Naproksen – multifunkcjonalny niesteroidowy lek przeciwzapalny

Wstęp

Naproksen to multifunkcjonalny niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ) sprawdzony w praktyce klinicznej w szerokim zakresie wskazań, ale aktualne badania ukazują także nowe oblicza tego popularnego leku. Dotychczasowe badania kliniczne, meta­analizy oraz przeglądy systematyczne potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo naproksenu jako środka przeciwbólowego i przeciwzapalnego u chorych z różnorodnymi zespołami bólowymi w układzie mięśniowo-szkieletowym, a także jako środka przeciwgorączkowego u chorych z gorączką infekcyjną i nieinfekcyjną. Nowe oblicze leku pokazały rozpoczęte w latach 90. badania eksperymentalne u zwierząt laboratoryjnych. Potwierdziły one skuteczność naproksenu w hamowaniu replikacji wirusa grypy, co być może zmieni obraz tej molekuły w praktyce klinicznej. Naproksen ze względu na swój mechanizm cyklooksygenazowy jest NLPZ wielozadaniowym, gdyż zapewnia chorym skuteczne i stabilne działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe.

Naproksen – farmakologia kliniczna

Naproksen jest pochodną kwasu propionowego stosowaną w praktyce klinicznej od 1976 r., początkowo jako lek na receptę, a od 1994 r. także bez recepty. Działa przeciwbólowo, przeciwzapalnie i przeciwgorączkowo przez nieselektywne i odwracalne hamowanie izoform cyklooksygenazy COX-1 i COX-2. Po jednorazowym podaniu zahamowanie aktywności cyklooksygenaz jest zrównoważone i wynosi 95% dla COX-1 oraz 71% dla COX-2 [1]. Poprzez hamowanie COX-1 napro­ksen wykazuje efekt przeciwpłytkowy podobny do kwasu acetylosalicylowego (acetylsalicylic acid – ASA), natomiast w przeciwieństwie do ASA jest to efekt odwracalny. Naproksen jest pochodną kwasową o pKa 4,15, dlatego w środowisku kwaśnym (np. w miejscu stanu zapalnego) występuje głównie w formie niezjonizowanej. Tym samym szybko przechodzi przez błony komórkowe do wnętrza komórki, gdzie hamuje COX-2 i kumuluje się w tkankach objętych stanem zapalnym [2].
W badaniach eksperymentalnych i klinicznych wykazano także, że naproksen ma liczne działania poza­cyklooksygenazowe, które mogą się przyczyniać do efektu przeciwbólowego, przeciwzapalnego i przeciwgorączkowego obserwowanego w różnych zespołach chorobowych [3–7]:
• hamowanie uwalniania cytokin prozapalnych TNF- i IL-6 z uszkodzonych komórek,
• chondroprotekcja – zmniejszenie aktywności metaloproteinaz i katabolizmu chrząstki, zahamowanie degradacji chrząstki w modelu septycznego zapalenia stawu,
• zmniejszenie aktywności enzymów proteo­litycznych – elastazy i mieloperoksydazy – w miejscu zapalenia,
• zmniejszenie stężenia substancji P i IL-6 (probólowych i prozapalnych) w płynie maziowym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS),
• zmniejszenie aktywacji i proliferacji limfocytów T jako wtórnej odpowiedzi immunologicznej,
• zahamowanie aktywności kaspaz – enzymów biorących udział w zapaleniu i apoptozie,
• blokada receptorów purynowych P2X3 dla ATP w zwoju nerwu V i następcze zmniejszenie zapalenia neurogennego w modelu migreny.
W postaci doustnej naproksen jest dostępny jako sól sodowa lub wolny kwas. Dobrze się wchłania w kwaś­nym środowisku żołądka, dostępność biologiczna to ok. 95%. Istotną zaletą soli sodowej naproksenu jest szybsze wchłanianie z przewodu pokarmowego w porównaniu z formą kwasową, gdyż czas do osiągnięcia Cmax wynosi 1–2 godziny dla soli sodowej w porównaniu z 2–4 godzinami dla wolnego kwasu. Sól sodowa działa zatem szybciej niż wolny kwas, więc może być stosowana w sytuacjach wymagających szybkiego efektu leczniczego [8].
Naproksen wiąże się z albuminami w 99%, a 95% leku jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania to średnio 13 godzin (12–17 godzin), więc lek może być stosowany co 8–12 godzin [2, 8]. Stosunkowo długi okres półtrwania i silne wiązanie z białkami są niewątpliwymi zaletami naproksenu, gdyż zapewniają stabilny efekt przeciwbólowy i przeciwgorączkowy. W praktyce klinicznej ważny jest fakt, że u osób starszych okres półtrwania naproksenu może być wydłużony, dlatego maksymalna rekomendowana dawka w tej grupie chorych to 550 mg/dobę [2, 8].
W Polsce naproksen (sól sodowa) jest zarejestrowany w leczeniu objawowym RZS, choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, a także ostrych stanów zapalnych narządu ruchu (np. zwichnięcia i skręcenia, bezpośrednie urazy, ból odcinka krzyżowo-lędźwiowego, zapalenie kaletek maziowych, zapalenie pochewki maziowej ścięgien), ostrego napadu dny moczanowej, bolesnego miesiączkowania, ostrego bólu pooperacyjnego i obrzęków (np. po zabiegu chirurgicznym, po ekstrakcji zęba) [8]. Niektóre preparaty naproksenu są także zarejestrowane w leczeniu migreny oraz gorączki. Naproksen może być stosowany krótkotrwale przez kilka dni (np. uśmierzanie bólu, gorączki), ale także długoterminowo, jakkolwiek wskazania do stosowania przewlekłego są nieliczne i obejmują głównie leczenie przyczynowe schorzeń typowo zapalnych (m.in. RZS, ZZSK). Preparaty naproksenu są w Polsce dostępne także bez recepty, co ułatwia stosowanie go jako leku przeciwbólowego i przeciwgorączkowego w życiu codziennym. Naproksen może być także stosowany topikalnie, miejscowo w postaci żelu [2].
Dawkowanie naproksenu do stosowania doustnego [2, 8]:
1) lek na receptę:
• dorośli i młodzież powyżej 16. roku życia – ma­ksymalna dawka w Polsce 1100–1250 mg/dobę, w USA 1500 mg/dobę, u osób w wieku podeszłym maksymalnie 500–550 mg/dobę,
• dzieci powyżej 5. roku życia – 10 mg/kg m.c./dobę w 2 dawkach podzielonych (uwaga: tylko niektóre preparaty są zarejestrowane u dzieci);
2) lek bez recepty (OTC):
• maksymalna dawka u dorosłych i młodzieży powyżej 16. roku życia 440–660 mg/dobę.

