Nadwrażliwość alergiczna i niealergiczna na antybiotyki. Wytyczne Sekcji Nadwrażliwości na Leki Polskiego Towarzystwa Alergologicznego

Definicja

Niepożądane reakcje typu B na antybiotyki. Nadwrażliwość czy alergia?

Popularność rozpoznania „alergii” na leki, zwłaszcza antybiotyki, jest zjawiskiem niepokojącym. Weryfikację utrudnia brak wiarygodnych badań epidemiologicznych. Potwierdza to systematyczny przegląd publikacji, które pojawiły się w bazie MEDLINE w latach 1966–2010. Porównanie wyników badań oceniających epidemiologię i czynniki ryzyka wystąpienia alergii na leki nie było możliwe ze względu na nieporozumienia dotyczące stosowanych pojęć i brak jednolitych kryteriów diagnostycznych. Alergię na leki rozpoznawano zazwyczaj na podstawie wywiadu. Wykrywając uczulenia na podejrzane leki, nie zawsze korzystano z testów o określonej czułości i swoistości. W rezultacie większość rozpoznań reakcji niepożądanych na leki, jak również ich alergiczny mechanizm nadwrażliwości nie były odpowiednio udokumentowane [1]. Podejmowane są działania administracyjne, które mają doprowadzić do zwiększenia liczby zgłoszeń [2]. Problem jakości rozpoznań niepożądanych reakcji na leki dostrzegają ośrodki monitorujące działania leków. Wskazują na kluczową rolę lekarzy posługujących się prawidłowo takimi pojęciami, jak zdarzenie niepożądane, reakcja niepożądana typu A i reakcja niepożądana typu B. Warunkiem jest jednak nie tylko odróżnianie zależności czasowych i przyczynowo-skutkowych między badanymi zdarzeniami, lecz także umiejętność szacowania prawdopodobieństwa tej ostatniej [3]. Do poprawy jakości rozpoznań „alergii na leki” dąży też środowisko alergologów. W obowiązującej współcześnie terminologii pojęcie „nadwrażliwość na lek” ma znaczenie nadrzędne, natomiast „alergia” jest tylko jednym z możliwych mechanizmów nadwrażliwości [4]. Podkreśla się przy tym, że pojęcie „niepożądana reakcja na lek typu B” odpowiada określeniu „reakcja nadwrażliwości na lek”, przez co mogą być one używane zamiennie. W dokumentach sygnowanych przez EAACI pojawia się zalecenie, by rozpoznając nadwrażliwość na lek, szacować prawdopodobieństwo zależności przyczynowo-skutkowej między ekspozycją i domniemaną reakcją [3, 5, 6]. Niestety wielu lekarzy praktyków myli pojęcia „nadwrażliwość”, „alergia” i „uczulenie”. Należy pamiętać, że rozpoznanie alergii na lek powinno spełniać dwa warunki. Pierwszym jest identyfikacja leku wywołującego reakcję nadwrażliwości, drugim natomiast udokumentowanie uczulenia na ten lek [6] (ryc. 1, tab. 1).
W okresie minionej dekady w Stanach Zjednoczonych i w Europie pojawiły się wytyczne zawierające zasady rozpoznawania nadwrażliwości i alergii na antybiotyki. Najwięcej uwagi poświęcono penicylinom i cefalosporynom (CF), w przypadku których rozpoznanie IgE-zależnego mechanizmu nadwrażliwości jest często możliwe. Określono zasady typowania bezpiecznych antybiotyków zastępczych. Uwzględniono przy tym możliwości indukowania tolerancji na antybiotyki wywołujące reakcje nadwrażliwości.
Celem tego opracowania jest przedstawienie założeń tych wytycznych oraz wynikających z nich korzyści praktycznych. Utrudnieniem okazały się problemy z nazewnictwem. Dla przykładu, w wytycznych amerykańskich pojawia się stwierdzenie „niepożądana reakcja na lek typu B może być przejawem: nietolerancji, idiosynkrazji, alergii lub pseudoalergii” [7]. W tym opracowaniu posługujemy się nazewnictwem obowiązującym w Europie, dlatego „niepożądane reakcje na leki typu B są dla nas przejawami nadwrażliwości alergicznej lub niealergicznej” [4–6].

Nie należy mylić pojęć „nadwrażliwość”, „uczulenie” i „alergia” na lek.
Dla alergologa niepożądana reakcja na lek typu B jest przejawem nadwrażliwości alergicznej lub niealergicznej.

Podział reakcji nadwrażliwości na antybiotyki

Obowiązują ogólnie przyjęte podziały reakcji nadwrażliwości na leki. Są one oparte na takich kryteriach, jak lokalizacja narządowa, charakter poszczególnych objawów, czas ich pojawiania się, typ możliwej reakcji alergicznej.
• Podziały oparte na kryteriach klinicznych opisują lokalizację narządową objawów (np. hematologiczne, wątrobowe, nerkowe, uogólnione) oraz ich charakter (np. trombocytopenia, zespół choroby posurowiczej, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, wyprysk, rumień trwały, zespół Stevensa-Johnsona). Są przydatne wtedy, gdy rozpoznając swoistą nadwrażliwość, opisujemy jej objawy [7].
• Podziały oparte na kryterium czasu pojawiania się objawów umożliwiają różnicowanie reakcji natychmiastowych i opóźnionych [4, 8].
• Podziały oparte na kryterium typu reakcji alergicznej odpowiadają uproszczonej (IgE-zależna, IgE-niezależna), klasycznej (typy I–IV) lub zmodyfikowanej (typy I–IVa, IVb, IVc, IVd) klasyfikacji Gella i Coombsa. Są przydatne wtedy, gdy rozpoznając swoistą nadwrażliwość, kojarzymy ją z określonym mechanizmem alergii [7, 9, 10].

Lokalizacja i czas pojawiania się objawów nadwrażliwości mogą sugerować określony typ reakcji alergicznej. Nie przesądzają jednak o jej rozpoznaniu.

Objawy

Leki często wywołujące reakcje niepożądane są rzadziej używane. Zazwyczaj mamy do czynienia z reakcjami na leki powszechnie stosowane, takie jak antybiotyki β-laktamowe (BL) [11]. Częstym objawem są osutki plamisto-grudkowe towarzyszące leczeniu aminopenicylinami i cefalosporyną (CF) [7, 9, 10]. Na objawy reakcji wywoływanych przez powszechnie stosowane BL wskazują wyniki badania z udziałem 210 pacjentów przeprowadzonego we Francji. Aminopenicyliny i CF wywoływały reakcje odpowiednio w 2/3 i w 1/3 przypadków. Objawami nadwrażliwości były: ostre pokrzywki (36,7%), anafilaksje o umiarkowanym (19,1%) lub ciężkim przebiegu (17,6%) oraz osutki plamisto-grudkowe (19,1%). Pokrzywka pojawiała się niekiedy po upływie od 1 do 6 godzin lub po 24 godzinach razem z osutką plamisto-grudkową [12]. Opisane powyżej objawy nadwrażliwości natychmiastowej i nienatychmiastowej mogą wywoływać także m.in. karbapenemy, monobaktamy, antybiotyki nienależące do grupy BL. Na uwagę zasługują również wywoływane przez antybiotyki reakcje dotyczące krwi (niedokrwistość, neutropenia, trombocytopenia) oraz zapalenia naczyń, a także dermatologiczne objawy zespołu nadwrażliwości na leki (drug-induced hypersensitivity syndrome – DIHS). Poza pokrzywką, obrzękiem i rumieniem trwałym (fixed drug eruption – FDE) należą do nich ciężkie reakcje polekowe: osutki pęcherzowe, ostra uogólniona osutka krostkowa (acute generalized pustulosis – AGEP), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS) oraz zespoły Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) [7]. Katalog objawów nadwrażliwości na leki można odnaleźć w standardowym kwestionariuszu wywiadu zalecanym przez EAACI [5].

