Na co powinien zwrócić uwagę lekarz POZ w leczeniu bezsenności u starszego pacjenta

Wstęp

Bezsenność jest definiowana jako niezadowalająca ilość lub jakość snu, która prowadzi do cierpienia i/lub pogorszenia funkcjonowania w ciągu dnia. Jeżeli występuje przez minimum 3 noce w tygodniu w okresie co najmniej 3 miesięcy pomimo odpowiednich warunków do zaśnięcia, nie jest skutkiem nadużywania leków, nie występuje w przebiegu innych zaburzeń snu, np. zespołu niespokojnych nóg czy obturacyjnego bezdechu sennego, oraz gdy współistniejące zaburzenia psychiczne lub inne schorzenia nie wyjaśniają dominujących skarg na bezsenność, zgodnie z DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders) oraz ICSD-3 (International Classification of Sleep Disorders) rozpoznajemy bezsenność przewlekłą [1, 2].
Bezsenność dotyka 30–50% osób w podeszłym wieku [3]. Jest związana z problemami z zaśnięciem, z utrzymaniem ciągłości snu oraz z tzw. snem nieregeneracyjnym, z wczesnym budzeniem się rano [4]. Jedynie 1–7% przypadków występuje niezależnie od chorób przewlekłych. Bezsenność jest mocno związana z bólem, depresją oraz zaburzeniami lękowymi [5]. Zwiększa ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej, niewydolności serca, udaru niedokrwiennego mózgu oraz ogólną śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jest czynnikiem ryzyka choroby refluksowej przełyku, astmy, alergicznego nieżytu nosa, cukrzycy, zespołu metabolicznego oraz zaburzeń poznawczych [6, 7–12]. Bezsenność i sen trwający ≤ 5 godzin są silnie związane ze zwiększoną częstością występowania zawału serca (odpowiednio: RR = 1,69, 95% Cl: 1,41–2,02, p < 0,00001 i RR = 1,56, 95% CI: 1,41–1,73, p < 0,00001) [13]. W przypadku osób w podeszłym wieku istotny jest też związek między bezsennością a występowaniem zespołu kruchości (OR = 1,95, 95% CI: 1,52–2,41, p < 0,001) [14].
Na podstawie kształtu fal EEG sen podzielono na powtarzające się naprzemiennie fazy NREM (non-rapid eye movement), która składa się z etapów N1, N2 i N3, oraz REM (rapid eye movement), czyli etap N4. Do prawidłowego funkcjonowania osoby dorosłej wystarczą 3 pełne cykle faz NREM/REM, czyli ok. 300 minut. Wraz z wiekiem dochodzi do skrócenia etapu N3 i N4 oraz całkowitego czasu trwania snu do ok. 5–7 godzin/dobę, nasila się opóźnienie w zasypianiu, pogarsza się wydajność snu, zmniejsza się zdolność do jego utrzymania [15–17].
U osób starszych zmniejsza się ilość i gęstość receptorów jądra nadskrzyżowaniowego przedniej części podwzgórza (suprachiasmatic nucleus – SCN) kontrolującego tzw. rytmy okołodobowe, np. rytm snu i czuwania. Rytm ten odpowiada m.in. na sygnały zewnętrzne, takie jak natężenie światła i hałasu, informacje płynące z receptorów trzewnych, oraz na stan funkcji poznawczych czy poziom emocji [18, 19]. U osób starszych dochodzi do przesunięcia, czyli postępu fazy okołodobowej. W konsekwencji chodzą one spać i budzą się wcześniej niż osoby młodsze [15]. Na sen negatywnie wpływają brak ustalonego harmonogramu zajęć i godzin posiłków, ograniczona sprawność ruchowa oraz niski poziom relacji społecznych [20–22].
Czynnikami predysponującymi do bezsenności są pewne cechy osobowości, takie jak nieadaptacyjny sposób radzenia sobie ze stresem, nieujawnianie emocji (internalizacja), lęk przed kolejną bezsenną nocą (kondycjonowanie). Podobny wpływ mają – częste w przypadku osób starszych – samotność, niepełnosprawność i/lub mała aktywność fizyczna, przewlekłe schorzenia, nadmierna ilość czasu spędzonego w łóżku, częste drzemki w ciągu dnia [1, 5, 6, 15, 23–25].