Naproksen jako multifunkcjonalny NLPZ

Działanie przeciwbólowe

Klasycznym wskazaniem do stosowania NLPZ, w tym także naproksenu, jest choroba zwyrodnieniowa stawów i kręgosłupa. W metaanalizie randomizowanych badań klinicznych (randomized controlled trial – RCT) oceniających przeciwbólową skuteczność NLPZ oraz opioidów u chorych ze zwyrodnieniem stawu kolanowego potwierdzono skuteczność NLPZ, w tym naproksenu. Leki z grupy NLPZ stosowane systemowo zmniejszały nasilenie bólu w skali WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) średnio o 18 punktów (w skali VAS od 0 do 100) [9].
Udowodniono przydatność naproksenu także w innych niezapalnych schorzeniach mięśniowo-szkieletowych, w tym u chorych z ostrym bólem krzyża. Ostry ból krzyża to jeden z najczęściej występujących zespołów bólowych w społeczeństwach rozwiniętych. Szacuje się, że może wystąpić nawet u 80% dorosłej populacji, a nieprawidłowo leczony może ulec chronifikacji i przejść w przewlekły ból krzyża [10]. Potwierdzenie skuteczności naproksenu w postaci soli sodowej (Nalgesin Forte®) u chorych z bólem krzyża uzyskano w najnowszym badaniu klinicznym NEST [11]. W tym otwartym badaniu naproksen stosowany przez 2 tygodnie w dawce 2 razy 550 mg u chorych z ostrym niespecyficznym bólem krzyża (n = 90) znamiennie zmniejszał nasilenie bólu o minimum 30% w 7. dniu obserwacji u 88,5% chorych, a w 14. dniu obserwacji u 93%. Zupełną ulgę w bólu stwierdzano u 44,8% badanych w 7. dniu stosowania leku, a u 67,8% w 14. dniu obserwacji. Stosowanie naproksenu poprawiało także znamiennie funkcjonowanie pacjenta w codziennych czynnościach (oceniane w kwestionariuszu Oswestry), takich jak stanie, chodzenie, siedzenie, spanie, podnoszenie, co więcej – istotnie (o 27%) poprawiało ruchomość kręgosłupa (poprawa ruchomości z 15,7 cm w czasie pierwszej wizyty do 20,0 cm podczas wizyty kontrolnej) ocenianą w teście Schobera. U 94,3% pacjentów nie obserwowano żadnego objawu niepożądanego, jedynie u 5 pacjentów (5,7%) wystąpiły łagodne objawy z przewodu pokarmowego (nudności, dyskomfort w nadbrzuszu). Badanie prowadzono u pacjentów stosunkowo młodych (średni wiek 43 lata) i bez poważnych obciążeń ogólnoustrojowych.

