NOVEL METHODS IN DIAGNOSTICS AND THERAPY
Non-surgical methods of septal myocardial reduction for hypertrophic obstructive cardiomyopathy

Wprowadzenie
Kardiomiopatia przerostowa (ang. hypertrophic cardiomyopathy – HCM) jest genetycznie uwarunkowaną chorobą mięśnia sercowego i najczęściej występującym schorzeniem o podłożu genetycznym w grupie chorób serca i naczyń. Dotyczy 0,2% ogólnej populacji, często występuje rodzinnie [1].
Choroba charakteryzuje się, najczęściej asymetrycznym, przerostem mięśnia lewej komory (ang. left ventricle – LV), nieregularnym ułożeniem kardiomiocytów oraz postępującym włóknieniem mięśnia sercowego. Jama LV jest zmniejszona lub ma prawidłową wielkość, a u większości chorych z prawidłową funkcją skurczową dochodzi do jej skurczowej obliteracji [1–3].
Asymetryczny przerost mięśnia jest najbardziej nasilony w obrębie przegrody międzykomorowej (ryc. 1.). U 25–30% chorych z HCM jest on odpowiedzialny za dynamiczne zawężanie w drodze odpływu LV (ang. left ventricular outflow tract – LVOT). Ostatnie doniesienia sugerują, że zawężanie może dotyczyć nawet 70% chorych z HCM i wzmożoną reakcją współczulną na wysiłek fizyczny [4]. Spoczynkowy gradient w LVOT ulega zwiększeniu w czasie wysiłku, po dodatkowym skurczu komorowym, próbie Valsalvy oraz w następstwie prowokacji farmakologicznej.
Objawy kliniczne HCM zależą od stopnia nasilenia choroby i są związane z jej podstawowymi mechanizmami patofizjologicznymi – zaburzeniami funkcji rozkurczowej LV i zaburzeniami ukrwienia mięśnia sercowego. U większości chorych z HCM, w tym z HCM z zawężaniem drogi odpływu (ang. hypertrophic obstructive cardiomyopathy – HOCM), występują objawy obniżonej tolerancji wysiłku, wysiłkowa duszność, bóle w klatce piersiowej, utraty przytomności – często związane z wysiłkiem fizycznym – oraz komorowe i nadkomorowe zaburzenia rytmu serca. Ponadto chorzy z zawężaniem w LVOT są obarczeni większym ryzykiem wystąpienia infekcyjnego zapalenia wsierdzia [2, 3].
W ostatnich latach przeprowadzono kilka prób klinicznych obejmujących duże grupy chorych z HOCM. Badania te wykazały, że u osób z gradientem w LVOT choroba ma bardziej niekorzystny przebieg. Zawężanie w LVOT powoduje szybszą progresję objawów niewydolności serca, zwiększa ryzyko nagłego zgonu sercowego (ang. sudden cardiac Heath – SCD) i częstość interwencji kardiowertera-defibrylatora (ang. implantable cardioverter-defibrillator – ICD) [2, 3, 5].
Leczenie chorych z kardiomiopatią przerostową
W grupie chorych z HCM rozpatrywane są najczęściej trzy opcje terapeutyczne – farmakoterapia skierowana na zmniejszenie nasilenia dysfunkcji rozkurczowej i ewentualnych zaburzeń rytmu serca, miektomia lub przezskórna alkoholowa ablacja przegrody międzykomorowej mają na celu obniżenie gradientu w LVOT, implantacja ICD – prewencję SCD [6]. Chorzy, u których optymalne leczenie farmakologiczne nie powoduje poprawy wydolności fizycznej i zmniejszenia nasilenia objawów choroby (III lub IV klasa czynnościowa wg NYHA), a spoczynkowy gradient w LVOT wynosi ł50 mm Hg, wymagają leczenia inwazyjnego. Dotyczy to około 5% chorych z HCM. W ośrodkach referencyjnych odsetek chorych poddawanych leczeniu inwazyjnemu może wzrosnąć nawet do 30% [5, 7].
