Najczęstsze błędy w diagnostyce i leczeniu chorób tarczycy

Wstęp

Oś podwzgórze–przysadka–tarczyca (HPT) jest kontrolowana przez klasyczną endokrynną pętlę sprzężenia zwrotnego. Gonadoliberyna, hormon uwalniający tyreotropinę (TRH) produkowany w jądrach podwzgórza, stymuluje przedni płat przysadki do wydzielania hormonu tyreotropowego (TSH). Z kolei TSH stymuluje tarczycę do uwalniania wolnych hormonów tarczycy, głównie tyroksyny (FT4) i trijodotyroniny (FT3), które wpływają na ogólny metabolizm ustroju [1]. Ponadto gruczoł tarczowy, a dokładnie komórki okołopęcherzykowe, produkuje kalcytoninę, czyli hormon peptydowy uczestniczący w regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej [2]. Rola hormonów tarczycy jest wielokierunkowa. Receptory dla FT3 są niemal we wszystkich narządach docelowych organizmu, dlatego niedobór hormonów tarczycy jest tak istotny dla całego ustroju, a objawia się przede wszystkim szeroko pojętym uogólnionym zwolnieniem przemiany materii. Należy podkreślić, że nieprawidłowa funkcja tarczycy w populacji zależy od wieku, zaopatrzenia w jod, występowania przeciwciał przeciwtarczycowych czy też nieprawidłowego powiększenia gruczołu, z rozrostem guzkowym [3–6]. Zaburzenia gruczołu tarczowego dotykają szerokie grono pacjentów zarówno w Polsce, jak i na całym świecie. W naszym kraju problem ten dotyczy ok. 22% społeczeństwa i występuje w każdej grupie wiekowej, niezależnie od płci, jednak 5−10 razy częściej w populacji kobiet. Postawienie w odpowiednim czasie adekwatnej diagnozy i rozpoczęcie właściwej terapii umożliwiają zapobieganie groźnym powikłaniom oraz poprawiają jakość życia pacjentów. Osoby mające problemy z tarczycą borykają się nie tylko z zaburzeniami somatycznymi, ale często także psychosomatycznymi. Dlatego tak ważna jest prawidłowa diagnostyka już na etapie pierwszej wizyty u lekarza podstawowej opieki zdrowotnej [7, 8].

Wybrane aspekty diagnostyki i leczenia niedoczynności tarczycy

Niedoczynność tarczycy, czyli hipotyreoza, to jedno z najczęściej występujących zaburzeń tego gruczołu. Pełnoobjawowa niedoczynność tarczycy dotyczy 5−7% dorosłych kobiet i 1% mężczyzn. Natomiast jej utajona postać występuje nawet wśród 10% populacji [9, 10]. Charakteryzuje się bezwzględnym lub względnym niedoborem obwodowych hormonów tarczycy i choć powszechnie wydaje się dość łatwa w diagnozowaniu oraz leczeniu, to w ciężkich przypadkach, jeśli nie zostanie wdrożona odpowiednia terapia, może być nawet śmiertelna. Objawy kliniczne różnią się osobniczo w zależności od wieku, płci chorego, przyczyny lub stopnia nasilenia zaburzeń. Najczęściej u osób dorosłych stwierdzamy objawy zwolnionej przemiany materii, takie jak uogólnione zmęczenie, postępująca senność, nietolerancja zimna, przyrost masy ciała, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, a także obniżenie tonu głosu czy zaburzenia pamięci i koncentracji. Występuje sucha, łuszcząca się, pogrubiała i chłodna skóra, ma miejsce wypadanie włosów, brwi oraz rzęs, a także obrzęki powiek, twarzy czy uogólnione obrzęki całego ciała. Ponadto możemy zaobserwować bradykardię, tachyarytmię lub nadciśnienie tętnicze rozkurczowe. W konsekwencji tych zaburzeń dochodzi m.in. do pogorszenia komfortu życia, zmniejszenia sprawności zawodowej, a także zwiększenia ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego [11–15].