Rozpoznanie bezsenności

Rozpoznanie bezsenności ma charakter kliniczny. Opiera się na dokładnie zebranym wywiadzie, również od opiekunów osób starszych, oraz wykluczeniu innych, pierwotnych zaburzeń snu, np. zespołu niespokojnych nóg, obturacyjnego bezdechu sennego czy okresowych ruchów kończyn, które występują częściej w podeszłym wieku [1, 6, 12, 19, 26, 27]. Można korzystać z tzw. dzienników snu, w których pacjent notuje godzinę położenia się i wstania z łóżka, liczbę godzin snu, liczbę i długość przebudzeń oraz obiektywną ocenę zadowolenia ze snu [1, 27]. Aktygrafia nadgarstka, polisomnografia i badania obrazowe, np. MRI głowy, nie są konieczne do rozpoznania bezsenności [1, 19, 27]. W praktyce klinicznej bezsenność można wiarygodnie potwierdzić, jeśli opóźnienie zasypiania (sleep latency) i stany czuwania po zaśnięciu (wakefulness after sleep onset) trwają ponad 30 minut [28].

Leczenie

Metody niefarmakologiczne

Jak podkreślają wszystkie wytyczne, m.in. American Academy of Sleep Medicine (AASM) i European Sleep Research Society (ESRS), podstawą leczenia bezsenności, również u osób starszych, jest zmiana stylu życia, a więc terapia poznawczo-behawioralna (cognitive-behavioral therapy for insomnia – CBT-I). CBT-I skupia się na edukowaniu o zmianach snu związanych z wiekiem oraz ustaleniu realistycznych oczekiwań co do jego ilości i jakości. Obejmuje metody ograniczania snu i kontroli bodźców oraz relaksację i dbanie o higienę snu.
Jej skuteczność jest porównywalna z leczeniem farmakologicznym, ale bez towarzyszącego ryzyka działań niepożądanych. Wszystkie metody CBT-I mogą być stosowane w połączeniu z innymi [12, 19, 29].
Edukacja dostarcza pacjentom informacji o konieczności unikania drzemek w ciągu dnia i późnych kolacji, utrzymania regularnego harmonogramu snu, unikania kofeiny, nikotyny i alkoholu oraz intensywnego wysiłku fizycznego na 6 godzin przed zaplanowanym snem.
Metoda kontroli bodźców polega na zmniejszaniu frustracji wynikającej z niezdolności do zaśnięcia poprzez stosowanie następujących zasad:
• chodzenie spać tylko wtedy, gdy jest się zmęczonym i śpiącym,
• opuszczanie łóżka, jeśli nie można zasnąć w ciągu 15–20 minut,
• korzystanie z łóżka tylko do snu,
• budzenie się o stałej porze każdego dnia.
Metoda ograniczania snu polega na skróceniu czasu spędzonego w łóżku do czasu trwania snu. Można go wydłużać o ok. 15–20 minut, gdy w ciągu kolejnych 5 nocy czas rzeczywistego snu przekracza 85% całkowitego czasu spędzonego w łóżku. Trening relaksacyjny to m.in. ćwiczenia naprzemiennego napinania i rozluźniania mięśni, techniki oddychania przeponowego, kierowanie pozytywnym obrazowaniem, medytacja. Higiena snu obejmuje m.in. wyciszenie, zadbanie o właściwą temperaturę otoczenia (nie nazbyt wysoką) oraz unikanie przed snem jasnego światła urządzeń elektronicznych [1, 5, 6, 19].