Przez dekady, od lat 50. XX wieku, „złotym standardem” w terapii HOCM było leczenie operacyjne. Chirurgiczna resekcja przypodstwanej części mięśnia przegrody międzykomorowej daje znakomite wyniki bezpośrednie i odległe [8].
Ostatnie kilkanaście lat to okres zdobywania doświadczeń w leczeniu HOCM metodą ablacji alkoholowej (ang. alkohol septal ablation – ASA). Ablacja alkoholowa jest zabiegiem niechirurgicznej redukcji grubości przegrody międzykomorowej. Procedura ta została po raz pierwszy wykonana w 1994 r. w Londynie przez Ulricha Sigwarta, jej wyniki opublikowano rok później. Zabieg wykonuje się techniką przezskórną z zastosowaniem cewnika balonowego over the wire, wprowadzanego do części proksymalnej wybranej gałęzi przegrodowej (ryc. 2.). Długość balonu wynosi zwykle 10 mm, jego średnica jest dostosowana do średnicy tętnicy. Po rozprężeniu balonu, przez wewnętrzny kanał cewnika podaje się kontrast w celu precyzyjnego określenia obszaru przegrody międzykomorowej znajdującego się w dorzeczu wybranej tętnicy przegrodowej. Kontrastująca się część mięśnia zostaje zidentyfikowana w wykonywanym w trakcie zabiegu przez-klatkowym badaniu echokardiograficznym. Po potwierdzeniu właściwego wyboru tętnicy przegrodowej i lokalizacji cewnika balonowego podaje się alkohol absolutny do światła gałęzi septalnej. Balonik opróżnia się po około 10 min od zakończenia iniekcji alkoholu, następnie przeprowadza się kontrolną angiografię lewej tętnicy wieńcowej (ryc. 3.) i kontrolny pomiar gradientu w LVOT (ryc. 4.). Przez 48 godzin po ablacji alkoholowej chorzy są monitorowani w warunkach oddziału intensywnej opieki kardiologicznej, elektroda w prawej komorze pozostawiona na ten czas jest zabezpieczeniem w razie wystąpienia zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego (AV). Obecnie u chorych z HOCM wymagających leczenia zabiegowego ASA jest najczęściej wykonywaną interwencją [9]. W konsekwencji ASA dochodzi do zwłóknienia części przypodstawnego segmentu przegrody międzykomorowej i pozawałowego procesu przebudowy mięśnia LV. Jest to obszar – zaopatrywany przez tętniczkę septalną – odpowiadający części mięśnia usuwanego w czasie chirurgicznego zabiegu miektomii. Poza redukcją gradientu w LVOT, zmniejszeniu ulega grubość przegrody międzykomorowej i ściany wolnej LV. Zwiększa się wymiar końcowoskurczowy i końcoworozkurczowy LV, zmniejsza się wymiar lewego przedsionka, obniża frakcja wyrzutowa LV [10, 11]. Zmniejszenie grubości przegrody międzykomorowej jest wynikiem dokonania się pełnościennego zawału części jej segmentu przypodstawnego (IVS) (ryc. 5.), pozostałe zmiany są jego konsekwencją, związaną z procesem pozawałowej przebudowy mięśnia [10–14].
Opisane powyżej inwazyjne metody, mimo dowiedzionej skuteczności w terapii chorych z HOCM, mają istotne ograniczenia. Są to przede wszystkim utrwalone zaburzenia przewodzenia AV i śródkomorowego (blok AV III°, blok prawej odnogi pęczka Hisa) wymagające u około 10% chorych poddawanych zabiegom wszczepienia układu stymulującego [13–15].
