Nasal lysine aspirin challenge

Wprowadzenie

Obraz kliniczny nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy (aspiryna – ASA) i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) obejmuje chorobę dróg oddechowych zaostrzaną przez ASA (aspirin exacerbated respiratory disease – A-ERD, non-steroid anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease – N-ERD) (astma aspirynowa, przewlekłe zapalenie zatok z nawracającymi polipami nosa) oraz pokrzywkę lub obrzęk naczynioruchowy indukowany przez ASA lub inne NLPZ (NSAID-induced urticaria angiodema – NIUA). Próba prowokacji ASA lub innym NLPZ stanowi podstawę potwierdzenia rozpoznania choroby. Schemat prowokacji doustnej jest również stosowany w celu doboru alternatywnego leku dobrze tolerowanego przez pacjenta. Donosowa prowokacja aspiryną lizynową (Lys--ASA) stanowi jedną z dostępnych metod ekspozycji na badany lek w diagnostyce nadwrażliwości na ASA. W zależności od metody podania wyróżnia się doustne, wziewne, dożylne i donosowe próby prowokacyjne. W Polsce najczęściej wykorzystuje się protokoły prowokacji doustnej ASA przeprowadzanej metodą ślepej próby z użyciem placebo, z oceną objawów klinicznych i wydolności układu oddechowego. W niektórych krajach stosuje się wziewną (dooskrzelową) prowokację Lys-ASA wg schematów zbliżonych do wziewnej prowokacji metacholiną. Alternatywą jest test prowokacji donosowej, którego czułość wynosi ok. 80–86%, swoistość 92–96%, a wartość predykcyjna ujemna 78–89% [1]. Według wielu autorów prowokacja donosowa Lys--ASA jest w praktyce łatwiejsza do wykonania i mniej czasochłonna. Wskazuje się również na wysokie bezpieczeństwo tej metody ekspozycji na ASA, praktycznie bez ryzyka wystąpienia reakcji uogólnionej. Ekspozycja błony śluzowej nosa na Lys-ASA u chorych z nadwrażliwością na ASA prowadzi do nasilenia przewlekłego zapalenia eozynofilowego z napływem eozynofilów i wzrostem produkcji prozapalnych mediatorów (m.in. leukotrienów cysteinylowych, eozynofilowego białka kationowego, tryptazy i licznych cytokin prozapalnych) uwolnionych z komórek efektorowych.

Wskazania do wykonania donosowej próby prowokacji aspiryną lizynową

Według standardów test prowokacji donosowej Lys-ASA zaleca się pacjentom [1, 2]:
• z dominującymi objawami nadwrażliwości na ASA ze strony górnych dróg oddechowych,
• u których testy doustne lub wziewne (dooskrzelowe) są przeciwwskazane ze względu na cięższy przebieg astmy.

Sposób przeprowadzenia donosowej próby prowokacji z aspiryną lizynową

Schemat przeprowadzenia testu przedstawili Samoliński i Krzych-Fałta w artykule „Donosowa próba prowokacyjna z alergenem” na rycinie 1 [3].
Wymogi procedury dotyczące przygotowania pacjenta do badania, w tym okresu karencji leków (tab. 1 w: [3]), aklimatyzacji do warunków otoczenia oraz techniki aplikacji leku są takie same jak w przypadku próby prowokacji donosowej alergenem.
Analogicznie do próby prowokacji donosowej alergenem dokonuje się wyjściowej oceny każdego z subiektywnych objawów klinicznych w skali wizualno-analogowej (visual analogue scale – VAS; 1–100) lub za pomocą skali punktowej (0–3) (tab. 2 [3]) oraz oceny drożności nosa za pomocą przynajmniej jednego obiektywnego badania czynnościowego górnych dróg oddechowych (patrz tekst o donosowej próbie prowokacji z alergenem, DPPA). Pomocniczo wskazana jest także ocena czynnościowa dolnych dróg oddechowych (spirometria podstawowa, bez testu bronchodylatacyjnego) przed rozpoczęciem badania i po aplikacji Lys-ASA. Następnie podaje się do obu nozdrzy za pomocą atomizera roztwór płynu kontrolnego (0,9-procentowy roztwór NaCl lub rozpuszczalnik dla Lys--ASA). Po upływie 15 minut powtarza się ocenę kliniczną i czynnościową. Po upływie kolejnych 15 minut do obu nozdrzy za pomocą atomizera aplikuje się jednorazową dawkę 16 mg Lys-ASA (AspisolTM; Bayer, Leverkusen, Niemcy), rozpuszczalnej postaci kwasu acetylosalicylowego [1]. Postać ta cechuje się pH zbliżonym do obojętnego, nie ma miejscowego działania drażniącego. U pacjentów z ciężkimi objawami nadwrażliwości na ASA w wywiadzie lub do celów badań naukowych możliwe jest też zastosowanie schematu prowokacji dawkami wzrastającymi. Pierwsze wystandaryzowane metody ekspozycji polegały na podaniu za pomocą mikropipetki 80 µl roztworu Lys-ASA o stężeniu 180 mg/ml na dolne małżowiny nosowe obu przewodów nosowych.
Przeciwwskazaniem do przeprowadzenia próby są schorzenia, które mogą wpłynąć na wyniki pomiaru drożności nosa, np. duże polipy nosa lub perforacja przegrody, zabiegi chirurgiczne, a ponadto infekcja wirusowa układu oddechowego w wywiadzie (4–6 tygodni).

