Aspergillus spp., Cryptococcus spp., Scedosporium apiospermum, Pseudallescheria boydii and Sporothrix schenckii). In addition, the skin lesions in mycobacteriosis might imitate lupus vasculitis [6, 13].

CONCLUSIONS

Mycobacterium chelonae is a rare cause of cutaneous infections and the clinical presentation is nonspecific. Diagnosis of the disease is very detailed and relies on histological, microbiological, and molecular examination. Targeted antibiotic therapy makes it possible to achieve both goals leading to healing of the patients.

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflict of interest.

References

WPROWADZENIE

Mykobakteriozy to choroby zakaźne wywoływane przez kwasoodporne prątki niegruźlicze, zwane także atypowymi. Zgodnie z klasyfikacją zaproponowaną przez Runyona, w zależności od charakterystyki morfologicznej kolonii, szybkości wzrostu oraz zdolności tworzenia barwnika, wyróżnia się kilka grup prątków niegruźliczych. W codziennej praktyce klinicznej najczęściej stosowany jest jednak podział na prątki wolno i szybko rosnące. Mycobacterium chelonae to gatunek szybko rosnących prątków kwasoodpornych zaliczanych do grupy IV w klasyfikacji Runyona [1] Prątki atypowe powszechnie bytują w glebie i wodzie, także wodociągowej, ale również występują w organizmach ryb, ptaków i innych zwierząt. Z tego względu są określane jako prątki środowiskowe [2] Do czynników ryzyka zakażenia należą: urazy, zabiegi chirurgiczne, zwłaszcza operacje wszczepienia lub przeszczepienia narządów, dializoterapia, a także inwazyjne zabiegi medycyny estetycznej (np. laseroterapia, iniekcje wypełniaczy, liposukcja) [1–3]. Identyfikacja prątków atypowych na podstawie badań histologicznych i mikrobiologicznych jest trudna ze względu na liczne podobieństwa między gatunkami. Pomimo rosnącej liczby prątkowych zakażeń skóry pacjenci są często błędnie diagnozowani lub rozpoznanie ustala się z opóźnieniem [4].

CEL PRACY

W pracy opisujemy przypadek 76-letniej kobiety z atypową mykobakteriozą w obrębie lewej kończyny górnej, wywołaną przez antybiotykooporne bakterie z gatunku Mycobacterium chelonae, u której wyleczenie nastąpiło po długotrwałej terapii z zastosowaniem podawanego pozajelitowo linezolidu.

OPIS PRZYPADKU

Pacjentka w wieku 76 lat została skierowana do Kliniki Dermatologicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego z powodu postępujących od 1,5 roku zmian rumieniowo-złuszczających i rumieniowo-naciekowych umiejscowionych jednostronnie na skórze lewej ręki i nadgarstka, z towarzyszącymi płytkimi owrzodzeniami (ryc. 1). Owrzodzenia były bolesne, co utrudniało pacjentce wykonywanie codziennych czynności.
Kobieta była wcześniej leczona empirycznie glikokortykosteroidami stosowanymi miejscowo, maściami o działaniu przeciwgrzybiczym i antybiotykami doustnymi (cefuroksymem w dawce 1000 mg/dobę przez 15 dni i doksycykliną w dawce 200 mg/dobę przez 3 miesiące), bez znaczącej poprawy. Stwierdzono następujące choroby współistniejące: nadciśnienie tętnicze, przewlekła niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory, migotanie przedsionków i przewlekła niewydolność nerek w stadium 3b. Pacjentka pracowała w gospodarstwie rolnym i codziennie miała kontakt ze zwierzętami. W wycinku pobranym ze zmiany skórnej metodą biopsji sztancowej wykazano nasilone zapalenie neutrofilowe z powstawaniem ropni skóry, martwicą tkanek oraz ziarniniakami ropnymi z odczynową hiperplazją naskórka, wskazującymi na etiologię zakaźną (ryc. 2 A, B). Barwienie PAS nie wykazało obecności grzybów, ale w tkance martwiczej znajdowały się drobne ziarna sugerujące bakteryjną przyczynę zakażenia. Na tej podstawie powzięto podejrzenie mykobakteriozy atypowej ze wskazaniem na zakażenie prątkami Mycobacterium marinum z uwagi na umiejscowienie zmian i przebieg choroby. Podczas hospitalizacji pobrano posiew ze skóry z grzbietowej powierzchni paliczków bliższych palców II–IV lewej ręki. Pobrano także wycinek skóry z grzbietowej powierzchni lewego nadgarstka do badań mikrobiologicznych i DNA. W oczekiwaniu na wyniki badań wprowadzono leczenie empiryczne z zastosowaniem podawanych pozajelitowo sulfametoksazolu + trimetoprimu w dawce 2 × 960 mg/dobę przez 5 dni, a następnie leczenie doustne w warunkach domowych przez 14 dni. Z uwagi na brak poprawy do leczenia włączono doksycyklinę.
Badanie bakterioskopowe zeskrobin i analiza genetyczna wykluczyły obecność kompleksu prątków kwasoodpornych Mycobacterium tuberculosis, a test QuantiFERON TG Gold był ujemny. W posiewie na podłoże stałe i płynne uzyskano szybki wzrost prątków niegruźliczych zidentyfikowanych metodami molekularnymi jako Mycobacterium chelonae. Na podstawie badań u pacjentki rozpoznano zakażenie skóry bakteriami z gatunku Mycobacterium chelonae. Leczenie zmodyfikowano zgodnie z wynikami antybiogramu (szczep wrażliwy na klarytromycynę, amikacynę, linezolid i tobramycynę oraz oporny na sulfametoksazol-trimetoprim i doksycyklinę, którymi pacjentka była uprzednio leczona). Początkowo zastosowano klarytromycynę doustnie w dawce 200 mg/dobę, a następnie 100 mg/dobę, uzyskując przejściową poprawę. Ostatecznie jednak, ze względu na brak dalszej skuteczności, wdrożono linezolid w dawce 2 × 600 mg/dobę podawany dożylnie przez 21 dni. Zmiany skórne ustąpiły niemal całkowicie, pozostawiając przebarwienia pozapalne i blizny (ryc. 3).