Pierwotna niedoczynność tarczycy jest definiowana przez stężenie TSH powyżej zakresu referencyjnego, najczęściej jest to 0,4−4,0 mIU/l wraz ze stężeniem wolnej tyroksyny poniżej normy [16]. Są to jednak wartości referencyjne dla ogółu populacji, natomiast w codziennej praktyce lekarskiej istnieją szczególne sytuacje, kiedy należy zastosować indywidualny zakres normy, a zwłaszcza tej górnej. I tutaj pojawia się pierwszy − i chyba najczęstszy − błąd w diagnostyce chorób tarczycy. Bowiem u młodych kobiet w wieku rozrodczym z potwierdzoną autoimmunizacją tarczycy lub innymi czynnikami wpływającymi na rozwój jej pierwotnej niedoczynności zalecamy dążenie do stężenia TSH < 2,5 mIU/l. Podobnie u kobiet planujących ciążę: każde TSH > 2,5 powinno kierować uwagę lekarza w stronę rozszerzonej diagnostyki tyreologicznej. Natomiast w przypadku podwyższonego TSH, przy prawidłowym FT4 i bez współistniejących objawów klinicznych wskazujących na subkliniczną niedoczynność tarczycy, należy przeprowadzić diagnostykę różnicową w zakresie interferencji z innymi czynnikami (infekcja, brak snu, przyjmowane leki) i powtórzyć diagnostykę tyreologiczną co najmniej po 2 tygodniach.
Przed rozpoczęciem terapii substytucyjnej syntetycznym analogiem naturalnej tyroksyny (L-T4) należy ocenić czynniki determinujące zapotrzebowanie na hormony tarczycy, tj. płeć, wiek, stan menstruacyjny oraz masę ciała, a także przyjmowane leki czy choroby współistniejące, i kierować się indywidualizacją celów dla wartości TSH. Sugerowane docelowe stężenie dla TSH u osób leczonych L-T4 przedstawiono w tabeli 1 [17].
Kolejny problem to wtórna niedoczynność tarczycy, która występuje rzadko, dotyczy obu płci w równym stopniu i pierwotnie wiąże się z zaburzeniami przysadki i/lub podwzgórza [18]. Laboratoryjnie definiuje się ją jako obniżone stężenie FT4 przy nieproporcjonalnie niskim lub prawidłowym stężeniu TSH [19]. Ponad połowa przypadków wtórnej niedoczynności tarczycy jest spowodowana gruczolakami przysadki, natomiast pozostałe przyczyny to dysfunkcje przysadki lub podwzgórza z powodu urazu głowy, udaru przysadki, zespołu Sheehana, operacji, radioterapii, chorób genetycznych i naciekowych. Dlatego w leczeniu substytucyjnym nie możemy kierować się wartością stężenia TSH, bowiem w tym przypadku niedoczynności tarczycy to stężenie FT4 jest właściwe. Nie należy zapominać również o wpływie farmakoterapii na HPT, bowiem pewne leki (amiodaron, lit, interferon alfa, talidomid, niektóre przeciwciała monoklonalne, leki przeciwpadaczkowe, a także leki drugiego rzutu w leczeniu gruźlicy wielolekoopornej) będą powodowały podwyższenie stężenia TSH, przy obniżonym FT4. Z drugiej strony heparyna drobnocząsteczkowa, tak powszechnie stosowana w codziennej praktyce lekarskiej, przyczynia się do laboratoryjnego wzrostu stężenia FT4, przy jednoczesnej zwyżce wartości TSH [20]. Dlatego nie zawsze w diagnostyce i leczeniu substytucyjnym możemy kierować się wyłącznie stężeniem TSH, bowiem w przypadku tego typu niedoczynności tarczycy wartość stężenia FT4 jest równie ważna.
