Najnowsze postępy w zrozumieniu patogenezy ochronozy

Alkaptonuria (AKU) jest „ikonową” w historii nauk medycznych chorobą, wywoływaną niedoborem enzymu – 1,2-dioksygenazy homogentyzynianowej (HGD). Niedobór ten powoduje w krwiobiegu zwiększenie stężenia kwasu homogentyzynowego (HGA), który w miarę upływu czasu odkłada się w postaci polimerów zmieniających barwę tkanek, m.in. w twardówce, zastawkach serca oraz chrząstce, w procesie określanym mianem ochronozy. Zmiany ochronotyczne w obrębie stawów wywołują wczesną, ciężką postać choroby zwyrodnieniowej stawów. Badania nad AKU prowadzone ex vivo na próbkach tkanek, in vitro na kulturach komórek i na mode-lach mysich wskazują, że początkowo odporne na ochronozę tkanki z czasem stają się podatne, prawdopodobnie w następstwie uszkodzeń mechanicznych lub oksydacyjnych i/lub miejscowych zmian metabolicznych. Nie ma efektywnych biomarkerów, które umożliwiałyby monitorowanie postępu ochronozy oraz odpowiedzi na potencjalne terapie. Niedawno opracowano dla AKU indeks nasilenia choroby. Prowadzone obecnie badania oceniają skuteczność potencjalnych terapii z zastosowaniem nityzynonu w leczeniu AKU. Badania nad ochronozą doprowadziły do wyodrębnienia wielu wcześniej nieznanych patofizjologicznych cech fenotypu choroby zwyrodnieniowej stawów.

Alkaptonuria (AKU) is an iconic disease caused by deficiency of the enzyme homogentisate 1,2-dioxygenase (HGD). Deficiency results in an increase in the circulating concentration of homogentisic acid (HGA), which over time is deposited as pigmented polymers in tissues including sclera, heart valves and cartilage, a process described as ochronosis. Joint ochronosis causes severe, early onset osteoarthritis. Studies on ex vivo tissue samples, in vitro cell cultures and mouse models of AKU indicate that tissues are initially resistant to ochronosis and become susceptible possibly following mechanical or oxidative damage and/or local metabolic changes. There is a lack of effective biomarkers to monitor the progression of ochronosis and response to potential therapies but a disease severity index for AKU has recently been developed. Current studies are evaluating the efficacy of the potential therapy nitisinone in AKU. Research on ochronosis has led to the identification of several previously unrecognised pathophysiological features of the osteoarthritis phenotype.