OMÓWIENIE

Objawy mykobakteriozy wywołanej przez M. chelonae są zmianami o niejednorodnym obrazie klinicznym. Według piśmiennictwa schorzenie może manifestować się obecnością bolesnych guzków i wykwitów pęcherzykowych oraz guzkowym zapaleniem naczyń limfatycznych w układzie sporotrychoidalnym – w postaci ropnych guzków zapalnych umiejscowionych wzdłuż naczyń limfatycznych. Zmiany skórne mogą przekształcać się w nadżerki i strupy krwotoczne oraz prowadzić do zapalenia skóry i tkanki podskórnej, a także powstawania ropni, zwłaszcza w obrębie kończyn [5–7]. Postać rozsiana choroby występuje u pacjentów z upośledzeniem odporności po przeszczepieniach narządów, leczonych lekami immunosupresyjnymi [4, 6, 8, 9]. W diagnostyce zakażenia M. chelonae kluczowe znaczenie ma wykonanie biopsji skóry do badania histologicznego, a także posiewu prątków na podłoża stałe i płynne oraz identyfikacji gatunkowej metodami molekularnymi, m.in. przy zastosowaniu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Posiew M. chelonae może trwać 7 dni z uwagi na szybkie tempo wzrostu. Wyniki badania histologicznego zmian skórnych są zwykle nieswoiste. Najbardziej charakterystyczną cechą mykobakteriozy w obrazach biopsyjnych są ropne ziarniniaki. Można je uwidocznić za pomocą rutynowego barwienia hematoksyliną i eozyną (ryc. 2 B). W celu potwierdzenia obecności prątków należy jednak stosować barwienie heksafosforanem inozytolu lub metodą Ziehla-Neelsena [1, 7, 8]. Nie opracowano dotąd wytycznych dotyczących leczenia zakażeń prątkami niegruźliczymi. Cechą charakterystyczną zakażenia M. chelonae jest antybiotykooporność. Oznacza to, że zasadne jest badanie wrażliwości antybiotyków in vitro w każdym przypadku, co umożliwia leczenie zgodne z wynikami [10]. Prątki z gatunku M. chelonae często są oporne na powszechnie stosowane antybiotyki i chemioterapeutyki, m.in. makrolidy, fluorochinolony, aminoglikozydy, cefotaksym, imipenem, trimetoprim–sulfametoksazol i tetracykliny [7, 11]. Są zwykle wrażliwe na tobramycynę, klarytromycynę, amikacynę i moksyfloksacynę. Początkowo zaleca się skojarzone stosowanie co najmniej dwóch antybiotyków z uwagi na możliwość wystąpienia oporności podczas leczenia, które często ma charakter długotrwały. W przypadku ciężkiego zakażenia skóry i tkanek miękkich, zajęcia kości i choroby rozsianej zaleca się prowadzenie antybiotykoterapii przez 6–12 miesięcy [12–14]. W diagnostyce różnicowej zakażeń M. chelonae należy także uwzględniać inne gatunki prątków atypowych, m.in. M. fortuitum, M. abscessus, M. marinum i M. ulcerans. Postępy w mikrobiologicznych technikach izolowania bakterii z próbek klinicznych oraz rozwój metody sekwencjonowania genu 16S rRNA znacząco ułatwiły identyfikację gatunków prątków niegruźliczych [12]. Podobny obraz kliniczny może jednak wystąpić w przebiegu innych schorzeń o podłożu bakteryjnym, takich jak pierwotna nokardioza skórna, tularemia skórno-wrzodziejąca, oraz zakażeń grzybiczych (Aspergillus spp., Cryptococcus spp., Scedosporium apiospermum, Pseudallescheria boydii i Sporothrix schenckii). Zmiany skórne w przebiegu mykobakteriozy mogą także naśladować toczniowe zapalenie naczyń [6, 13].

WNIOSKI

Bakterie z gatunku Mycobacterium chelonae są rzadką przyczyną zakażeń skórnych, a obraz kliniczny jest nieswoisty. Diagnostyka schorzenia jest skomplikowana i opiera się na wynikach badań histologicznych, mikrobiologicznych i molekularnych. Antybiotykoterapia celowana umożliwia wyleczenie pacjentów.

KONFLIKT INTERESÓW

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Piśmiennictwo