Patomechanizmy reakcji nadwrażliwości

Nadwrażliwość alergiczna i niealergiczna na antybiotyki

Przyjmuje się, że niepożądane reakcje na leki dotyczą ponad 7% populacji ogólnej i ok. 10–20% pacjentów leczonych w szpitalach, przy czym odsetek reakcji typu B (nadwrażliwości) nie przekracza 10–15% [6]. Wielu lekarzy kojarzy z „alergią” wszystkie reakcje nadwrażliwości, ograniczając się przy tym do wywiadu. Zazwyczaj nie towarzyszy temu refleksja, że takie rozpoznania mają charakter wyłącznie domyślny. Także większość rozpoznań „alergii” na antybiotyki opiera się wyłącznie na przesłankach klinicznych (wywiad) i kryterium czasu pojawiania się objawów. Prowadzi to do nieporozumień. Przykładem są epizody uogólnionego rumienia i świądu będące reakcją na szybką, dożylną infuzję wankomycyny (red man syndrome). Takie reakcje wynikają z nieswoistego uwalniania histaminy. Opisano jednak przypadki alergii IgE-zależnej na wankomycynę [7]. Także niedokrwistości hemolityczne i trombocytopenie traktowane są często jako objawy alergicznej reakcji cytotoksycznej na penicylinę (PN), wankomycynę lub sulfonamid. Jednocześnie wiadomo, że nie wszystkie reakcje cytotoksyczne na leki są objawami alergii. Innym przykładem są rozpoznania „alergii typu III na cefaklor” u pacjentów z objawami nawiązującymi do symptomatologii zespołu choroby posurowiczej, takimi jak rumień wielopostaciowy, pokrzywka, zapalenie stawów. W większości przypadków nadwrażliwość na cefaklor wynika z osobniczych zaburzeń metabolizmu tego leku [7, 13]. Niejasny jest przemijający mechanizm nadwrażliwości na antybiotyki związany z infekcjami wirusowymi. Znanym tego przykładem są osutki odropodobne pojawiające się u 90% chorych na mononukleozę leczonych aminopenicylinami. Za mechanizmem alergii przemawia zidentyfikowanie limfocytów rozpoznających swoiście AX u tych pacjentów [14]. Inne grupy antybiotyków rzadziej wywołują reakcje alergiczne. Częstsze pojawianie się w ostatnim czasie opisów przypadków nadwrażliwości natychmiastowej i opóźnionej na chinolony może mieć związek z częstszym stosowaniem tych antybiotyków. Anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, nacieki komórkowe płuc i nienatychmiastowe reakcje skóry bywają przejawami nadwrażliwości na izoniazyd, pirazynamid, etambutol i ryfampicynę. Prawdziwy mechanizm nadwrażliwości na leki jest często nieznany. Przykładem jest tzw. zespół nadwrażliwości na wiele leków, wśród których często pojawiają się też antybiotyki. Do możliwych objawów zalicza się m.in.: pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, osutki plamisto- -grudkowe, zespół choroby posurowiczej, zespół Stevensa-Johnsona [7].

Pojęcia i koncepcje ułatwiające zrozumienie mechanizmów alergii na leki

Zrozumienie mechanizmów nadwrażliwości na leki ułatwiają:
• klasyfikacja reakcji alergicznych Gella i Coombsa,
• pojęcia „hapten” i „prohapten”,
• znajomość możliwych uwarunkowań genetycznych,
• koncepcja p-i [pharmacological (p) interaction with immune (i) receptors].
Pojęcia „hapten” i „prohapten” kojarzą się z badaniami zjawiska nadwrażliwości na penicyliny i sulfametoksa­zol, które podjęto już w połowie XX wieku. Pojawienie się klasyfikacji Gella i Coombsa spowodowało, że zespoły objawów nadwrażliwości na hapteny wynikające ze stosowania penicylin powiązano z poszczególnymi typami reakcji alergicznych. Pochodząca z tego okresu klasyfikacja alergii na penicyliny dała początek współczesnym podziałom nadwrażliwości na leki (tab. 2).
Pojęcie „prohapten” stało się pomocne w zrozumieniu mechanizmu nadwrażliwości na sulfametoksazol. Istotne znaczenie mają reaktywne metabolity (struktura N4-sulfonoamidoilowa) powstające w wyniku utleniania i acetylacji (N-acetylotransferaza) sulfametoksazolu. Przełomem okazało się poznanie zależności między polimorfizmem genu NAT2, aktywnością N-acetylotransferazy i powstawaniem reaktywnej hydroksyloaminy. Dzięki temu odkryto też genetyczny czynnik ryzyka wystąpienia alergii na sulfametoksazol i inne leki metabolizowane z udziałem N-acetylotransferazy [15]. Kolejnym etapem badań nad mechanizmami alergicznej nadwrażliwości na leki jest koncepcja p-i (pharmacologic intolerance). Okazało się, że swoistą odpowiedź odpornościową inicjują nie tylko hapteny, lecz także inne produkty przemiany leków. W odróżnieniu od reaktywnych haptenów (np. penicylinowych) nie tworzą one kowalentnych wiązań z białkami (są areaktywne). Nie wyklucza to interakcji metabolitów niektórych leków ze strukturami cząsteczek receptorów TCR i MHC. W ten sposób mogą one inicjować swoistą odpowiedź układu odpornościowego. Mechanizm ten przypomina odpowiedź na superantygeny i może tłumaczyć nadwrażliwość alergiczną m.in. na chinolony (ciprofloksacyna, moksyfloksacyna, norfloksacyna) [16]. Sprzyjają temu uogólnione infekcje wirusowe, które są dodatkowym bodźcem dla limfocytów. Znanymi przykładami są chorzy na mononukleozę, u których pojawia się alergiczna nadwrażliwość na aminopenicyliny, jak też chorzy z zespołem nadwrażliwości na sulfametoksazol i abakawir [7].

Alergia IgE-zależna na penicyliny i cefalosporyny

Nadwrażliwość IgE-zależna na penicyliny (PN) jest najlepiej poznanym mechanizmem alergii na leki. Zawdzięczmy to postępom wiedzy o strukturze i immunogennych właściwościach haptenów powstających w wyniku rozpadu cząsteczek PN. Znacznie mniej wiadomo na temat haptenów, których źródłem są cefalosporyny (CF) i inne BL. Określono jednak niektóre struktury PN i CF związane z uczuleniami i reakcjami krzyżowymi. Ułatwia to typowanie bezpiecznych antybiotyków zastępczych. Analizując te zależności, warto pamiętać, że wspólną cechą wszystkich BL jest pierścień β-laktamowy. Jest on związany z pierścieniem tiazolidynowym posiadającym jeden łańcuch boczny (PN); pierścieniem dihydrotiazynowym posiadającym dwa łańcuchy boczne (CF) lub zmodyfikowanym pierścieniem tiazolidynowym posiadającym dwa łańcuchy boczne (karbapenemy). Cząsteczka BL może być zbudowana tylko z pierścienia β-laktamowego posiadającego jeden łańcuch boczny (monobaktamy).