Interpretacja wyniku

Na podstawie różnych doniesień w próbie prowokacji donosowej Lys-ASA za istotne nasilenie objawów uważa się wzrost o co najmniej 10–30% (w skali VAS lub w skali punktowej) w porównaniu z prowokacją placebo. Brak jednoznacznego punktu odcięcia uzasadnia konieczność wykonania dodatkowo badań czynnościowych.
Wynik prowokacji uznaje się za dodatni, jeśli są spełnione jednocześnie oba kryteria – kliniczne i czynnościowe:
• w ocenie klinicznej – wystąpienie typowych objawów (wodnisty wyciek z nosa, blokada i świąd nosa, kichanie, spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła, pieczenie oczu, łzawienie) oraz
• w ocenie czynnościowej – spełnienie jednego z następujących kryteriów: zmniejszenie o ≥ 25% przepływów określonych za pomocą rynometrii akustycznej lub redukcja o ≥ 40% szczytowego nosowego przepływu wdechowego (peak nasal inspiratory flow – PNIF), lub zmniejszenie o ≥ 40% przepływów ocenianych za pomocą rynomanometrii. W badaniu za pomocą rynometrii akustycznej redukcja sumy objętości obu jam nosa (2–5 cm) w ciągu 1 godziny po prowokacji o co najmniej 10% charakteryzowała się czułością ok. 70% i swoistością 60% [4]. W najnowszych badaniach z zastosowaniem prowokacji donosowej ketorolakiem (nieselektywny inhibitor cyklooksygenaz 1 i 2) w jednorazowej dawce 13 mg za pomocą atomizera jako wynik dodatni prowokacji zaproponowano wzrost o ≥ 30% nasilenia objawów (ocenianych za pomocą skali VAS) i zmniejszenie o ≥ 30% objętości obu jam nosa na głębokości 2–8 cm ocenianej za pomocą rynometrii akustycznej [5]. Gdy zastosowano próg odcięcia 25% zmniejszenia objętości w rynometrii akustycznej, swoistość próby wynosiła 94%, a czułość 73%. W innej pracy z zastosowaniem prowokacji donosowej 25-procentowe zmniejszenie PNIF charakteryzowało się optymalną czułością i swoistością (odpowiednio 56% i 94%) [6]. Proponowane progi odcięcia mogą się różnić od donosowej próby prowokacji z alergenem.
Dodatni wynik po podaniu placebo (rozpuszczalnik) zwykle skutkuje przerwaniem prowokacji. W przypadku ujemnego wyniku próby z Lys-ASA proponuje się ocenę objawów co 10 minut przez 2 godziny od zakończenia prowokacji. W razie dodatniego wyniku próby prowokacji zaleca się ocenę objawów co 10 minut do 3 godzin. Dalszy czas obserwacji ustala się indywidualnie.
W przypadku jednoznacznego obrazu klinicznego nadwrażliwości na ASA i ujemnego wyniku prowokacji donosowej Lys-ASA wskazane jest wykonanie na dalszym etapie prowokacji doustnej, którą uznaje się za złoty standard diagnostyczny [1].

Ocena lokalnej odpowiedzi zapalnej

Wykonanie popłuczyn nosowych przed prowokacją i po prowokacji umożliwia ocenę opisywanych zjawisk i jest stosowane w badaniach dotyczących mechanizmów nadwrażliwości na ASA [7]. Odpowiedź zapalna na ASA w testach donosowych jest w praktyce zbliżona jakościowo do odpowiedzi na doustne testy prowokacyjne z ASA. U pacjentów, u których wykonuje się popłuczyny nosowe, znamienny dla dodatniej reakcji na donosowo podaną Lys-ASA jest przyrost odsetka eozynofilów powyżej 3% w ciągu 1 godziny oraz powyżej 5% w ciągu 2 godzin po prowokacji [2]. Dodatnia reakcja na donosowo podaną ASA wiąże się również ze wzmożonym wydzielaniem leukotrienu E4 z moczem.