Nową, opisaną zaledwie kilka lat temu propozycją przezskórnego leczenia chorych z HOCM, jest metoda nieoperacyjnej redukcji przegrody międzykomorowej za pomocą koili naczyniowych. Koile są rutynowo stosowane do zamykania tętniaków wewnątrzczaszkowych i wrodzonych anomalii naczyniowych. Dyskutuje się przydatność koili jako alternatywnej do ASA, nieoperacyjnej metody zamknięcia tętnicy przegrodowej. Zabieg, którego pierwszy etap przebiega podobnie do procedury ASA, polega na zamknięciu gałęzi septalnej poprzez wsunięcie przez kanał cewnika balonowego do dystalnej części tętnicy przegrodowej jednego bądź więcej mikrokoili o średnicy 0,018”. Liczba mikrokoili wprowadzonych do naczynia jest dostosowana do jego kalibru, a zabieg jest kontynuowany do całkowitego ustąpienia przepływu w tętnicy (ryc. 6.). Embolizacja koilem gałęzi septalnej wywołuje niedokrwienie, a następnie martwicę wybranego fragmentu mięśnia, jednocześnie pozwala uniknąć bezpośredniego, toksycznego wpływu alkoholu na tkankę przewodzącą. Może się to wiązać z istotnie mniejszym ryzykiem powikłań w postaci zaburzeń przewodzenia, a przede wszystkim z ograniczeniem liczby utrwalonych bloków AV [16–19].
W niniejszym opracowaniu postanowiliśmy się skupić na porównaniu metod nieoperacyjnej redukcji przypodstawnego segmentu przegrody międzykomorowej.
Wyniki nieoperacyjnej redukcji przegrody międzykomorowej
Wyniki badań przedstawiane przez ośrodki wykonujące ASA od lat 90. potwierdzają, że zastosowanie tej metody leczenia powoduje obniżenie gradientu w LVOT poprzez zmniejszenie grubości przypodstawnej części przegrody, zmniejszenie SAM (ang. systolic anterior movement) przedniego płatka zastawki dwudzielnej oraz niedomykalności zastawki mitralnej (ang. mitral regurgitation – MR) i redukcję nasilenia objawów choroby [12–15, 20–25]. Skuteczność zabiegu ablacji wynosi około 90% i jest porównywalna ze skutecznością miektomii [12–15, 20–28].
Cechą charakterystyczną tej metody leczenia jest stopniowa redukcja gradientu w LVOT. Gradient ten może się systematycznie obniżać nawet przez 12 miesięcy po zabiegu [10, 20, 22, 24]. Proces ten jest konsekwencją przebudowy LV po zawale przypodstawnej części przegrody międzykomorowej. Głównym powikłaniem ASA jest blok AV III°, który występuje u 27% chorych bezpośrednio po zabiegu (przejściowy), a u około 10% wymaga implantacji układu stymulującego [10, 13–15, 29]. Należy zwrócić uwagę, że całkowity blok AV może wystąpić nawet po 10 i więcej dniach od zabiegu [30, 31].
W Instytucie Kardiologii w Warszawie ASA jest wykonywana od 1997 r. Do końca kwietnia 2008 r. zabieg wykonano u 92 chorych z HOCM. Zabieg był skuteczny (redukcja gradientu w LVOT poniżej 50 mm Hg i redukcja objawów o co najmniej jedną klasę wg NYHA) u 82 (89%) chorych, 9 (10%) osób poddanych zabiegowi wymagało implantacji układu stymulującego z powodu zaburzeń przewodzenia AV po ASA. Wszyscy chorzy pozostają pod opieką Poradni Kardiomiopatii I Kliniki Choroby Wieńcowej Instytutu Kardiologii w Warszawie. Precyzyjny harmonogram badań kontrol-nych umożliwia ocenę skuteczności zabiegu i stratyfikację ryzyka SCD. W razie stwierdzenia występowania jednego lub więcej czynników ryzyka SCD chorzy są kwalifikowani do implantacji ICD zgodnie z zaleceniami ACC/AHA i ESC [32, 33].
Z dotychczas opublikowanych danych wynika, że w porównaniu z ASA zabieg nieoperacyjnej redukcji przegrody międzykomorowej z zastosowaniem koili pozwala na uzyskanie podobnej, sięgającej 90% skuteczności klinicznej (redukcja o co najmniej jedną klasę wg NYHA). Jednak istotny spadek gradientu w LVOT (poniżej 50 mm Hg) i redukcję grubości przypodstawnej części mięśnia przegrody udaje się uzyskać jedynie u około 75% chorych [27, 28]. W opisanej grupie chorych nie obserwowano wymagających wszczepienia stymulatora utrwalonych zaburzeń przewodzenia AV po zabiegach obliteracji tętnicy przegrodowej z zastosowaniem koili [27, 28].