Farmakoterapia

W leczeniu farmakologicznym w Polsce stosowane są benzodiazepiny, niebenzodiazepinowe leki nasenne z grupy „Z”, leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne, gabapentyna i pregabalina oraz melatonina o przedłużonym działaniu.
Benzodiazepiny i leki z grupy „Z” wiążą się z kompleksami receptora GABA_A, które są rozpowszechnione w korze mózgowej i układzie limbicznym. Zolpidem, zopiklon i zaleplon są bardziej selektywne wobec podklasy receptorów α1. Eszopiklon jest bardziej selektywny wobec podklasy receptorów α2 i α3, wywiera działanie przeciwlękowe i przeciwdepresyjne, więc może być stosowany w leczeniu bezsenności współistniejącej z depresją i/lub uogólnionymi zaburzeniami lękowymi [1, 6].
Benzodiazepiny i leki z grupy „Z” są skuteczne w krótkotrwałym leczeniu bezsenności. Nie powinny być stosowane dłużej niż 30–35 dni. Ryzyko związane z ich długotrwałym przyjmowaniem obejmuje m.in.: rozwój tolerancji lub uzależnienia, bezsenność z odbicia, reakcje paradoksalne (niepokój, pobudzenie, agresja), resztkową sedację w ciągu dnia, amnezję następczą, lęk, upośledzenie funkcji poznawczych i koordynacji ruchowej, zwiększone ryzyko upadków i złamań [12, 29–31].
Leki o krótkim okresie półtrwania mogą mieć mniej działań niepożądanych, szczególnie wywoływać mniejszą senność następnego dnia [3, 5, 12, 32]. Zalecane jest stosowanie najmniejszej skutecznej dawki leku [33]. Ze względu na zwiększoną objętość tkanki tłuszczowej, mniejszą całkowitą objętość wody oraz mniejszą zawartość białka w surowicy możliwe jest nawet 5–6-krotne wydłużenie okresu ich półtrwania u osób starszych. W konsekwencji może dochodzić do przedłużonej sedacji oraz wzrostu ryzyka wystąpienia zaburzeń poznawczych [1, 34, 35].
Spośród dostępnych w Polsce benzodiazepin Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziła do krótkotrwałego leczenia bezsenności temazepam (Signopam®, t_max 50 minut, t_½ 7–11 godzin) i estazolam (Estazolam®, t_max 2 godziny, t_½ 10–24 godzin), a z grupy „Z” zolpidem (Nasen®, Polsen®, Stilnox®, Onirex®), zaleplon (Morfeo®) i eszopiklon (Esogno®). W Polsce dostępne są też preparaty zopiklonu (Imovane®, Dobroson®, Senzop®) [34].
Wśród leków z grupy „Z” zaleplon ma najkrótszy t_max i okres półtrwania, dlatego zdecydowanie korzystniej wpływa na indukcję niż na utrzymanie snu. Nie powinien być stosowany przed posiłkiem lub bezpośrednio po nim, ponieważ zmniejsza to jego wchłanianie o ok. 1/3 i opóźnia t_max o ok. 2 godziny. Z powodu silnego efektu pierwszego przejścia należy zmniejszyć dawkę zaleplonu u osób z zaburzeniami czynności wątroby (nerki metabolizują zaleplon w minimalnym stopniu). Wykazuje on niewiele istotnych interakcji, ponieważ jego głównym szlakiem metabolicznym jest oksydaza aldehydowa [36, 37]. Eszopiklon jest z kolei lekiem o najdłuższym okresie półtrwania. Jest enancjomerem „S” zopiklonu o porównywalnej skuteczności, chociaż ocena polisomnograficzna wykazała istotną statystycznie przewagę eszopiklonu pod względem wydłużenia całkowitego czasu trwania oraz jakości snu. Profil bezpieczeństwa obu leków jest porównywalny, a najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były zaburzenia smaku, ból i zawroty głowy oraz drażliwość i nudności [38]. Warto pamiętać, że w przypadku równoczesnego stosowania leków o działaniu hamującym cytochrom P450 CYP3A4, takich jak klarytromycyna i erytromycyna, ketokonazol i itrakonazol, werapamil i diltiazem, a także spożywania soku z grejpfruta może dojść do zwiększenia stężenia leków „Z” metabolizowanych przez CYP3A4, czyli obok zopiklonu i eszopiklonu również zolpidemu. Właściwości farmakokinetyczne leków nasennych z grupy „Z” przedstawiono w tabeli 1.