Hapteny powstające w wyniku rozpadu penicylin i cefalosporyn

Stabilność wiązań pierścieni cząsteczek PN i CF określa właściwości haptenów powstających w wyniku ich rozpadu. W przypadku PN wiązanie jest niestabilne, przez co pierścień β-laktamowy otwiera się spontanicznie. Sprzyja to szybkiemu wiązaniu reaktywnej grupy karbonylowej przez białka surowicy i błon komórkowych. Powstająca w ten sposób determinanta benzylopenicyloilowa jest stabilna i odpowiada ilościowo ok. 95% dawki PN wiązanej na powierzchni komórek (tzw. determinanta większa – PPL). Pozostałe fragmenty cząsteczki PN ulegają degradacji do takich struktur, jak kwas penicylinowy, penicylenat, penicylamina (tzw. determinanta mniejsza – MDM) [15, 16]. Dla odmiany, stabilne wiązanie łączące pierścienie cząsteczek CF opóźnia powstawanie reaktywnych haptenów. Ostatecznie także po otwarciu pierścienia β-laktamowego powstaje determinanta cefalosporyloilowa. Nie jest ona jednak strukturą trwałą i podobnie jak fragmenty pierścienia tiazolidynowego ulega dalszej degradacji do bliżej nieokreślonych produktów [17]. Pozwala to zrozumieć, dlaczego nie dysponujemy preparatami CF odpowiadającymi PPL i MDM. Dla potrzeb testów skórnych korzystamy z ogólnie dostępnych preparatów CF. Dotyczy to także innych antybiotyków BL.

Uczulenia i alergie krzyżowe na antybiotyki β-laktamowe

Pacjenci z IgE-zależną nadwrażliwością natychmiastową mogą reagować na wszystkie PN, wszystkie CF, na antybiotyki z tej samej grupy lub różnych grup wykazujące podobieństwa struktur łańcuchów bocznych, na pojedynczy antybiotyk lub też, co zdarza się rzadko, mogą być uczuleni na wszystkie BL [17]. Istotne znaczenie mają przeciwciała IgE wiążące identyczne lub podobne struktury bocznych łańcuchów cząsteczek różnych PN i CF [15, 17–19]. Znajomość tych zależności ułatwia wskazanie bezpiecznego antybiotyku zastępczego (tab. 3).
Wiadomo, że osoby z alergią IgE-zależną na aminopenicyliny mogą tolerować inne PN, reagując przy tym krzyżowo na CF o identycznej lub podobnej strukturze łańcuchów bocznych. Także osoby z alergią IgE-zależną na pojedynczą CF mogą reagować krzyżowo na inne CF lub PN. Znaczenie praktyczne ma pytanie, czy pacjenci z alergią IgE-zależną na PN lub CF mogą być bezpiecznie leczeni monobaktamami i karbapenemami. Wskazówką są wyniki badania z udziałem 98 pacjentów z nadwrażliwością IgE-zależną na określone CF, przy czym w jednym przypadku reakcję nadwrażliwości wywoływał także aztreonam. Mimo że PN nie powodowały reakcji nadwrażliwości, dodatnie wyniki testów z determinantami PN odnotowano u 21 spośród 98 osób. Dodatnie wyniki testów skórnych z aztreonamem stwierdzono w 3 spośród 98 przypadków, w tym u osoby reagującej wcześniej na ten antybiotyk. Na uwagę zasługuje inny pacjent, u którego uzyskano dodatnie wyniki testów skórnych nie tylko z CF wywołującą objawy, lecz także z determinantami PN, aztreonamem, imipenemem i meropenemem. Wskazuje to na możliwość uczulenia krzyżowego na wszystkie grupy BL, którego nośnikiem mogą być sIgE rozpoznające wspólną strukturę łańcucha β-laktamowego. Pacjentów z ujemnymi wynikami testów skórnych na determinanty PN, badane karbapenemy i monobaktamy prowokowano odpowiednio: meropenemem (n = 97), imipenemem z cylastyną (n = 97), aztreonamem (n = 95) i AX (n = 73). Dodatni wynik prowokacji odnotowano tylko w jednym przypadku. Był to epizod pokrzywki, która pojawiła się po 30 minutach od chwili podania pacjentowi pełnej dawki imipenemu z cylastyną. Wszyscy pozostali pacjenci tolerowali badane BL. Z badania tego wynika, że uczulenia i alergiczne reakcje krzyżowe u pacjentów z IgE-zależną nadwrażliwością na CF zdarzają się rzadko [20]. Dotyczy to także reakcji krzyżowych na aminopenicyliny i CF u pacjentów z nienatychmiastowymi reakcjami skóry [10].

Konsekwencje nieudokumentowanych rozpoznań „alergii na PN”

Wielu pacjentów jest przeświadczonych o „alergii na PN”. Zwrócono na to uwagę w Stanach Zjednoczonych. Okazuje się, że taka informacja znacząco wpływa na decyzje podejmowane przez lekarzy. Z obawy przed alergicznymi reakcjami krzyżowymi na antybiotyki β-laktamowe stosuje się inne antybiotyki, które są droższe i częściej wywołują reakcje niepożądane. Wskazują na to wyniki badania retrospektywnego ponad 50 tysięcy pacjentów, którzy trafiając do szpitala, zgłaszali „alergię na PN”. Oceniono wpływ tej informacji na czas hospitalizacji, rodzaj antybiotykoterapii i częstość występowania zakażeń szczepami MRSA, Clostridium difficile oraz enterokoków opornych na wankomycynę. Punktem odniesienia była odpowiednia grupa kontrolna. Okazało się, że informacja o „alergii na PN” wiązała się ze znaczącym wydłużeniem czasu hospitalizacji, częstszym stosowaniem chinolonów, klindamycyny i wankomycyny oraz wzrostem liczby przypadków powyżej opisanych zakażeń. Dążąc do weryfikacji rozpoznania „alergii na PN”, potwierdzono je zaledwie u 5% badanych [28]. Amerykańskie towarzystwa lekarskie od lat podejmują działania mające zachęcić lekarzy praktyków do stosowania wybranych CF w takich przypadkach [21, 22].

Współczesne zasady rozpoznawania alergii na PN i CF

Założenia

Opracowanie jednolitych wytycznych wymagało rozwiązania następujących problemów:
• niska wiarygodność rozpoznań alergii ustalanych na podstawie wywiadu,
• ograniczona czułość testów służących wykrywaniu uczuleń IgE-zależnych,
• niska czułość testów służących wykrywaniu uczuleń IgE-niezależnych,
• rozpoznawanie alergii u pacjentów z niepotwierdzoną nadwrażliwością,
• wykluczanie nadwrażliwości na antybiotyk podejrzewany o wywoływanie reakcji,
• stosowanie BL zastępczych u pacjentów z IgE-zależną alergią na PN i CF.

Niska wiarygodność rozpoznań ustalanych na podstawie wywiadu

Informacje o „alergii na penicyliny lub CF” przekazywane przez pacjentów są często bezkrytycznie akceptowane przez lekarzy [23]. W celu poprawy sytuacji autorzy wytycznych proponują rozwiązania uprawdopodobniające rozpoznanie IgE-zależnej nadwrażliwości natychmiastowej na BL i CF. Kryteria kliniczne zawężono do najczęstszych objawów nadwrażliwości natychmiastowej (epizod pokrzywki, obrzęku, anafilaksji) i nienatychmiastowej (epizod pokrzywki, obrzęk, osutka plamisto-grudkowa). Proponowane kryteria czasowe wskazują na IgE-zależny ( 1 godziny) lub IgE-niezależny mechanizm nadwrażliwości. Dodatkową przesłanką jest czas dzielący ekspozycję na antybiotyk i domniemaną reakcję. Wiadomo, że im wcześniej pojawiają się objawy nadwrażliwości, tym prawdopodobieństwo reakcji IgE-zależnej jest większe [8, 10]. Duże znaczenie ma dodatni wynik testu skórnego PN lub CF podejrzewanych o wywołanie reakcji. Wykrycie uczulenia IgE-zależnego uprawdopodabnia rozpoznanie nadwrażliwości natychmiastowej. Ma to szczególne znaczenie wtedy, gdy rola przyczynowa podejrzanej PN lub CF jest tylko możliwa, jest zaledwie wątpliwa lub nie została potwierdzona [8].