Podczas diagnostyki należy pamiętać, że stężenie TSH wykazuje nieistotne wahania dobowe, z wyższymi wartościami w godzinach wieczornych i nocnych. Dodatkowo u pacjentów z ciężką niedoczynnością tarczycy również wykazano nieregularne wydzielanie TSH z dużymi wahaniami jego stężenia [21]. Opisano także różnice sezonowe, z wyższymi stężeniami TSH zimą i wiosną w porównaniu z tymi jesienią i latem [22]. Ponadto w codziennej praktyce lekarskiej należy pamiętać o czynnikach zakłócających prawidłowe laboratoryjne oznaczenia HPT. Błędy trzeba podejrzewać, gdy wyniki testów czynnościowych tarczycy odbiegają od obrazu klinicznego [23]. Prawidłową interpretację wyników badań TSH i FT4 związanych z niedoczynnością tarczycy przedstawiono w tabeli 2 [24, 25].
W rutynowej praktyce lekarskiej nie ma wskazań do przesiewowego oznaczania FT3 i FT4, a także pomiaru przeciwciał przeciwtarczycowych, w tym przeciwko peroksydazie tarczycowej (aTPO) czy przeciwko tyreoglobulinie (aTG). Natomiast te badania będą przydatne do potwierdzenia rozpoznania autoimmunologicznej pierwotnej niedoczynności tarczycy, czyli choroby Hashimoto. Wówczas diagnostykę należy uzupełnić o badanie ultrasonograficzne (USG), gdzie typowy jest hipoechogeniczny wizerunek gruczołu tarczowego, nawet bez podwyższonego stężenia aTPO. Należy jednak podkreślić, że przy braku dodatkowych wskazań klinicznych (np. nieprawidłowości w badaniu palpacyjnym tarczycy) USG nie jest bezwzględnie konieczne [24, 25].
Leczeniem z wyboru w niedoczynności tarczycy jest monoterapia L-T4 w postaci stałej bądź płynnej, przyjmowanej na czczo, a obecność klinicznych cech z laboratoryjnym potwierdzeniem jawnej niedoczynności tarczycy stanowi wskazanie do rozpoczęcia terapii [26]. Optymalna dawka dobowa w jawnej niedoczynności tarczycy wynosi 1,5−1,8 μg/kg m.c. [27]. Niezwykle ważne w codziennej praktyce lekarskiej jest unikanie niedoszacowania bądź przeszacowania docelowej dawki L-T4. U pacjentów z chorobą wieńcową dawka początkowa to najczęściej 12,5–25,0 μg/24 godz. i powinna być stopniowo zwiększana w zależności od objawów i stężenia TSH. Ten schemat jest często preferowany u osób starszych, zwłaszcza u pacjentów z chorobami współistniejącymi [28, 29]. U młodszych osób bez chorób współistniejących, także u kobiet w ciąży, pełną dawkę można zwykle podać od samego początku leczenia. Po rozpoczęciu terapii pomiar TSH jest powtarzany po 6–12 tygodniach, następnie co 6 miesięcy, a po ustabilizowaniu się co 12 miesięcy. Nie ma konieczności częstszej kontroli funkcji tarczycy, a ocena TSH wcześniej niż po 4 tygodniach od zmiany dawki nie jest miarodajna i może błędnie sugerować konieczność modyfikacji terapii z użyciem L-T4. Należy jednak pamiętać, że ze względu na zmiany fizjologiczne podczas ciąży w tym szczególnym przypadku konieczne jest zwiększenie dawki L-T4, co 4−6 tygodni [30]. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym z rozpoznaną niedoczynnością tarczycy leczone substytucyjnie L-T4 należy poinformować, aby bezpośrednio po potwierdzeniu ciąży testem ciążowym zwiększyły dawkę o 30%, co często bywa pomijane przez lekarzy z mniejszym doświadczeniem w prowadzeniu pacjentów z chorobami tarczycy [31].