Doksepina (Doxepin®) jako jedyna spośród leków przeciwdepresyjnych została zatwierdzona przez FDA do leczenia bezsenności. Jest antagonistą receptora histaminowego H1, zmniejsza latencję snu oraz liczbę przebudzeń, poprawia długość i jakość snu. Nie powoduje resztkowej sedacji następnego dnia oraz innych znaczących działań niepożądanych. Powinna być stosowana w dawkach 3–6 mg na ok. 30 minut przed posiłkiem, ponieważ zwiększa on wchłanianie o ok. 40% oraz przesuwa t_max o ok. 3 godziny [6, 27, 39].
Dwa pozostałe leki przeciwdepresyjne, czyli trazodon i mirtazapina są stosowane powszechnie, chociaż off label. Trazodon (Trittico®), antagonista receptora serotoninowego 5-HT2, histaminowego H1 oraz α1- i α2-adrenergicznych, w dawkach 25–100 mg jest skuteczny w przypadku bezsenności pierwotnej i wtórnej. Nie zmniejsza latencji snu, ogranicza natomiast liczbę wczesnych przebudzeń i poprawia jakość snu. Stosowanie trazodonu jest korzystniejsze w przypadku problemów z utrzymaniem niż inicjacją snu [40, 41]. Lek ten poprawia jakość snu u pacjentów z bólem somatycznym, jest skuteczny u osób z chorobą Alzheimera oraz w bezsenności towarzyszącej epizodom depresji. Działania niepożądane są rzadkie: senność w ciągu dnia, ból głowy, nudności, hipotonia ortostatyczna, priapizm, oraz bardzo rzadkie: złośliwy zespół neuroleptyczny czy wydłużenie odstępu QTc [40, 42–45]. Mirtazapina (Mirtagen®, Mirtor®, Mirzaten®), silny antagonista receptorów serotoninowych 5-HT2 i 5-HT3 oraz histaminowego H1, hamuje też presynaptyczne receptory α2-adrenergiczne, zwiększając w konsekwencji uwalnianie serotoniny i noradrenaliny (efekt przeciwdepresyjny). Oprócz poprawy latencji snu, zmniejszania liczby przebudzeń i poprawy jakości snu działa przeciwlękowo i przeciwwymiotnie, poprawia też apetyt. Mirtazapina w dawkach 15–45 mg może być korzystna w sytuacji współistnienia depresji. Nie ma wskazań do jej stosowania w bezsenności pierwotnej. U osób w podeszłym wieku oraz z umiarkowanym lub ciężkim uszkodzeniem wątroby lub nerek klirens mirtazapiny może ulec znacznemu zmniejszeniu. Generalnie jest dobrze tolerowana, rzadko wywołuje przedłużoną sedację, przyrost masy ciała, uczucie suchości w jamie ustnej i zaparcia [1, 34, 46, 47].
Leki przeciwpsychotyczne są często stosowane u osób w podeszłym wieku, szczególnie w przypadku towarzyszących bezsenności zaburzeń behawioralnych i depresji. Obok atypowych najsilniejszą sedację wywołują klozapina, olanzapina i kwetiapina, słabszą risperidon. Z uwagi na brak wiarygodnych danych co do ich skuteczności, brak badań porównawczych z innymi lekami nasennymi oraz ze względu na poważne działania niepożądane (2-krotny wzrost liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i ogólnej śmiertelności, wysokie ryzyko hipotonii ortostatycznej i upadków, wydłużanie odstępu QTc, niebezpieczeństwo agranulocytozy) korzyści ze stosowania leków przeciwpsychotycznych w leczeniu bezsenności nie przewyższają ryzyka [48–50].