Działanie przeciwzapalne

Niesteroidowe leki przeciwzapalne stanowią podstawową grupę leków zalecanych i stosowanych u chorych z zapalnymi schorzeniami kręgosłupa, w tym ZZSK. Jedna z ostatnich analiz skuteczności poszczególnych NLPZ u chorych z ZZSK wykazała, że naproksen skuteczniej zmniejszał nasilenie bólu niż meloksykam, diklofenak i celekoksyb, natomiast wykazywał słabsze działanie przeciwbólowe niż etorykoksyb. Naproksen lepiej niż diklofenak i celekoksyb poprawiał funkcjonowanie pacjenta oceniane w kwestionariuszu BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index). Autorzy podkreślają również, że ryzyko powikłań z przewodu pokarmowego było wyższe w grupie stosującej naproksen i diklofenak w porównaniu z placebo (naproksen – OR = 2,87, 95% CrI: 1,06–7,67, diklofenak – OR = 2,38, 95% CrI: 1,08–4,93), ale ogólne ryzyko jakichkolwiek objawów niepożądanych dla naproksenu nie różniło się istotnie od placebo (OR = 1,17, 95% CrI: 0,70–2,08) [12]. W leczeniu chorych z zapalnymi zespołami bólowymi istotny jest fakt, że naproksen jest pochodną kwasową o pKa 4,15. Dlatego w środowisku kwaśnym (np. w miejscu stanu zapalnego) występuje głównie w formie niezjonizowanej i szybko przechodzi do wnętrza komórki, gdzie hamuje COX-2.
Zarówno wytyczne American College of Rheumatology [13], jak i EULAR [14] zalecają u chorych z ostrym napadem dny moczanowej jako leczenie pierwszego wyboru kolchicynę, NLPZ lub steroidy systemowo, także w terapii łączonej. Kolchicyna i NLPZ nie powinny być stosowane u chorych z ciężką niewydolnością nerek z klirensem kreatyniny CrCl < 30 ml/min. W badaniach klinicznych wykazano, że naproksen w dawce 500 mg 2 razy dziennie charakteryzuje się skutecznością analgetyczną porów­nywalną ze steroidami i kolchicyną, przy czym napro­ksen jest lepiej tolerowany niż kolchicyna [15, 16]. W Polsce naproksen oraz sól sodowa naproksenu są jednymi z niewielu NLPZ (obok etorykoksybu, diklofenaku i acemetacyny) zarejestrowanych zgodnie z ChPL w leczeniu ostrych napadów dny moczanowej [8].