Bezpieczeństwo donosowej próby prowokacji aspiryną lizynową

Donosowe próby prowokacji Lys-ASA uważa się za bezpieczniejsze od prowokacji doustnej lub dooskrzelowej. U większości pacjentów z nadwrażliwością na ASA objawy po prowokacji donosowej ograniczone są zwykle do górnych dróg oddechowych. Sporadycznie obserwuje się istotne zmniejszenie wartości parametrów wentylacyjnych (np. FEV1 o ponad 15%) lub obrzęk twarzy [8]. Ryzyko wystąpienia uogólnionej reakcji alergicznej jest minimalne. W trakcie prowokacji niezbędne jest dokładne monitorowanie wszystkich objawów, w tym objawów nietypowych (np. świąd w jamie ustnej, pokrzywka, duszność, kaszel).
U pacjentów z niestabilną astmą wskazana może być kontrola parametrów wentylacyjnych lub co najmniej jednego z nich (pomiar szczytowego przepływu wydechowego, PEF). W przypadku wystąpienia nietypowych objawów zaleca się przerwanie próby, obserwację pacjenta oraz wdrożenie odpowiedniego postępowania, w tym objawowej farmakoterapii (-mimetyki w razie blokady nosa, β2-mimetyki w razie duszności).
Standardy dopuszczają wykonanie próby prowokacji Lys-ASA w poradni [1]. Gabinet, w którym wykonywana jest prowokacja, powinien być wyposażony w środki i leki niezbędne w stanach nagłych, a personel odpowiednio przeszkolony (patrz artykuł nt. bezpieczeństwa w immunoterapii).

Podsumowanie

Prowokacja donosowa stanowi alternatywę dla prowokacji doustnej, w praktyce głównie u pacjentów z A-ERD. Uwaga: w grupie NIUA prowokacja donosowa może być dodatnia tylko u ok. 12% pacjentów [9]. Szczególnie zalecana jest chorym z dominującymi objawami ze strony górnych dróg oddechowych lub z przeciwwskazaniami do prowokacji doustnej lub wziewnej. Prowokacja donosowa Lys-ASA stanowi też cenne narzędzie badawcze w ocenie mechanizmów zapalenia eozynofilowego błony śluzowej nosa u pacjentów z nadwrażliwością na ASA. Brak Lys-ASA w roztworze w obrocie farmaceutycznym może być istotnym ograniczeniem dostępności tej metody diagnostycznej.

Konflikt interesów

Autor nie zgłasza konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Niżankowska-Mogilnicka E, Bochenek G, Mastalerz L, et al. EAACI/GA2LEN guideline: aspirin provocation tests for diagnosis of aspirin hypersensitivity. Allergy 2007; 62: 1111-8.
2. Samoliński B, Rapiejko P, Krzych-Fałta E, et al. Standardy wykonywania donosowych prób prowokacyjnych. Postep Derm Alergol 2010; 27: 149-61.
3. Samoliński B, Krzych-Fałta E. Donosowa próba prowokacyjna z alergenem. Alergol Pol 2018; 5: 192-6.
4. Kupczyk M, Kuprys-Lipińska I, Bocheńska-Marciniak M, et al. Acoustic rhinometry in the evaluation of intranasal aspirin challenge. Pneumonol Alergol Pol 2010; 78: 103-11.
5. Quiralte-Castillo J, Avila-Castellano MR, Cimbollek S, et al. Nasal ketorolac challenge using acoustic rhinometry in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Investig Allergol Clin Immunol 2017; 27: 169-74.
6. Celikel S, Stevenson D, Erkorkmaz U, et al. Use of nasal inspiratory flow rates in the measurements of aspirin-induced respiratory reactions. Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 111: 252-5.
7. Kupczyk M, Kurmanowska Z, Kuprys-Lipińska I, et al. Mediators of inflammation in nasal lavage from aspirin intolernat patients after aspirin challenge. Respir Med 2010; 104: 1404-9.
8. Miller B, Mirakian R, Gane S, et al. Nasal lysine aspirin challenge in the diagnosis of aspirin – exacerbated respiratory disease: asthma and rhinitis. Clin Exp Allergy 2013; 43: 874-80.
9. Campo P, Ayuso P, Salas M, et al. Mediator release after nasal aspirin provocation supports different phenotypes in subjects with hypersensitivity reactions to NSAIDs. Allergy 2013; 68: 1001-7.