Ograniczona czułość testów służących wykrywaniu uczuleń IgE-zależnych

Dążąc do wykrycia uczulenia IgE-zależnego u pacjentów nadwrażliwych na PN lub CF, należy liczyć się z możliwością uzyskania ujemnych wyników testów skórnych i oznaczeń sIgE w surowicy. Z formalnego punktu widzenia rozpoznanie alergii nie jest wówczas możliwe [4]. W przypadku decyzji o rozpoznaniu „alergii” powinno się założyć, że wyniki testów mających wykryć spodziewane uczulenie są fałszywie ujemne. Rozpoznanie alergii ma wówczas charakter domyślny.

Niska czułość testów służących wykrywaniu uczuleń IgE-niezależnych

Dążąc do wykrycia uczulenia IgE-niezależnego u pacjenta z nadwrażliwością nienatychmiastową na PN lub CF, trzeba oczekiwać ujemnych wyników testów skórnych w większości przypadków. Czułość testów skórnych wykrywających uczulenia IgE-niezależne na PN i CF jest niska. Dlatego rozsądną alternatywą dla domyślnych rozpoznań „alergii IgE-niezależnej” jest rozpoznanie swoistej nadwrażliwości uwzględniające nazwę antybiotyku wywołującego reakcję oraz czas pojawiania się i charakter objawów.

Rozpoznanie alergii u pacjenta z wątpliwą lub niepotwierdzoną nadwrażliwością

Wiadomo, że kluczem do rozpoznania swoistej nadwrażliwości jest identyfikacja antybiotyku wywołującego reakcję. Wiadomo też, że rozpoznania nadwrażliwości natychmiastowej na PN i CF są często ustalane na podstawie wywiadu, przez co bywają tylko możliwe, okazują się wątpliwe lub są niepotwierdzone. Dlatego autorzy wytycznych odwołali się do wartości predykcyjnych testów skórnych z determinantami penicylin i CF. Przyjmuje się, że wartość predykcyjna wyniku dodatniego (PPV) (PPV 50% oznacza, że z reakcją nadwrażliwości należy się liczyć u 50% osób z dodatnim wynikiem testu) przekracza wartość 50% dla testów ze wszystkimi determinantami penicylin i jest zbliżona dla testów z CF. Dlatego dodatni wynik testu skórnego uprawdopodabnia rozpoznanie nadwrażliwości natychmiastowej IgE-zależnej na podejrzaną PN lub CF. Bez odpowiedzi pozostaje pytanie o wiarygodność rozpoznań alergii na PN i CF u pacjentów z niepotwierdzonym rozpoznaniem nadwrażliwości na te antybiotyki. Wartości PPV testów skórnych z PN i CF mają jednak charakter wyłącznie szacunkowy. Prowokacje u pacjentów z dodatnimi wynikami testów skórnych są nie do przyjęcia ze względów etycznych [8, 10].

Wykluczanie nadwrażliwości na antybiotyk podejrzewany o wywołanie reakcji

Prowokacje podejrzanymi PN lub CF nie są przeciwwskazane u pacjentów z ujemnymi wynikami testów skórnych lub oznaczeń sIgE. W przypadku pacjenta z zaledwie możliwym, wątpliwym lub niepotwierdzonym rozpoznaniem nadwrażliwości na PN lub CF ujemne wyniki testów skórnych i oznaczeń sIgE nie świadczą o przyczynowej roli podejrzanego antybiotyku. Także w takich sytuacjach ułatwieniem okazały się wartości predykcyjne testów skórnych z determinantami PN i CF. Przyjmuje się, że wartość predykcyjna wyniku ujemnego (NPV) (NPV 97% oznacza, że u 97% osób z ujemnym wynikiem testu nie należy liczyć się z reakcją nadwrażliwości) przekracza wartość 97% dla testów z determinantami PN i jest zbliżona dla testów z CF. Dlatego wyniki ujemne z dużym prawdopodobieństwem wykluczają wątpliwe rozpoznania nadwrażliwości natychmiastowej na te antybiotyki. Wartości NPV testów skórnych są jednak niższe niż 100%, stąd zalecenie, by wykluczając nadwrażliwość na podejrzaną PN lub CF, kierować się wynikiem próby prowokacji [8, 10].

Stosowanie BL zastępczych u pacjentów z alergią IgE-zależną na PN i CF

Rozpoznanie alergii IgE-zależnej na PN lub CF wiąże się z pytaniem o możliwość bezpiecznego stosowania innych BL. Dotyczy ono zarówno bezpieczeństwa stosowania antybiotyku wytypowanego na podstawie ujemnych wyników testów skórnych i prób prowokacji w dalszej perspektywie, jak też możliwości prognozowania alergicznych reakcji krzyżowych na wszystkie PN na podstawie dodatnich wyników testów skórnych i prowokacji z BP.

Bezpieczeństwo stosowania BL wytypowanego jako antybiotyk zastępczy

Przebyty epizod IgE-zależnej nadwrażliwości natychmiastowej na PN lub CF nie oznacza dożywotniego uczulenia i nadwrażliwości na antybiotyk niegdyś wywołujący reakcję. Wiadomo, że po upływie kilku lat należy się liczyć z ujemnymi wynikami testów skórnych u znaczącej części takich pacjentów, przy czym pierwsza dawka lub pierwsze dawki antybiotyku mogą być tolerowane. Kolejny kontakt z antybiotykiem może jednak wywołać reakcję nadwrażliwości, czemu towarzyszą ponownie dodatnie wyniki testów skórnych i oznaczeń sIgE. Może się tak zdarzyć odpowiednio u ok. 30% i 60% pacjentów z alergią na PN i CF [10, 24, 25]. Dlatego typując bezpieczny BL zastępczy na podstawie ujemnych wyników testów skórnych i wyniku prowokacji, trzeba pamiętać, że może nastąpić reaktywacja uczulenia i nadwrażliwości. Stąd zalecenie, aby testy skórne i próbę prowokacji takim BL wykonywać ponownie po upływie 2–4 tygodni (patrz niżej) [8, 10].

Alergia krzyżowa na wszystkie PN. Test skórny i prowokacja BP

Ryzyko wystąpienia alergicznej reakcji krzyżowej na inną PN można ograniczyć. Służą temu wykluczenie podobnych struktur łańcuchów bocznych, ujemny wynik testu skórnego, ujemny wynik oznaczeń sIgE oraz ujemny wynik próby prowokacji PN typowaną jako bezpieczny lek zastępczy. W wytycznych z 2003 r. pojawiło się zalecenie, by pacjentów z ujemnymi wynikami testów skórnych z determinantami PN i podejrzaną CF prowokować BP. Wynik dodatni odpowiada rozpoznaniu IgE-zależnej nadwrażliwości natychmiastowej na wszystkie PN. Na liście determinant PN przewidzianych do testów skórnych nie umieszczono jednak BP [8]. Takie zalecenie pojawia się w wytycznych euro­pejskich z 2009 r. i w wytycznych amerykańskich z 2010 r. Test skórny z BP (stężenie  10 000 IU/ml) poprawia zbiorczą czułość (SE) i wartości predykcyjne wyniku ujemnego (NPV) testów z pozostałymi determinantami PN [7, 10]. Wynika to zapewne z powrotu do testów z BP, który wymusiło wycofanie z rynku preparatów PPL i MDM [26]. Obecnie preparaty te są znowu dostępne. Jedynym ich producentem jest hiszpańska firma Diater®.