Celem leczenia jest normalizacja stężeń TSH oraz ustąpienie dolegliwości fizycznych i psychicznych, przy jednoczesnym unikaniu niedoszacowania bądź przeszacowania dawki L-T4. Czynniki, które uniemożliwiają pacjentom osiągnięcie celów terapeutycznych, obejmują: przyjmowanie nieodpowiednich dawek, interakcje z suplementami lub lekami, współistniejące schorzenia i nieprzestrzeganie terapii (tab. 2). Niższe dawki L-T4 należy zarezerwować dla osób starszych, natomiast wyższe w celu utrzymania niepełnej supresji TSH u chorych po tyreoidektomii z powodu nowotworu tarczycy. L-T4 jest wchłaniana w jelicie cienkim i zaleca się jej przyjmowanie rano na 30–60 minut przed śniadaniem, o czym należy poinformować pacjenta i − jeśli to konieczne − powtarzać edukację w tej kwestii w trakcie kolejnych wizyt kontrolnych [32]. Nie należy zapominać o lekach czy chorobach, takich jak zapalenie żołądka spowodowane Helicobacter pylori, celiakia, które mogą zmniejszać wchłanianie L-T4.

Wybrane aspekty diagnostyki i leczenia nadczynności tarczycy

Nadczynność tarczycy stanowi znacznie większe wyzwanie tyreologiczne w porównaniu z niedoczynnością i często wymaga specjalistycznej opieki endokrynologicznej. Szacuje się, że ta endokrynopatia występuje w Europie u ok. 0,8% populacji. Liczba zachorowań wzrasta z wiekiem oraz częściej dotyczy kobiet. Należy podkreślić istotną rolę lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej w inicjacji procesu diagnostyczno-terapeutycznego.
Nadczynność tarczycy to patologiczny stan z nadmierną syntezą i uwalnianiem hormonów tarczycy przez ten gruczoł. Wyróżniamy postać subkliniczną, charakteryzującą się obniżonym stężeniem TSH przy prawidłowych stężeniach FT3 i FT4, oraz jawną pierwotną nadczynność tarczycy, charakteryzującą się podwyższonymi stężeniami FT4 i/lub FT3, przy supresji stężenia TSH [33].
Nadmiar hormonów tarczycy wpływa na wiele różnych układów i narządów. Najczęściej pierwszym pojawiającym się objawem jest tachykardia, przedstawiana przez pacjentów jako uczucie kołatania serca. Później mogą dołączyć się zmęczenie, lęk, zaburzenia snu, nietolerancja ciepła, pocenie się czy polidypsja. Dodatkowo nierzadko pojawia się drżenie kończyn oraz niezamierzona utrata masy ciała [34, 35]. Bardzo ważne jest, aby lekarze pierwszego kontaktu byli świadomi powyższych objawów, tak aby ich nie przeoczyć i w odpowiednim momencie oznaczyć stężenie TSH, przed skierowaniem swojego pacjenta do innego specjalisty, np. kardiologa.
Najczęstszą przyczyną nadczynności tarczycy na obszarach o prawidłowym zaopatrzeniu w jod są schorzenia o podłożu autoimmunizacyjnym, np. choroba Gravesa-Basedowa. Natomiast na obszarach ubogich w jod dominują wole wieloguzkowe lub pojedynczy gruczolak autonomiczny [36]. Nie są to jednak jedyne czynniki mogące wywołać nadczynność tarczycy u naszych chorych, dlatego te bardziej i mniej powszechne przyczyny zebrano w tabeli 3.
W tym miejscu należy podkreślić, że wbrew powszechnej opinii nie każda nadczynność tarczycy wymaga leczenia i nie każdą leczy się tak samo. Dlatego poznanie etiologii nadczynności jest niezwykle ważne do prowadzenia odpowiedniego i adekwatnego procesu diagnostyczno-terapeutycznego.