Dyskusja
Zabieg ablacji alkoholowej przegrody międzykomorowej poprzez redukcję grubości przypodstawnej części mięśnia przegrody pozwala skutecznie obniżyć zarówno gradient w LVOT, jak i nasilenie objawów klinicznych u około 90% chorych zakwalifikowanych do przezskórnego leczenia HOCM. Istotnym ograniczeniem takiego postępowania u niektórych chorych jest jednak stosunkowo wysokie ryzyko wystąpienia całkowitego bloku AV (u 27% blok przemijający) i konieczność implantacji układu stymulującego (około 10%) [27].
Ryzyko wystąpienia przejściowych i utrwalonych zaburzeń przewodzenia wskutek zabiegu ASA ma związek z objętością fragmentu mięśnia zaopatrywanego przez zamykaną tętnicę i ilością alkoholu podanego do gałązki przegrodowej [34–38]. Istnieje dodatnia korelacja pomiędzy wielkością ogniska zawałowego powstałego w konsekwencji ASA a częstością występowania zaburzeń przewodzenia w trakcie i po zabiegu [39].
Pojawienie się utrwalonego bloku jest prawdopodobnie związane z dyfuzją alkoholu poprzez system kapilar do miokardium. Absolutny, 96% alkohol indukuje uszkodzenia komórek miokardium, w tym tkanki przewodzącej. Z przeglądu dostępnej literatury wynika, że strefa martwicy mięśnia powstałej po podaniu alkoholu do tętnicy przegrodowej jest średnio istotnie większa (10–15 g) w stosunku do martwicy powstałej u osób poddanych zabiegowi z zastosowaniem koili (3 g) [27, 28]. Dane te korelują z pomiarami poziomu kinazy kreatyninowej (CPK) uwolnionej u osób po zabiegu ASA (1038 U/l) i u osób po embolizacji koilem (386 U/l) [27, 28].
Powyższy mechanizm, jak się wydaje decydujący o ryzyku wystąpienia zaburzeń przewodzenia, znajduje również odbicie w skuteczności obydwu przezskórnych metod redukcji grubości mięśnia przegrody. W styczniowym numerze (2008 r.) European Heart Journal opublikowano interesujący artykuł poświęcony nowej metodzie przezskórnego leczenia chorych z HOCM. W pilotażowym badaniu, przeprowadzonym bez randomizacji, grupę 20 chorych poddano zabiegowi obliteracji tętnicy przegrodowej z zastosowaniem koili. U żadnego z chorych nie obserwowano przetrwałych, wymagających implantacji stymulatora zaburzeń przewodzenia AV, jednak u 25% nie uzyskano w obserwacji 6-miesięcznej trwałej redukcji gradientu w LVOT poniżej 50 mm Hg. Autorzy tłumaczą powyższe wyniki brakiem doświadczenia w posługiwaniu się tą metodą leczenia (ang. learning curve) [28]. Należy jednak wziąć pod uwagę fakt istotnie mniejszego obszaru włóknienia przegrody międzykomorowej po zabiegu z zastosowaniem koili w porównaniu z ASA. Konsekwencją mniejszej redukcji grubości segmentu przypodstawnego przegrody jest mniejszy stopień poszerzenia LVOT, co jest prawdopodobnie przyczyną niższej skuteczności metody w porównaniu z ASA, której wyniki są lepsze w obserwacji odległej [12–15, 20–27].
Należy podkreślić, że niezależnymi czynnikami predysponującymi do wystąpienia utrwalonych zaburzeń przewodzenia w trakcie i po zabiegu ASA są: płeć żeńska, obliteracja więcej niż jednej tętnicy przegrodowej oraz blok lewej odnogi pęczka Hisa i blok AV I° występujące przed zabiegiem [34]. Być może właśnie w grupie chorych obarczonych większym ryzykiem wystąpienia przetrwałych, wymagających wszczepienia stymu- latora zaburzeń przewodzenia AV po podaniu alkoholu do tętnicy przegrodowej należy rozważyć wskazania do przezskórnej obliteracji gałęzi septalnej z zastosowaniem koili.