Wykrywanie uczuleń na PN i CF

Testy skórne

Wykrywanie uczuleń IgE-zależnych

Podstawową metodą wykrywania uczuleń IgE-zależnych są testy skórne punktowe i śródskórne z PPL, MDM, AX, AM i CF. Ich przydatność odpowiada ocenom szacunkowym ich czułości (SE; SE 70% oznacza, że z fałszywie ujemnym wynikiem testu należy się liczyć u 30% badanych) i swoistości (SP; SP 95% oznacza, że z fałszywie dodatnim wynikiem testu należy się liczyć u 5% badanych) w wykrywaniu uczuleń. Nie są one wartościami stałymi. Zależą od częstości stosowania badanego antybiotyku w badanej populacji [8, 7, 10]. Wiadomo też, że u pacjentów z przebytym epizodem alergii IgE-zależnej SE testów z PN i CF zmniejsza się w miarę upływu czasu od ostatniego kontaktu z antybiotykiem [24, 25].
Wartości SE i SP można zwiększyć, wykonując testy skórne ze wszystkimi dostępnymi determinantami penicylin. Mają one wówczas charakter zbiorczy, co oznacza, że pojedynczy wynik dodatni należy traktować jako wynik dodatni testu ze wszystkimi determinantami. Pod koniec lat 90. ubiegłego wieku zakładano, że wartości zbiorcze SE i SP testów z PPL, MDM, AX i AM wynoszą odpowiednio 70% i 97%. Klasyczne penicyliny, które niegdyś stosowano powszechnie, zastąpiono aminopenicylinami. Dlatego odnotowano znaczące zmniejszenie wartości SE testów z PPL i MDM, przy czym wartości SE testów AX i AM utrzymują się na stałym poziomie [7, 8, 10, 15, 18]. Ze względu na niewielką liczbę przeprowadzonych badań trudno oszacować wartość SE testów skórnych CF. Mieści się ona w przedziale 30–70%, więc odpowiada wartościom SE testów z aminopenicylinami. Przyjmuje się też, że wartości SP testów z CF są wysokie i podobne do testów z determinantami PN [8, 10]. Wykonując testy z preparatami AX, warto pamiętać o opisywanych sporadycznie reakcjach nadwrażliwości na kwas klawulanowy. Pojawienie się diagnostycznego preparatu tej substancji umożliwia wykonywanie diagnostycznych testów skórnych [27]. Należy kierować się ogólnie przyjętymi zasadami wykonywania testów skórnych z lekami (tab. 4) [28].
Zaleca się, by testy wykonywać po 4–6 tygodniach od chwili zdarzenia, które rodzi podejrzenie reakcji swoistej nadwrażliwości. Przy interpretacji wyników należy pamiętać o odczynach skórnych, które mogą pojawiać się później (> 1 godziny). Opóźnione wyniki dodatnie testów śródskórnych świadczą o uczuleniu IgE-niezależnym i są wskazaniem do wykonania testu płatkowego z badanym antybiotykiem. Test skórny z antybiotykiem niekiedy wywołuje systemową lub uogólnioną reakcję nadwrażliwości. Szczególna ostrożność jest wskazana u pacjentów, którzy przebyli epizod anafilaksji. Stężenia zalecane przez EAACI należy wówczas traktować jako punkt wyjścia dla odpowiednich rozcieńczeń (np. 1 : 100 000; 1 : 10 000; 1 : 1000; 1 : 100; 1 : 10) [29]. Poszczególne determinanty bada się oddzielnie. Podczas wykonywania testów ze zwiększającymi się stężeniami należy zachowywać bezpieczne odstępy czasowe. Ogranicza to ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktycznej na sumującą się dawkę jednej determinanty lub wielu badanych determinant [8, 10] (tab. 5).

Wykrywanie uczuleń IgE-niezależnych

Podstawową metodą wykrywania uczuleń IgE-niezależnych są testy śródskórne i płatkowe z determinantami PN lub wybranymi CF. W wytycznych EAACI z 2004 r. okreś­lono wybór stężeń poszczególnych determinant, sposoby ich przygotowywania, jak też zasady interpretacji wyników. Zakładano wówczas, że wartości SE dla testów z PN (BP, PPL, MDM) oraz aminopenicylinami (AX i AM) odpowiadają wartościom odpowiednio rzędu 10% i 40% [9]. Z dokumentu opublikowanego w 2009 r. wynika, że są one mniejsze i nie przekraczają 3% (BP, PPL, MDM) oraz 10% (AX, AM, CF) [10]. Potwierdzają to wyniki badania prospektywnego u 105 dzieci z reakcjami nienatychmiastowymi, takimi jak pokrzywka, obrzęk, rumień uogólniony, osutka plamisto-grudkowa ( 1 godziny). Dzieci reagowały na pojedynczą CF (n = 75), różne CF (n = 2) lub CF oraz inne antybiotyki lub leki (n = 28). Opóźnione wyniki dodatnie testów śródskórnych lub płatkowych stwierdzono w 8 spośród 105 przypadków (8,4%). Wyniki prób prowokacji CF dzieci z ujemnymi wynikami testów skórnych były ujemne we wszystkich 86 przypadkach. Autorzy podkreślają, że ujemne wyniki testów skórnych i prób prowokacji mogą być efektem stosowania CF w okresach infekcji wirusowych i z przemijającego charakteru nadwrażliwości [30].
Należy przyjąć, że możliwość udokumentowania uczuleń IgE-niezależnych dotyczy zaledwie od kilku do kilkunastu procent przypadków [10]. Testy skórne z PN i CF wykonuje się także w przypadkach ostrej uogólnionej osutki krostkowej i rumienia trwałego. Wartości SE i SP są nieznane, dlatego wyniki należy interpretować indywidualnie w każdym przypadku. Na uwagę zasługuje opis przypadku ostrej uogólnionej osutki krostkowej z dodatnimi wynikami testów płatkowych z AX, BP i CF [31]. Przyjmuje się jednak, że nienatychmiastowe reakcje nadwrażliwości na PN i CF rzadko mają charakter krzyżowy [9, 10, 32–34].

Testy laboratoryjne

Wykrywanie uczuleń IgE-zależnych

Podstawową metodą laboratoryjną służącą wykrywaniu uczuleń na antybiotyki jest oznaczanie mian sIgE w surowicy za pomocą różnych technik. W badaniach porównawczych dotyczących SE oraz SP testów skórnych i oznaczeń sIgE wykorzystywana jest zazwyczaj technika ImmunoCAP FEIA®. Testy skórne okazują się bardziej przydatne w wykrywaniu uczuleń IgE-zależnych na PN i CF. Wynika to m.in. z braku odczynnika będącego odpowiednikiem MDM, jak też ograniczonej listy innych odczynników. Można na niej odnaleźć jedynie preparaty penicyloilowe BP, penicyliny V, aminopenicylin i pojedynczą CF (cefaklor). Oznaczenie miana sIgE bywa przydatne wtedy, gdy wykonanie testów skórnych nie jest możliwe (stan skóry, brak współpracy pacjenta) lub wiąże się ze szczególnym ryzykiem (anafilaksja). Zaleca się też, by łączyć wykonywanie testów skórnych z oznaczaniem sIgE, dzięki czemu można liczyć na odpowiednio wyższe, zbiorcze wartości wyników SE i SP [35].
Techniki wykrywania uczuleń na PN i CF polegające na aktywacji bazofilów nie są powszechnie dostępne. Należy je traktować jako metody uzupełniające [10]. Zalecenie to dotyczy testu aktywacji bazofilów (BAT) podejrzaną PN lub CF, po czym ocenia się ilościowo stężenie leukotrienów siarczkowych (CAST ELISA) lub ekspresję cząsteczek CD63 (FLOW-CAST) na powierzchni komórek. Przyjmuje się, że SE wyników odpowiada wartości 50–60%, a SP przekracza 90% [8, 18]. Proponowanym rozwiązaniem jest łączenie testów skórnych, oznaczeń mian sIgE i testów stymulacji bazofilów (CAST-ELISA i BAT). Łączenie testów skórnych, oznaczeń sIgE i BAT jest rozwiązaniem, które może ułatwiać rozpoznawanie alergii natychmiastowej na PN i CF [36].