Gabapentyna (Gabapentin®, Neurontin®, Symleptic®) jest strukturalnym analogiem GABA, skutecznym w bezsenności u pacjentów z zespołem niespokojnych nóg lub przewlekłym bólem neuropatycznym. Dane dotyczącego jej stosowania u osób w podeszłym wieku są ograniczone [51, 52]. Dodatkowo konieczna jest modyfikacja dawki w zależności od poziomu wydolności nerek. Gabapentyna może wywołać nadmierną senność w ciągu dnia oraz zawroty głowy [34, 53]. W porównaniu z pregabaliną jest mniej skuteczna w leczeniu bólu, wykazuje natomiast lepszy wpływ na objawy lęku i zmęczenia [54].
Produkcja melatoniny na ogół spada z wiekiem. U osób starszych pogłębia się opóźnienie między zachodem słońca a początkiem i szczytem jej wydzielania oraz między nim a środkiem snu. Na podstawie związku między wiekiem, zmniejszonym wytwarzaniem melatoniny i częstszym występowaniem bezsenności sformułowano hipotezę tzw. zastąpienia melatoniny (melatonin replacement). Do odtworzenia fizjologicznego wydzielania melatoniny na właściwym poziomie przez całą noc konieczny jest preparat o przedłużonym uwalnianiu (prolonged‐release melatonin – PRM). Lek ten skraca latencję, poprawia subiektywnie odczuwaną jakość snu oraz poranną czujność i jakość życia. Nie powoduje amnezji, nie zwiększa ryzyka upadków. Może być bezpiecznie stosowany w przypadku współwystępowania innych chorób, np. cukrzycy, nadciśnienia tętniczego czy choroby Alzheimera. Nie zostało potwierdzone, czy poprawia wyniki ich leczenia [55]. Liczne badania wskazują na rolę melatoniny w obronie antyoksydacyjnej (wymiatacz wolnych rodników) i blokowaniu procesów prozapalnych [56].
Długodziałająca melatonina (Senaxa PR®) została zarejestrowana w Europie do leczenia bezsenności pierwotnej u osób w wieku 55 lat i starszych [57]. Utrzymuje swoje stężenie przez 8–10 godzin, naśladując fizjologiczny profil wydzielania melatoniny. Powinna być stosowana w dawce 2 mg po posiłku, 2 godziny przed zaplanowanym snem, przez okres do 13 tygodni [6, 27].
Istnieją jedynie ograniczone badania dotyczące stosowania preparatów waleriany, która działa poprzez interakcją z GABA i jego receptorami [12]. Wytyczne AASM i ESRS nie zalecają ich stosowania [12, 29].
Wybór leków nasennych w zależności od klinicznych objawów bezsenności przedstawiono w tabeli 2 [27, 29].
W przypadku zlecania leków nasennych należy brać pod uwagę rytm snu i czuwania konkretnego pacjenta. Wykazano, że w grupie osób zgłaszających satysfakcję ze snu czas od momentu zażycia leku do porannego przebudzenia wynosił 7,2 godziny. W grupie niezadowolonych było to 9,3 godziny [58]. W konsekwencji sugerowano, aby leki nasenne stosować 7 godzin przed zaplanowanym przebudzeniem się rano, a nie 30 minut przed położeniem się do łóżka [27].

Podsumowanie

Metody terapii poznawczo-behawioralnej powinny być przedstawiane wszystkim pacjentom cierpiącym na bezsenność. Bardzo często są to osoby w podeszłym wieku, które zgłaszają się do swoich lekarzy rodzinnych. Decyzję o włączeniu i wyborze leków nasennych należy podejmować ostrożnie, po ocenie wszystkich okoliczności, a przede wszystkim ryzyka, które ze sobą niosą. Szczególnie u osób starszych, może być ono wysokie.

Piśmiennictwo