Podsumowanie
Zastosowanie koili w przezskórnej redukcji gradientu w LVOT jest nową, interesującą propozycją leczenia chorych z HOCM. Pierwsze wyniki wskazują na niższe ryzyko wystąpienia przetrwałych zaburzeń przewodzenia przy jednoczesnej mniejszej skuteczności zabiegu w porównaniu z ASA. Do precyzyjnej oceny faktycznej przydatności tej metody w leczeniu wybranych chorych z HOCM konieczne są badania porównawcze z ASA przeprowadzone z randomizacją.


Piśmiennictwo
1. Cirino AL, Ho CY. Genetic testing in cardiac disease: from bench to bedside. Nat Clin Pract Cardivasc Med 2006; 3: 462-463.
2. Maron MS, Olivotto I, Betocchi S i wsp. Effect of left ventricular outflow tract obstruction on clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2003; 348: 295-303.
3. Chojnowska L, Małecka L, Michalak E i wsp. Left left ventricular outflow tract obstruction increases the risk of sudden cardiac death in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J 2003; 24: 24 (Abstract).
4. Maron MS, Olivotto I, Zenovich AG i wsp. Hypertrophic cardiomyopathy is predominantly a disease of left ventricular outflow tract obstruction. Circulation 2006; 114: 2232-2239.
5. Elliott PM, Gimeno JR, Tome MT i wsp. Left ventricular outflow tract obstruction and sudden death risk in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J 2006; 27: 1933-1941.
6. Maron BJ, Spirito P, Shen WK i wsp. Implantable cardioverter-defibrillators and prevention of sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy. JAMA 2007; 298: 405-412.
7. Maron BJ. Hypertrophic cardiomyopathy; a systematic review. JAMA 2002; 287: 1308-1320.
8. Schoendube FA, Klues HG, Reith S i wsp. Long-term clinical and echocardiographic follow-up after surgical correction of hypertrophic obstructive cardiomyopathy with extended myectomy and reconstruction of the subvalvular mitral apparatus. Circulation 1995; 92 (9 Suppl): II122-127.
9. Sigwart U. Non-surgical myocardial reduction for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Lancet 1995; 346: 211-214.
10. Chojnowska L, Rużyłło W, Witkowski A i wsp. Niechirurgiczna redukcja przegrody międzykomorowej – wczesne i odlegle wyniki zabiegu. Kardiol Pol 2003; 59: 269-275.
11. Theodoro DA, Danielson GK, Feldt RH i wsp. Hypertrophic obstructive cardiomyopathy in pediatric patients; results of surgical treatment. J Thorac Cardiovasc Surg 1996, 112: 1589-1597.
12. Qin JX, Shiota T, Lever HM i wsp. Outcome of patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy after percutaneous transluminal septal myocardial ablation and septal myectomy surgery. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 1994-2000.
13. Rużyłło W, Chojnowska L, Demkow M i wsp. Left ventricular outflow tract gradient decrease with non-surgical myocardial reduction improves exercise capacity in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Eur Heart J 2000; 21: 770-777.
14. Geitzen FH, Leuner CJ, Raute-Kreinsen U i wsp. Acute and long-term results after transcoronary ablation of septal hypertrophy (TASH). Catheter interventional treatment for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Eur Heart J 1999; 20: 1342-1354.
15. Knight C, Kurbaan AS, Seggewiss H i wsp. Nonsurgical septal reduction for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Circulation 1997; 95: 2075-2081.
16. Lafont A, Durand E, Brasselet C i wsp. Percutaneous transluminal septal coil embolization as an alternative to alcohol septal ablation for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Heart 2005; 91: 92.
17. Haan JM, Biffl W, Knudson MM i wsp. Western Trauma Association Multi-Institutional Trials Committee. Splenic embolization revisited: a multicenter review. J Trauma