Wykrywanie uczuleń IgE-niezależnych

Test transformacji limfocytów (LTT) jest stosowany od dawna jako metoda wykrywania uczuleń IgE-niezależnych na antybiotyki i inne leki [37, 38]. Nie jest on jednak powszechnie dostępny, przez co informacje określające jego przydatność są ograniczone. Z badań serii pacjentów z reakcjami opóźnionymi skóry na aminopenicyliny wynika, że SE i SP osiągają wartości rzędu 74% i 85%. Wyniki współczesnych badań doświadczalnych wskazują, że parametry testu można poprawić w obecności monocytów, stymulowanych wcześniej badaną amoksycyliną [39].

Próby prowokacji

Duże wartości NPV testów skórnych z PN i CF nie wykluczają nadwrażliwości natychmiastowej w każdym przypadku. Potwierdza to badanie z udziałem 330 pacjentów nadwrażliwych na PN, przy czym uczuleń IgE-zależnych nie wykryto w 89 (27%) przypadkach. Prowokując tych pacjentów BP i AX, potwierdzono ją jednak w 49 przypadkach na 89. Pozostałe osoby tolerowały BP i AX (12%) [40].
Istnieją dwa wskazania do próby prowokacji PN lub CF. Pierwszym jest wykluczenie lub potwierdzenie nadwrażliwości natychmiastowej u pacjenta bez cech uczulenia IgE-zależnego, natomiast drugim – konieczność potwierdzenia tolerancji PN, CF lub innego BL typowanego jako bezpieczny antybiotyk zastępczy.

Zasady ogólne

Diagnostyczne próby prowokacji są przeciwwskazane w przypadkach kojarzonych z podaniem antybiotyku reakcji dotyczących krwi (niedokrwistość, neutropenia, trombocytopenia), zapaleń naczyń oraz osutek pęcherzowych i innych ciężkich objawów zespołu DIHS, takich jak AGEP, DRESS, SJS i TEN. Ogólne zasady ustalania wskazań i przeciwwskazań na podstawie indywidualnego bilansu spodziewanych zagrożeń i korzyści oraz techniki prowokacji lekami są przedmiotem odrębnych opracowań [8–10, 41]. Decyzję o próbie prowokacji podejrzanym antybiotykiem lub antybiotykiem typowanym jako bezpieczny lek zastępczy należy poprzedzić testami skórnymi. Testy skórne powinno się łączyć z oznaczeniami sIgE. Zalecaną techniką jest prowokacja kontrolowana pojedynczym podaniem placebo (SBPC). Stopniowe zwiększanie kolejnych dawek badanych preparatów PN oraz zachowanie odpowiednich odstępów czasu (30–60 minut) ograniczają ryzyko wystąpienia ciężkiej reakcji systemowej lub anafilaksji. Punktem odniesienia dla dawki skumulowanej jest średnia dawka dobowa badanego antybiotyku. Prowokacje należy prowadzić w szpitalu w warunkach umożliwiających natychmiastowe podjęcie resuscytacji [8, 10] (tab. 6).

Dzieci i pacjenci wysokiego ryzyka

W przypadku dzieci obowiązują zasady rozpoznawania nadwrażliwości natychmiastowej na antybiotyki jak u osób dorosłych. Brak współpracy może uniemożliwić wykonanie testów skórnych u dzieci poniżej 6. roku życia. Ograniczenie to dotyczy także prób prowokacji. Podejrzenie alergii IgE-zależnej na PN i CF u dzieci często nie znajduje potwierdzenia w okresie późniejszym [8].
Czynnikami szczególnego ryzyka są przebyte epizody anafilaksji o ciężkim przebiegu, schorzenia układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, jak również niektóre przyjmowane leki. Zwłaszcza stosowanie β-adrenolityków utrudnia leczenie objawów anafilaksji adrenaliną. Podczas prowokacji u takich pacjentów należy odpowiednio zmniejszyć przynajmniej dwie pierwsze dawki badanego antybiotyku [8]. Alternatywą dla domięśniowej prowokacji BP jest doustna prowokacja fenoksymetylopenicyliną (V-cylina). Za prowokacją doustną przemawia zazwyczaj późniejsze pojawianie się objawów ewentualnej anafilaksji. Opisano przypadki nadwrażliwości natychmiastowej na V-cylinę u osób tolerujących inne PN i CF [42, 43].

Algorytmy diagnostyczne

Pierwszym etapem postępowania jest rozpoznanie swoistej nadwrażliwości natychmiastowej na PN lub CF, po czym należy dążyć do wykrycia uczulenia IgE-zależnego na podejrzany antybiotyk (testy punktowe lub śródskórne z determinantami PN i podejrzaną CF oraz oznaczenia mian sIgE). Gdy rozpoznanie swoistej nadwrażliwości jest wątpliwe, zaledwie możliwe lub niepotwierdzone oraz gdy nie ma przesłanek wskazujących na uczulenie IgE-zależne, pojawia się wskazanie do prób prowokacji. Ich celem jest wykluczenie lub potwierdzenie nadwrażliwości na: 1) wszystkie PN, 2) podejrzany antybiotyk lub 3) BL typowany jako antybiotyk zastępczy. Zaleca się dwa algorytmy postępowania. Pierwszy z nich, skrócony, służy wykluczeniu lub potwierdzeniu nadwrażliwości na BL podejrzewany o wywołanie reakcji. Realizowanie postępowania według algorytmu przedłużonego należy rozpocząć od prowokacji BP, której wynik wyklucza lub potwierdza nadwrażliwość na wszystkie PN. Jej wykluczenie otwiera drogę do prowokacji podejrzaną PN lub CF, jak również BL typowanymi jako antybiotyki zastępcze [8, 10].
Zaletą skróconego algorytmu jest możliwość wykluczenia lub potwierdzenia nadwrażliwości na podejrzaną PN lub CF w czasie 1 dnia. Po uzyskaniu wyniku ujemnego procedurę należy powtórzyć po 2–4 tygodniach, aby wykluczyć możliwość ponownego pojawienia się nadwrażliwości i reaktywacji uczulenia IgE-zależnego na badany antybiotyk. Wynik ujemny ostatecznie wyklucza IgE-zależną nadwrażliwość natychmiastową (ryc. 2).
W przypadku realizowania algorytmu przedłużonego należy rozpocząć od testów punktowych lub też śródskórnych z BP, PPL, MDM, AX i oznaczeń sIgE. Po uzyskaniu wyników ujemnych powinno się przeprowadzić prowokację BP, która wyklucza lub uzasadnia domyślne rozpoznanie alergii IgE-zależnej na wszystkie PN. Wykluczenie nadwrażliwości na wszystkie PN otwiera drogę do wykluczenia lub potwierdzenia nadwrażliwości na podejrzaną PN lub CF (ryc. 3).
Zdarza się, że podejrzanym antybiotykiem jest BL o nieznanej nazwie. Należy wówczas przeprowadzić prowokację AX, która jest najczęściej stosowanym antybiotykiem tej grupy. Kolejnym badanym antybiotykiem może być PN, CF, karbapenem lub monobaktam typowany jako bezpieczny BL zastępczy [8, 10] (ryc. 4).

Postępowanie

Bezpieczny BL zastępczy dla pacjenta z alergią IgE-zależną na PN lub CF

Monobaktamy i karbapenemy

Pacjenci z alergią IgE-zależną na PN i CF rzadko są uczuleni krzyżowo na monobaktamy i karbapenemy. Jednocześnie wiadomo, że wartości SE, SP, PPV i NPV wyników testów skórnych z tymi antybiotykami nie są znane. Należy je jednak wykonywać, traktując wynik prawdziwie dodatni jako przesłankę przemawiającą za możliwą nadwrażliwością na badany antybiotyk. Oznacza to, że badany karbapenem lub monobaktam nie powinien być traktowany jako bezpieczny antybiotyk zastępczy. Ujemny wynik testów skórnych wymaga potwierdzenia tolerancji typowanego antybiotyku próbą prowokacji [10].