Najczęstszym błędem w terapii nadczynności tarczycy jest rozpoczynanie leczenia tyreostatycznego tylko na podstawie obniżonego stężenia TSH. Rzeczywiście subkliniczna nadczynność tarczycy to kontrowersyjny aspekt w leczeniu chorób gruczołu tarczowego. Częstość jej występowania w populacji ogólnej to 1−2%. Tempo progresji do jawnej nadczynności tarczycy jest wyższe u osób ze stężeniem TSH < 0,1 mIU niż u osób z niskim, ale jeszcze wykrywalnym TSH. Subkliniczna nadczynność tarczycy wiąże się ze zwiększonym ryzykiem migotania przedsionków i niewydolności serca u osób starszych, zwiększoną śmiertelnością sercowo-naczyniową z jakiejkolwiek przyczyny oraz zmniejszoną gęstością mineralną kości i zwiększonym ryzykiem złamań patologicznych u kobiet po menopauzie. Jednak skuteczność leczenia w zapobieganiu tym stanom jest niejasna, a możliwy związek między subkliniczną nadczynnością tarczycy a parametrami jakości życia i funkcji poznawczych jest kontrowersyjny. Ponadto należy pamiętać o możliwych powikłaniach terapii tyreostatycznej. Dlatego każdy przypadek subklinicznej nadczynności tarczycy należy przeanalizować indywidualnie. Wskazania, w których powinno się zastosować (bądź rozważyć) leczenie wg American Thyroid Association (ATA), zawarto w tabeli 4 [37].
Choroba Gravesa-Basedowa wymaga jednej z trzech opcji terapeutycznych: zastosowania leków przeciwtarczycowych, jodu radioaktywnego (131I) bądź metody chirurgicznej, za pomocą usunięcia gruczołu tarczowego [38]. Wybór leczenia zależy od korzyści i ryzyka w konkretnej sytuacji klinicznej oraz preferencji pacjenta. Leki przeciwtarczycowe mogą służyć jako terapia długoterminowa bądź jako czasowe zabezpieczenie chorego przed planowaną terapią radykalną (131I lub całkowita tyreo­idektomia) [39]. Jednym z częściej popełnianych błędów w terapii choroby Gravesa-Basedowa jest zbyt wczesne odstawienie tyreostatyków. Należy pamiętać, że mimo uzyskania eutyreozy klinicznej terapię trzeba kontynuować do czasu supresji immunologicznej, tj. ujemnego stężenia TRAb, zwykle przez 12−18 miesięcy. Nawrót choroby jest możliwy u 30−70% pacjentów, głównie w ciągu pierwszego roku leczenia, pomimo ujemnego miana przeciwciał dla receptora TSH, natomiast odstawienie leków przy dodatnim stężeniu TRAb wywoła pewny nawrót choroby [40]. Po zakończeniu leczenia czynność tarczycy należy monitorować co 1–3 miesiące przez 6–12 miesięcy, a następnie raz w roku. W przypadku nawrotu objawów powinno się niezwłocznie powrócić do terapii tyreostatycznej oraz poinstruować pacjenta, aby skontaktował się z endokrynologiem [41].
Gruczolak autonomiczny oraz toksyczne wole wieloguzkowe mogą być tylko okresowo kontrolowane przez leki przeciwtarczycowe, jednak nie wywołają pełnej remisji nadczynności. Dlatego w tych przypadkach terapia 131I oraz usunięcie gruczołu tarczowego są głównymi opcjami terapeutycznymi. Przewlekła terapia tyreostatyczna może być stosowana tylko u wybranych pacjentów, którzy odmawiają bądź mają przeciwwskazania do stosowania pozostałych metod leczenia [42]. Dlatego tak ważna jest pełna diagnostyka chorób tarczycy i znajomość ich etiologii już na początku procesu diagnostycznego, aby nie przeoczyć usuwalnych przyczyn tyreotoksy­kozy. Kolejny błąd to bezpodstawne przedłużanie terapii tyreostatycznej, nawet dożywotnie, co może powodować poważne konsekwencje hematologiczne lub hepatotoksyczne tych leków.