Działanie przeciwgorączkowe

Najczęstsze objawy ogólnoustrojowe, które towarzyszą infekcjom wirusowym (na przykładzie infekcji SARS-CoV-2) [17, 18]:
• gorączka – u 83% pacjentów,
• kaszel – 82%,
• duszność – 31%,
• bóle mięśni i stawów – 11%,
• splątanie – 9%,
• ból głowy – 8%,
• ból gardła – 5%,
• katar – 4%,
• ból w klatce piersiowej – 2%,
• biegunka – 2%,
• nudności, wymioty – 1%.
Bóle mięśni i stawów, bóle głowy i gorączka w trakcie infekcji wirusowej powstają na skutek masywnego uwolnienia cytokin prozapalnych w odpowiedzi na ekspozycję organizmu na obecność wirusa. Cytokiny prozapalne, uwalniane po kontakcie z wirusem, indukują enzym COX-2 oraz syntezę prostaglandyn i interleukin, co ma na celu aktywację komórek układu immunologicznego, uruchomienie odpowiedzi zapalnej, mechanizmów obronnych i naprawczych organizmu. Klinicznie objawia się to tzw. odpowiedzią chorobową (ang. sickness response), powszechnie opisywaną jako objawy grypopodobne [18–20]. Z uwagi na zapalny mechanizm powstawania bólu mięśni, stawów, głowy oraz gorączki w trakcie infekcji wirusowej lekami z wyboru powinny być NLPZ, z uwzględnieniem ich indywidualnego profilu skuteczności i bezpieczeństwa. Analiza bazy Cochrane dotycząca skuteczności NLPZ, w tym naproksenu, w przeziębieniu wykazała, że NLPZ znamiennie zmniejszają nasilenie kichania, bólu głowy, bólu uszu, bólu mięśni i stawów, natomiast nie wpływają na ogólne nasilenie objawów, kaszlu i nie skracają czasu trwania przeziębienia [21]. Naproksen pod kątem profilu farmakokinetycznego jest lekiem szczególnym u chorych gorączkujących. Jego skuteczność w leczeniu gorączki wykazano w przeglądzie systematycznym 15 RCT dotyczących chorych na nowotwór z nieinfekcyjną gorączką nowotworową i gorączką o nieznanej etiologii, otrzymujących leki przeciwgorączkowe. Mechanizm powstawania gorączki u chorych na nowotwór jest podobny jak w infekcji wirusowej i także wiąże się z aktywnością cytokin prozapalnych, dlatego wyniki uzyskane z analizy można ekstrapolować na leczenie gorączki u chorych z infekcją wirusową [23]. W analizie tej wykazano, że naproksen w dawce 125–750 mg/dobę skutecznie obniżał gorączkę u 67–94% chorych na nowotwór, a efekt przeciwgorączkowy pojawiał się szybciej w porównaniu z innymi ocenianymi NLPZ (ibuprofen, rofekoksyb, diklofenak, indometacyna). Naproksen i inne NLPZ były także skuteczniejsze w obniżaniu gorączki niż steroidy, które były skuteczne tylko u 50% chorych. Zalecany czas stosowania naproksenu w leczeniu gorączki to 3 dni. Dodatkową zaletą jest jego długi okres półtrwania i stabilny efekt przeciwgorączkowy oraz możliwość łączenia go z innymi lekami przeciwgorączkowymi, np. paracetamolem lub metamizolem.

Działanie przeciwwirusowe

W badaniach eksperymentalnych u zwierząt wykazano, że niektóre z NLPZ mają działanie przeciwwirusowe. Jest to efekt bezpośredni i wielokierunkowy, niezależny od hamowania COX. Takie działanie wykazuje także naproksen. Udowodniono, że lek ten wiąże nukleoproteinę NP wirusa grypy A i B, powodując oddziaływania elektrostatyczne i hydrofobowe z RNA, co znacząco utrudnia replikację wirusa i eksport na zewnątrz z zainfekowanej komórki. W badaniach eksperymentalnych u myszy efekt przeciwwirusowy naproksenu utrzymywał się nawet po 8 pasażach wirusa, co świadczy o braku rozwoju oporności wirusa na lek. Efekt przeciwwirusowy naproksenu był silniejszy niż w przypadku nimesulidu, celekoksybu i indometacyny [26]. Efekt przeciwwirusowy naproksenu był na tyle obiecujący, że obecnie w eksperymentach u zwierząt badane są analogi strukturalne naproksenu, pozbawione działania na COX-2 [27–29].
Przeciwwirusowy efekt naproksenu obserwowany w eksperymencie został wykorzystany w praktyce klinicznej w trakcie infekcji wirusem grypy typu A (H3N2). Założeniem badania klinicznego było, że zarówno naproksen, jak i klarytromycyna działają przeciwwirusowo. Obserwacja kliniczna dotyczyła 217 chorych (wiek średnio 80 lat, mężczyźni 54%) z potwierdzoną laboratoryjnie grypą typu A (H3N2) wymagających hospitalizacji z powodu ciężkiego przebiegu choroby i gorączki ≥ 38°C, obrazu zapalenia płuc w radiogramie lub tomografii komputerowej klatki piersiowej (zagęszczenia miąższowe) oraz co najmniej jednego z innych objawów przy przyjęciu do szpitala. Zastosowanie połączenia klarytromycyna 500 mg + naproksen 200 mg + oseltamiwir 75 mg 2 razy na dobę przez 2 dni, a następnie oseltamiwir 75 mg 2 razy na dobę przez 3 dni skutkowało niższą ogólną śmiertelnością w 30. (0,9% vs 8,2%, p = 0,01) i 90. (1,9% vs 10%, p = 0,01) dniu obserwacji, szybszym ustępowaniem objawów zapalenia płuc i krótszym czasem hospitalizacji w porównaniu z samym oseltami­wirem.
Zaletą naproksenu w infekcji wirusowej o ciężkim przebiegu może być także jego działanie antycytokinowe, potencjalnie hamujące burzę cytokinową. Naproksen może więc łączyć działanie przeciwwirusowe o szerokim spektrum z działaniem przeciwzapalnym, co może pomóc zmniejszyć wysoką śmiertelność związaną z COVID-19 i grypą [30]. Zaplanowane jest również badanie kliniczne ENACOVID mające na celu ocenę skuteczności naproksenu w dawce 2 razy 250 mg połączonego ze standardowym leczeniem u osób w ciężkim stanie hospitalizowanych z powodu COVID-19 [31].