Penicyliny i cefalosporyny

Bezpieczna CF zastępcza dla pacjenta z alergią na PN

Pacjenci z alergią IgE-zależną na PN mogą być uczuleni krzyżowo na wszystkie PN lub wyłącznie na aminopenicyliny (AX i AM). Mogą też być uczuleni krzyżowo na niektóre CF. Dlatego większość lekarzy praktyków nie stosuje CF w związku z możliwością wywołania alergicznej reakcji krzyżowej. Obawy te sięgają lat 80. ubiegłego wieku, kiedy to opisywano liczne reakcje krzyżowe na CF pierwszej generacji czy też śladowe ilości PN obecne w ich preparatach. Obecnie przyjmuje się, że ryzyko wystąpienia reakcji krzyżowej u pacjenta z rozpoznaniem „alergii na PN” jest niewielkie. U pacjentów z rozpoznaniami niepotwierdzonymi i potwierdzonymi przez wyniki testów skórnych nie przekracza wartości odpowiednio 1% i 2%. Typując antybiotyk zastępczy, należy wykluczyć CF o identycznej lub podobnej strukturze łańcucha R1. Wiadomo, że takie CF częściej wywołują reakcje krzyżowe u pacjentów z IgE-zależną nadwrażliwością natychmiastową na aminopenicyliny. Opisano pacjentów z alergią IgE-zależną na AM reagujących na cefaleksynę, cefaklor, cefradynę, cefaloglicynę i lorakarbef. Dotyczy to także pacjentów z alergią na AX, którzy zareagowali na cefadroksyl, cefprozyl i cefatryzynę [18, 19]. Wykluczenie CF o identycznych i podobnych elementach łańcucha R1 nie eliminuje ryzyka wywołania reakcji krzyżowej. Ryzyka takiej reakcji nie wyklucza też ujemny wynik testów skórnych. Dlatego tolerancję CF typowanej jako antybiotyk zastępczy należy potwierdzić ujemnym wynikiem próby prowokacji. Po 2–4 tygodniach procedurę trzeba powtórzyć (patrz algorytm przedłużony) [8, 10].

Pacjenci z alergią IgE-zależną na AX mogą reagować na cefadroksyl, cefprozyl i cefatryzynę.
Pacjenci z alergią IgE-zależną na AM mogą reagować na cefaleksynę, cefaklor, cefradynę, cefaloglicynę i lora­karbef.

Bezpieczna CF zastępcza dla pacjenta z alergią IgE-zależną na CF

U pacjentów, którzy wyjściowo uczulili się i przebyli epizod IgE-zależnej nadwrażliwości natychmiastowej na CF, można wyróżnić trzy wzorce odpowiedzi skóry na badane determinanty PN i badane CF. Odpowiadają one: 1) dodatnim wynikom testów z badanymi CF i determinantami PN, 2) dodatnim wynikom testów z badanymi CF i ujemnym wynikom z determinantami PN, 3) dodatniemu wynikowi testów z pojedynczą CF.
Dodatnie wyniki testów skórnych dokumentują IgE--zależne uczulenia krzyżowe i mogące im odpowiadać reakcje. Znane są reakcje krzyżowe między ceftriaksonem, cefotaksymem i cefepimem, które mają identyczne fragmenty łańcu­cha R1. Pacjenci z alergią IgE-zależną na wymienione CF mogą też reagować krzyżowo na cefuroksym i ceftazydym posiadające fragmenty o podobnej strukturze. Niezależnie od tego opisano reakcje krzyżowe na CF o odmiennej strukturze [10].
Pacjenci z alergią na CF tolerują zazwyczaj AM, AX lub też inne PN o odmiennych strukturach bocznych łańcuchów. Przy typowaniu zastępczej CF lub zastępczej PN należy wykluczyć BL o identycznych lub podobnych strukturach łańcuchów.
Odwołując się do dużych wartości SE, SP i NPV testów skórnych z PN i CF, można wykluczyć uczulenie IgE-zależne i nadwrażliwość na typowany antybiotyk. Niezależnie od tego tolerancję CF lub PN typowanej jako antybiotyk zastępczy powinno się potwierdzić ujemnym wynikiem próby prowokacji. Po 2–4 tygodniach procedurę należy powtórzyć (patrz algorytm przedłużony) [8, 10].

Przy rozpoznawaniu alergii IgE-zależnej na CF warto pamiętać, że ceftriakson, cefotaksym, cefepim, cefuroksym i ceftazydym mają identyczne lub podobne fragmenty łańcucha R₁. Indukowanie tolerancji na antybiotyki (desensytyzacja)

W wytycznych amerykańskich dużą uwagę przywiązuje się do indukowania swoistej tolerancji poprzez stopniowe zwiększanie dawki antybiotyku lub innego leku wywołującego reakcje nadwrażliwości. Wskazaniem ma być brak możliwości zastosowania bezpiecznego leku zastępczego. Podkreśla się, że mechanizmy takiej tolerancji są nieznane, przez co indukowania tolerancji nie należy mylić z indukowaniem swoistej imunotolerancji za pomocą szczepionek alergenowych. Proponowane są także różne protokoły stopniowania dawek [7]. Indukowania tolerancji nie należy mylić również ze stopniowaniem dawki (graded challenge), które ma zwiększyć bezpieczeństwo próby prowokacji podejrzanym antybiotykiem. Autorzy współczesnego przeglądu piśmiennictwa zaznaczają, że podawanie pacjentowi stopniowo zwiększanych 4 lub 5 dawek CF może indukować opisany wyżej mechanizm tolerancji [18]. Ze względu na nietrwałość tego efektu warto o tym pamiętać, wykluczając nadwrażliwość na PN lub CF czy też potwierdzając tolerancję BL typowanych jako bezpieczne antybiotyki zastępcze.
Autorzy europejscy podkreślają, że procedura indukowania tolerancji leków wywołujących reakcje natychmiastowe jest niebezpieczna, przez co wymaga szczególnie starannej oceny spodziewanych zagrożeń i korzyści. Brak kontrolowanych badań klinicznych uniemożliwia metaanalizę publikowanych doniesień. Udokumentowane klinicznie są wyniki indukowania tolerancji na antybiotyki i inne leki wywołujące reakcje natychmiastowe. Dlatego wskazaniem do indukowania tolerancji jest nadwrażliwość na lek, którego nie można zastąpić (np. penicylina u ciężarnej chorej na kiłę lub preparat soli platyny u kobiety z rakiem jajnika). Wskazaniem jest też nadwrażliwość na lek, który ze względu na skuteczność jest trudny do zastąpienia (np. antybiotyk w terapii gruźlicy, BL u chorego na mukowiscydozę czy też sulfametoksazol z trimetoprimem w leczeniu pneumocystozowego zapalenia płuc u pacjentów zakażonych wirusem HIV) [44].
Znacznie więcej kontrowersji wiąże się z próbami indukowania tolerancji na leki wywołujące reakcje nadwrażliwości opóźnionej, w tym ciężkie, takie jak SJS, TEN, DRESS, cytopenie, zapalenie płuc, wątroby i nerek. W związku z brakiem potwierdzonych doniesień klinicznych stanowisko EAACI w tej sprawie jest bardziej rygorystyczne. Wskazania są ograniczone do przypadków osutek plamisto-grudkowych i rumienia trwałego [45].