Tyreotoksykozę wywołaną preparatem amiodaronu (lek antyarytmiczny zawierający jod) można podzielić na dwa typy: typ 1, charakteryzujący się nadprodukcją hormonów tarczycy, leczony preparatami przeciwtarczycowymi, oraz typ 2, z destrukcją tkanki gruczołu tarczowego, w którym terapią z wyboru są glikokortykosteroidy (GKS). To kolejny przykład na to, jak istotna jest diagnostyka etiologii nadczynności tarczycy. W tych przypadkach, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego, należy niezwłocznie odstawić powyższy lek antyarytmiczny, włączyć leczenie przeciwtarczycowe i pilnie skierować pacjenta do specjalisty kardiologa oraz endokrynologa. Dalsze decyzje terapeutyczne powinien podejmować interdyscyplinarny zespół kardiologiczno-endokrynologiczny [43, 44]. Nadczynność tarczycy związana ze stosowaniem innych leków (np. litu, interferonu alfa, inhibitorów kinazy tyrozynowej, terapii przeciwretrowirusowej) zwykle ustępuje samoistnie. W tym przypadku rolą lekarza jest ustalenie, czy lek można bezpiecznie odstawić lub zastąpić innymi [45].
W terapii tyreostatycznej niezwykle ważna jest znajomość działań niepożądanych stosowanego leczenia. Agranulocytoza stanowi najpoważniejsze powikłanie terapii lekami przeciwtarczycowymi i szacuje się, że występuje u 0,1−0,5% pacjentów. Należy poinformować chorych, aby w przypadku nagłej gorączki lub bólu gardła natychmiast przerwali przyjmowanie leku i niezwłocznie zgłosili się do lekarza. W większości przypadków agranulocytoza jest odwracalna dzięki leczeniu wspomagającemu [46]. Niewielkie działania niepożądane, takie jak przemijająca wysypka, objawy żołądkowo-jelitowe, czasami można leczyć objawowo bez odstawiania leku przeciwtarczycowego; jeśli jednak pojawią się bóle stawów, leki należy odstawić, ponieważ bóle stawów mogą być prekursorem poważniejszego zespołu zapalenia wielostawowego [47]. Lekiem z wyboru w leczeniu nadczynności tarczycy w Polsce jest tiamazol. Propylotiouracyl, z uwagi na działanie hepatotoksyczne i możliwość spowodowania ostrej niewydolności wątroby, powinien być stosowany tylko w szczególnych sytuacjach, jak I trymestr ciąży albo u osób z reakcją alergiczną na tiamazol, którzy nie wyrażają zgody na leczenie 131I lub operacyjne [48].

Podsumowanie

Zaburzenia funkcji gruczołu tarczowego występują u szerokiego grona osób, dlatego niezwykle ważne jest, aby prawidłowo poprowadzić proces diagnostyczno-terapeutyczny już na etapie wizyty u lekarza pierwszego kontaktu.
W opinii specjalistów endokrynologów najczęstsze błędy popełniane w diagnostyce wszystkich schorzeń gruczołu tarczowego to nieznajomość etiologii obserwowanych zaburzeń i w konsekwencji ich niewłaściwe leczenie. Ponadto ważne jest, aby uwzględniać wpływ czynników zewnętrznych na funkcję gruczołu tarczowego oraz edukować pacjenta w zakresie właściwego przyjmowania leków, ich działań niepożądanych oraz potrzeby wykonywania badań kontrolnych. W leczeniu niedoczynności tarczycy należy podkreślić indywidualizację zapotrzebowania na substytucję L-T4, z dostosowywaniem stężenia TSH do wieku oraz obrazu klinicznego pacjenta. Natomiast w nadczynności tarczycy niezwykle istotna jest znajomość objawów choroby, tak aby jak najwcześniej po pojawieniu się pierwszych symptomów zareagować terapeutycznie. Dodatkowo należy zwrócić uwagę na niezwykle ważną etiologię nadprodukcji wolnych hormonów tarczycy, która determinuje rodzaj terapii. Podkreślono również, że ważne jest, by nie przedłużać leczenia tyreostatykami w przypadkach odwracalnej przyczyny nadczynności tarczycy, oraz zwrócono uwagę na nieuzasadnione włączanie terapii w wybranych stanach subklinicznej nadczynności.
Ważne, aby lekarz podstawowej opieki zdrowotnej korzystał z możliwości diagnostycznych (TSH, FT3, FT4, badanie ultrasonograficzne tarczycy), a w przypadkach wątpliwych (bądź trudnych) mógł współpracować ze specjalistą endokrynologiem [49].

Piśmiennictwo