Bezpieczeństwo

Ryzyko objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, układu sercowo-naczyniowego, nerek i wątroby związanych ze stosowaniem NLPZ zwykle wzrasta wraz z dawką i czasem trwania terapii. Naproksen hamuje obydwie izoformy COX w podobnym stopniu, wykazuje silny efekt przeciwpłytkowy, podobny do ASA, dlatego uważany jest za najbezpieczniejszy NLPZ w odniesieniu do powikłań sercowo-naczyniowych. Analiza Bhala i wsp. [34] wykazała, że stosowanie naproksenu nie jest związane z wyższym ryzykiem niektórych powikłań sercowo-naczyniowych, w tym incydentów naczyniowych zakrzepowo-zatorowych oraz zgonu z ich powodu, w porównaniu z placebo, a jednocześnie ryzyko to jest dwukrotnie niższe niż dla diklofenaku lub ibuprofenu w wysokich dawkach. Krótkotrwałe stosowanie naproksenu w niskich dawkach nie ma także wpływu na ciśnienie tętnicze krwi i skuteczność leków hipotensyjnych [35]. Na podstawie licznych RCT i analiz można uznać naproksen za lek o niskim ryzyku powikłań w zakresie układu sercowo-naczyniowego [35, 36], jakkolwiek FDA wskazuje, że nie ma obecnie na rynku leku z grupy NLPZ zupełnie pozbawionego ryzyka takich powikłań [37].
Fakt, że naproksen silnie hamuje COX-1, może skutkować wyższym ryzykiem powikłań dotyczących przewodu pokarmowego, jakkolwiek ryzyko zależy od dawki naproksenu i czasu jego stosowania. Ryzyko to można zmniejszyć, stosując równocześnie leki zobojętniające (antacida, inhibitory pompy protonowej, mizoprostol) lub przyjmując naproksen równocześnie z pokarmem [2]. U chorych z przewidywanym wyższym ryzykiem powikłań z przewodu pokarmowego terapia naproksenem powinna być indywidualizowana, a pacjent monitorowany i poinformowany o potencjalnym ryzyku.

Podsumowanie

Naproksen to multifunkcjonalny NLPZ, obecny w praktyce klinicznej od lat. Badania eksperymentalne i kliniczne ostatnich lat dostarczyły wielu dowodów, że lek ten wyróżnia się na tle innych NLPZ. Najważniejsze cechy wyróżniające naproksen:
• liczne pozacyklooksygenazowe działania przeciwbólowe i przeciwzapalne,
• szybki początek działania (sól sodowa) – szybki efekt przeciwbólowy i przeciwgorączkowy,
• szybszy efekt przeciwgorączkowy w porównaniu z innymi NLPZ,
• stabilny i długotrwały efekt przeciwbólowy i przeciwgorączkowy,
• potwierdzona skuteczność u chorych z bólami głowy, synergizm z tryptanami,
• potwierdzone działanie przeciwwirusowe w badaniach eksperymentalnych,
• korzystny profil bezpieczeństwa i ryzyka powikłań z układu sercowo-naczyniowego,
• akceptowalny profil bezpieczeństwa i ryzyka powikłań z przewodu pokarmowego.
Badania eksperymentalne wskazują na potencjalne nowe możliwości zastosowania naproksenu w codziennej praktyce klinicznej, być może także w nowych obszarach terapeutycznych. Z uwagi na potwierdzone stabilne działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe naproksen jest przydatny również w leczeniu chorych z objawami infekcji.