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Thong BYH, Tan TC. Epidemiology and risk factors for drug allergy. Br J Clin Pharmacol 2011; 71: 684-700.
2. Ustawa z dnia 27.09.2013 r. o zmianie ustawy – Prawo farmaceutyczne oraz niektórych innych ustaw. Dziennik Ustaw RP z dnia 25.10.2013 r. poz. 1245.
3. Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet 2000; 356: 1255-9.
4. Johansson SGO, Bieber T, Dahl R, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2003; 113: 832-6.
5. Demoly P, Kropf R, Bircher A, et al. Drug hypersensitivity questionnaire. Allergy 1999; 54: 999-1003.
6. Bousquet PJ, Romano A, Aberer W, et al. Position paper. Pharmacovigiliance of drug allergy and hypersensitivity using the ENDA-DAHD database and the GA2LEN platform. The Galenda project. Allergy 2000; 64: 194-203.
7. Solensky R, Khan DA, Bernstein IL, et al. Drug allergy: an updated practice parameter. Joint Task Force on Practice Parameters; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol 2010; 105: 259-73.
8. Torres MJ, Blanca M, Fernandez J, et al. Position paper. Diagnosis of immediate allergic reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy 2003; 58: 961-72.
9. Romano A, Blanca M, Torres MJ. Diagnosis of non-immediate reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy 2004; 59: 1153-60.
10. Blanca M, Romano A, Torres ML, et al. Update on the evaluation of hypersensitivity reactions to betalactams. Allergy 2009; 64: 183-93.
11. Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, et al. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistence: a cross-national database study. Lancet 2005; 356: 579-87.
12. Bousquet PJ, Kvedarienne V, Co-Minh HB, et al. Clinical presentation and time course in hypersensitivity reactions to beta-lactams. Allergy 2007; 62: 872-6.
13. Robinson JL, Hameed T, Carr S. Practical aspects of chooising an antibiotic for patients with a reported allergy to an antibiotic. Clin Infect Dis 2002; 35: 26-31.
14. Renn CN, Straff W, Dorfmüller A, et al. Amoxicillin-induced exanthema in young adults with infectious mononucleosis: demonstration of drug-specific lymphocyte reactivity. B J Dermatol 2002; 147: 1166-70.
15. Kurek M, Grycmacher-Łapko V. Alergia na antybiotyki. Bezpieczna antybiotykoterapia u osób z potwierdzoną i niepotwierdzoną alergią na antybiotyki beta-laktamowe. Alergia Astma Immunol 2006; 11: 175-87.
16. Gerber BO, Pichler WJ. The p-i concept: evidence and implications. In: Drug Hypersensitivity. Pichler WJ (ed.). Karger, Basel 2007; 66-83.
17. Baldo BA. Penicillins and cephalosporins as allergens – structural aspects of recognition and cross-reactions. Clin Exp Allergy 1999; 29: 744-9.
18. Dickson SD, Salazar K. Diagnosis and management of immediate hypersensitivity reactions to cephalosporins. Clin Rev Allerg Immunol 2013; 45: 131-42.
19. Solensky R, Banerji A, Bloomberg GR, et al. Cephalosporin administration to patients with a history of penicillin allergy. Adverse Reactions to Drugs, Biologicals and Latex Committee. Work group report May, 2009: AAAAI: www.aaaai.org.
20. Romano A, Gaeta F, Valluzzi RL, et al. IgE-mediated hypersensitivity to cephalosporins: cross-reactivity and tolerability of penicillins, monobactams, and carbapenems. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 994-9.
21. Pichichero ME. Use of selected cephalosporins in penicillin-allergic patients: a paradigm shift. Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 57 (3 Suppl): 13S-17S.
22. Pichichero ME. A review of evidence supporting the American Academy of Pediatrics recommendation for prescribing cephalosporin antibiotics for penicillin-allergic patients. Pediatrics 2005; 115: 1048-57.
23. Macy E, Contreras R. Health care use and serious infection prevalence associated with penicillin “allergy” in hospitalized patients: a cohort study. J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 790-6.
24. Goldberg A, Confino-Cohen R. Skin testing and oral penicillin challenge in patients with a history of remote penicillin allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100: 37-43.
25. Romano A, Gaeta F, Valluzi RL, et al. Natural evolution of skin test sensitivity in patients with IgE-mediated hypersensitivity to cephalosporins. Allergy 2014; 69: 806-9.
26. Romano A, Bousquet-Rouanet L, Viola M, et al. Benzylpenicillin skin testing is still important in diagnosing immediate hypersensitivity reactions to penicillins. Allergy 2009; 64: 249-53.
27. Bonadonna P, Schiappoli M, Senna G, et al. Delayed selective reaction to clavulanic acid: a case report. J Invest Allergol Clin Immunol 2005; 15: 302-4.
28. Przybilla B, Aberer W, Bircher AJ, et al. Guideline. Allergological approach to drug hypersensitivity reactions. JDDG 2008: www.blackwell-synergy.com/loi/ddg
29. Brockow K, Garvey LH, Aberer W, et al. Skin test concentrations for systemically administrated drugs – an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group. Position Paper. Allergy 2013; 68: 702-12.
30. Romano A, Gaeta F, Valluzzi RL, et al. Diagnosing nonimmediate reactions to cephalosporins. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 1166-9.
31. Torres MJ, Sánchez-Sabaté E, Álvarez J, et al. Skin test evaluation in nonimmediate allergic reactions to penicillins. Allergy 2004; 59: 219-24.
32. Bomaritto L, Zisa G, Delrosso G, et al. A case of acute generalized exanthematous pustulosis due to amoxicilin-clavulanate with multiple positivity to beta-lactam patch testing. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2013; 45: 178-80.
33. Padial A, Antunez C, Blanca-Lopez B, et al. Non-immediate reactions to beta-lactams: diagnostic value of skin testing and drug provocation test. Clin Exp Allergy 2008; 38: 822-8.
34. Bursztejn AC, Rat AC, Tréchot P, et al. Results of skin testing to assess drug-induced allergy. Ann Dermatol Venereol 2010; 137: 688-94.
35. Blanca M, Mayorga C, Torres MJ. Clinical evaluation of Pharmacia CAP System® RAST FEIA amoxicilloyl and benzylpenicilloyl in patients with penicillin allergy. Allergy 2001; 56: 862-70.
36. De Weck Al, Sanz ML, Gamboa PM, et al. Diagnosis of immediate-type beta-lactam allergy in vitro by flow-cytometric basophil activation test and sulfidoleukotriene production: a multicenter study. J Investig Allergol Clin Immunol 2009; 19: 91-109.
37. Nyfeler B, Pichler WJ. The lymphocyte transformation test for the diagnosis of drug allergy: sensitivity and specifity. Clin Exp Allergy 1997; 27: 175-81.
38. Luqué I, Leyva L, José M, et al. In vitro T-cell responses to betalactam drugs in immediate and nonimmediate allergic reactions. Allergy 2001; 56: 611-8.
39. Rodriguez-Pena R, Lopez S, Mayorga C, et al. Potential involvement of dendritic cells in delayed-type hypersensitivity reactions to beta-lactams. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 949-56.
40. Torres MJ, Mayorga C, Leyva L, et al. Controlled administration of penicillin to patients with a positive history but negative skin and specific serum IgE tests. Clin Exp Allergy 2002; 32: 270-6.
41. Aberer W, Bircher A, Romano A, et al. Position paper. Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy 2003; 58: 854-63.
42. Blanca M, Carmona MJ, Moreno F, et al. Selective immediate allergic response to penicillin V. Allergy 1996; 51: 961-3.
43. Sánchez-Morillas L, Rojas-Pérez-Ezquerra P, González-Mendiola R, et al. Selective sensitization to penicillin V with tolerance to other betalactams. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov 2014; 8: 74-6.
44. Cernadas JR, Brockow K, Romano A, et al. General considerations on rapid desensitization for drug hypersensitivity – a consensus statement. Allergy 2010; 65: 1357-66.
45. Scherer K, Brockow K, Aberer W, et al. Desensitization in delayed drug hypersensitivity reactions – an EAACI position paper of the Drug Allergy Interest Group. Allergy 2013; 68: 844-52.